中藥防治抗精神病藥物所致代謝功能異常的研究進(jìn)展▲

羅 超 涂斯婧 趙葦葦 李寧寧 鞠培俊 徐一峰 陳劍華

(1 上海市中醫(yī)神志病研究所，上海市重性精神病重點(diǎn)實驗室，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海市 200030;2 復(fù)雜基質(zhì)樣本生物分析湖南省重點(diǎn)實驗室，長沙市 410000；3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院，南寧市 530200；4 杭州師范大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，浙江省杭州市 311121；5 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合治療科，上海市 200032)

【提要】 抗精神病藥物是臨床上治療精神類疾病(如精神分裂癥)的首選方案，然而卻有導(dǎo)致患者代謝功能異常的風(fēng)險?？咕癫∷幬锼碌拇x功能異常(AIMD)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是多靶點(diǎn)共同導(dǎo)致的結(jié)果。中醫(yī)理論講求“辨證論治”和“整體觀念”，因此中藥在防治AIMD等復(fù)雜疾病中有獨(dú)特的優(yōu)勢和作用。本文就近10年中藥湯劑、中成藥和中藥有效成分防治AIMD的研究進(jìn)行綜述，為開展深入的機(jī)制研究提供理論依據(jù)。

精神分裂癥是一種常見的重性精神病，我國精神分裂癥的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為19.81/10萬，位居全球首位[1]。在我國，奧氮平、利培酮和氯氮平等第二代抗精神病藥物是治療精神分裂癥的常用藥物[2]。然而，臨床調(diào)查表明，使用第二代抗精神病藥物的患者有發(fā)生體重增加、向心性肥胖、糖脂代謝異常和胰島素抵抗等代謝功能異常的風(fēng)險，進(jìn)而出現(xiàn)2型糖尿病、心腦血管疾病等代謝相關(guān)疾病，這給患者及其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[3-5]。由于抗精神病藥物所致的代謝功能異常(antipsychotic-induced metabolic dysfunction,AIMD)的發(fā)生原因尚不清楚，臨床醫(yī)生只能根據(jù)臨床表征采取相應(yīng)的措施來預(yù)防或治療AIMD[4,6]。

辨證論治是中醫(yī)的精髓，其通過仔細(xì)辨別患者的證候，再采取相應(yīng)的治法、治則，達(dá)到因人制宜、因病制宜的目的[7]。中醫(yī)經(jīng)典中沒有對AIMD的系統(tǒng)描述，根據(jù)癥狀表現(xiàn)可將其歸屬于中醫(yī)理論的“肥胖”“消渴”等范疇?！毒霸廊珪るs證謨·三焦十渴》載“消渴病，皆膏粱肥甘之變，酒色勞傷之過，皆富貴人病之而貧賤人少有也”，可見古人將代謝功能異常歸咎于飲食不當(dāng)。相應(yīng)地，《素問·異法方宜論》載“其民華食而脂肥，故邪不能傷其形體，其病生于內(nèi)，其治宜毒藥”，其對代謝功能異常的原因及治療方法進(jìn)行了描述。此外，《類經(jīng)》載“大凡可辟邪安正者，均可稱為毒藥，故曰毒藥攻邪也”，進(jìn)一步論述了藥物的廣義毒性，即藥物的偏性。因此，相較于一般的代謝功能異常，AIMD可能是由抗精神病藥物的“偏性”或“毒性”所致?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，AIMD患者主要表現(xiàn)為氣滯濕阻或痰瘀互結(jié)，治法上早期應(yīng)以利濕化痰為主，中期以理氣化痰活血為主，后期以溫補(bǔ)脾腎、調(diào)和陰陽為主[8-9]。因此，中醫(yī)藥在預(yù)防或治療AIMD中具有獨(dú)特的作用。目前已經(jīng)有不少使用中藥湯劑、中成藥和中藥有效成分等防治AIMD的臨床研究報告，然而這些研究在廣度和深度方面仍存在一些問題。因此，本文將近10年中藥防治AIMD的研究進(jìn)行綜述，為開展深入的機(jī)制研究提供理論依據(jù)。

1 中藥湯劑防治AIMD的研究進(jìn)展

1.1 溫膽湯加減 溫膽湯最早出現(xiàn)于南北朝名醫(yī)姚增垣的《集驗方》，主要組方有半夏、竹茹、枳實、陳皮、甘草、茯苓等，主治膽郁痰擾證。2016年，Che等[10]將13篇應(yīng)用溫膽湯治療精神分裂癥的研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，抗精神病藥物與溫膽湯聯(lián)用可以降低抗精神病藥物所致的不良反應(yīng)，然而并未明確指明不良反應(yīng)是否包含AIMD。在隨后的報告中，劉赟等[11-12]將溫膽湯加減用于痰濕內(nèi)阻型精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)在治療結(jié)束后，相比于單用奧氮平組，奧氮平聯(lián)合溫膽湯加減組患者的糖代謝、脂代謝和肥胖等指標(biāo)均有顯著的改善。寧神溫膽湯是在溫膽湯的基礎(chǔ)上增加了酸棗仁和石菖蒲兩味藥，從而增強(qiáng)了溫膽湯寧神益志的功效，且對精神分裂癥癥狀的改善也有較好的療效[13]。蔣新新等[14-15]用寧神溫膽湯聯(lián)合奧氮平治療陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)該方案可以增強(qiáng)奧氮平的療效，且不會導(dǎo)致單用奧氮平時產(chǎn)生的血清瘦素、血糖、胰島素水平升高，體質(zhì)指數(shù)的增加，以及脂聯(lián)素水平下降等不良反應(yīng)；隨后該課題組又在146例使用利培酮治療精神分裂的患者中進(jìn)行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)在用藥8周后，利培酮聯(lián)用中藥組患者的代謝綜合征的發(fā)生率明顯低于單用利培酮組。該研究結(jié)果還提示，寧神溫膽湯治療精神分裂癥的療效與血漿中γ-氨基丁酸濃度的降低和谷氨酸濃度的升高有關(guān)?？梢?，溫膽湯加減在預(yù)防痰濕內(nèi)阻型AIMD方面具有較好的作用。

1.2 二陳湯 二陳湯出自宋代的《太平惠民和劑局方》，主要包含半夏、陳皮、茯苓、甘草、生姜、烏梅6味藥材，主治濕痰證。二陳湯源自溫膽湯，但祛痰作用更強(qiáng)[16]。肥胖是抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)，姚冉等[17]將二陳湯用于治療抗精神病藥物所致的肥胖，發(fā)現(xiàn)在治療2個月后抗精神病藥物聯(lián)用二陳湯組患者的體質(zhì)指數(shù)和膽固醇水平顯著低于單用抗精神病藥物組，提示二陳湯對AIMD具有潛在的治療作用。

1.3 六郁湯 六郁湯出自元代朱丹溪所著的《丹溪心法》，該方由川芎、茯苓、砂仁、半夏、梔子、枳實、香附、蒼術(shù)、陳皮、厚樸和甘草等組成，主治各類郁癥。蔣永紅等[18]對發(fā)生AIMD的30例精神分裂患者進(jìn)行中醫(yī)辨證，給予氣滯濕阻型患者六郁湯治療，給予痰瘀互結(jié)患者二陳湯合桃紅四物湯治療；在治療12周末，AIMD患者的空腹血糖水平、三酰甘油水平和血壓均顯著降低，高密度脂蛋白水平顯著增加。楊玲[19]將120例氣滯濕阻型AIMD(由奧氮平所致)的患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組維持奧氮平治療，而觀察組聯(lián)用六郁湯；在治療12周后，觀察組患者的血糖、血脂和血壓水平改善情況均優(yōu)于對照組。Sun等[20]將154例氣滯濕阻型抗AIMD患者分為研究組和對照組，在為期3個月的研究中，所有患者均保持原抗精神病藥物劑量不變，同時研究組聯(lián)用六郁湯，對照組則聯(lián)用安慰劑；結(jié)果顯示，研究組的療效優(yōu)于對照組，且體重、腰圍、臀圍和體質(zhì)指數(shù)都顯著低于對照組。最近有學(xué)者整理了近10年臨床治療AIMD的中藥使用規(guī)律，發(fā)現(xiàn)44篇文獻(xiàn)涉及的50個中藥復(fù)方中六郁湯用藥頻率最高(10次)[21]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明，六郁湯治療AIMD的主要靶點(diǎn)是炎癥相關(guān)因子，且這些靶點(diǎn)與糖尿病并發(fā)癥的晚期糖基化終末產(chǎn)物-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體信號通路有關(guān)[22]。綜上，六郁湯可用于治療氣滯濕阻型AIMD，且效果顯著。

1.4 龍膽瀉肝湯 龍膽瀉肝湯出自清代汪昂所著的《醫(yī)方集解》，其組方為龍膽草、梔子、黃芩、木通、澤瀉、車前子、柴胡、甘草、當(dāng)歸、生地等，主治肝膽實火上炎證。Ren等[23]在奧氮平導(dǎo)致的脂肪肝大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，龍膽瀉肝湯加減可以降低奧氮平導(dǎo)致的三酰甘油水平增加和肝臟中脂肪細(xì)胞的堆積；其進(jìn)一步行機(jī)制研究后發(fā)現(xiàn)，該方治療AIMD作用機(jī)制為：一方面是通過抑制下游固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c蛋白過表達(dá)，減少脂肪細(xì)胞生成，另一方面是激活肝臟中的單磷酸腺苷激活的蛋白激酶通路，從而激活過氧化物酶體增殖物激活受體α蛋白以發(fā)揮脂肪酸β的氧化作用，加速脂肪細(xì)胞分解。

1.5 苓桂術(shù)甘湯 苓桂術(shù)甘湯出自東漢張仲景所著的《金匱要略》，由茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草4味藥組成，主治中陽不足之痰飲。蔡素華等[24-25]先給予雌性大鼠灌胃奧氮平以建立肥胖模型，然后再用加味苓桂術(shù)甘湯進(jìn)行5周的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用加味苓桂術(shù)甘湯具有降低大鼠體質(zhì)量、調(diào)節(jié)血脂的作用，其作用可能與減少動物攝食、增加活動量有關(guān)，但發(fā)現(xiàn)其不能調(diào)節(jié)瘦素和脂聯(lián)素水平。歐陽華等[26]將60例痰瘀阻滯型AIMD患者分為對照組和觀察組，兩組維持原抗精神病藥物劑量不變，觀察組在此基礎(chǔ)上加用苓桂術(shù)甘湯加減；在治療4周后，觀察組的血糖水平、血脂水平和胰島素水平均顯著改善。Xiang等[27]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法分析苓桂術(shù)甘湯對AIMD的潛在作用，發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯可能通過抑制某些重要的通路，從而增加載脂蛋白A1的表達(dá)，以維持體內(nèi)代謝水平的穩(wěn)定。

1.6 自擬方 自擬方是在中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者癥狀自行擬定的藥方。馬靜等[28]將60例AIMD患者隨機(jī)分成研究組和對照組各30例，各組保持原奧氮平、利培酮用藥劑量不變，研究組聯(lián)用自擬方(葛根、蘆薈、桃仁、川芎、枳殼、生地、熟地、當(dāng)歸、炒梔子、炙甘草)治療并給予生活干預(yù)，對照組僅給予生活干預(yù)，在干預(yù)12周后，研究組患者的體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、空腹血糖水平均較對照組顯著降低。史月仙等[29]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2個月自擬方(生山楂、荷葉、丹參、麥冬、天花粉、膽星、石菖蒲、竹茹、桃仁、大黃、夏枯草、白芥子、決明子)的治療，痰濕阻滯型AIMD患者的體重顯著低于未聯(lián)用自擬方的對照組，且對抗精神病藥物的療效無影響?！疤旃镆惶柗健笔侵饕槍ε跃穹至寻Y患者在用藥后出現(xiàn)泌乳素增高、閉經(jīng)和體重增加而擬定的藥方，其組方包括川芎、山藥、靈芝、黃芪、桃仁、黨參、熟地、合歡花、茯苓、丹參、菟絲子、枸杞、蛇床子、香附、當(dāng)歸、白芍、淫羊藿、白術(shù)、續(xù)斷、啤酒花、玫瑰花、紅花、雞血藤。張士巧等[30]采用“天癸一號方”對女性患者進(jìn)行48 d的治療，并隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)“天癸一號方”能夠顯著改善利培酮導(dǎo)致的高泌乳素水平，減少患者體重增長幅度，并可改善月經(jīng)紊亂等。已有多篇文獻(xiàn)報告自擬方祛痰降脂湯(茯苓、白術(shù)、半夏、陳皮、澤瀉、梔子、黃連、遠(yuǎn)志、郁金、佛手、川芎，甘草)可用于治療脂質(zhì)代謝異常。例如，丁景景等[31]將其用于奧氮平所致的AIMD患者，發(fā)現(xiàn)相比于奧氮平聯(lián)用二甲雙胍組，奧氮平聯(lián)用祛痰降脂湯組患者的體重、體質(zhì)指數(shù)、腰圍顯著下降/減小，三酰甘油、總膽固醇水平顯著降低，且該組奧氮平的療效不受影響。

2 中成藥防治AIMD的研究進(jìn)展

中成藥是以中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，為了預(yù)防及治療疾病的需要，按規(guī)定的處方和制劑工藝將其加工制成一定劑型的中藥制品。常見的劑型有片劑、丸劑、顆粒劑和注射劑等。李雅忠等[32]納入100例合并代謝綜合征的精神分裂癥患者，給予患者3個療程(共90 d)的脂糖消顆粒(清半夏、陳皮、茯苓、甘草、柴胡、丹參、葛根、天花粉)治療，發(fā)現(xiàn)在用藥后患者的空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白水平，以及腰圍和體質(zhì)指數(shù)均顯著改善。蔣合萍等[33]應(yīng)用熄風(fēng)通竅中藥組方(黃連、黃芩、梔子、郁金、牛黃、水牛角、珍珠、冰片、人工麝香)、銀杏葉膠囊聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥患者，結(jié)果顯示在用藥2個月后，聯(lián)用中藥組除精神分裂療效顯著外，體重增加的發(fā)生率明顯低于單用奧氮平組。此外，防風(fēng)通圣丸、復(fù)方丹參滴丸、銀杏葉片等中成藥對AIMD也有一定的改善作用[8,34-35]。

3 中藥有效成分防治AIMD的研究進(jìn)展

中藥有效成分一般是指從中藥中提取出的單體化合物，能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示，并在中藥材(或中成藥)起主要藥效的化學(xué)成分。

3.1 小檗堿 小檗堿，又名黃連素，是一種季銨類生物堿，在中藥黃連中含量高，是黃連抗菌的主要有效成分。Hu等[36]發(fā)現(xiàn)黃連素可以像二甲雙胍一樣改善奧氮平導(dǎo)致的雄性大鼠體重增加、體內(nèi)白色脂肪堆積和棕色脂肪減少，基因表達(dá)分析結(jié)果表明，黃連素發(fā)揮該作用可能與多種參與能量代謝的基因表達(dá)量改變有關(guān)，例如解偶連蛋白1。最近的一項研究表明，在雌性BALB/c小鼠中，灌胃奧氮平會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)進(jìn)食量、體重和脂肪細(xì)胞數(shù)量增加等不良反應(yīng)，而黃連素可以抑制這些不良反應(yīng)并降低血清中瘦素和胃饑餓素水平，以及下調(diào)下丘腦中食欲神經(jīng)肽、炎癥標(biāo)志物和胃饑餓素受體的mRNA表達(dá)，其機(jī)制可能是黃連素調(diào)節(jié)了下丘腦中瞬時感受器電位香草樣1型通道和3型通道的表達(dá)[37]。

3.2 白藜蘆醇 白藜蘆醇是一種非黃酮類多酚類化合物，在虎杖、決明等中藥和農(nóng)作物葡萄中含量較高，有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保護(hù)等作用。在雌性大鼠中，給予2周的利培酮灌胃會導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)體重增加和腎功能受損，而聯(lián)用不同劑量的白藜蘆醇可以使大鼠出現(xiàn)呈劑量依賴性的體重降低和腎功能恢復(fù)[38]。進(jìn)一步研究表明，白藜蘆醇還可以呈劑量依賴性地減輕利培酮導(dǎo)致的大鼠肝損傷、肝功能異常和脂代謝異常；另一方面，利培酮可使大鼠肝臟中Fas基因的表達(dá)量增加，干細(xì)胞凋亡指數(shù)升高，但給予低劑量的白藜蘆醇干預(yù)后大鼠上述癥狀得到了顯著的改善[39]。

3.3 其他中藥有效成分 百里香醌是一種醌類化合物，在黑種草籽、百里香中含量豐富，而兩者都是我國西北地區(qū)的常用藥材，具有降血壓、抗炎、抗菌、抗病毒和抗癌等作用。Bilgi?等[40]發(fā)現(xiàn)，百里香醌可以減輕奧氮平導(dǎo)致的雌性大鼠體重增加、血脂異常、肝功能異常等不良反應(yīng)。綠茶是我國的傳統(tǒng)飲品，其主要成分有茶多酚、茶色素、茶多糖等，有降血脂、提高免疫力等功效。Razavi等[41]將綠茶提取物用于奧氮平所致的AIMD雄性大鼠中，發(fā)現(xiàn)綠茶提取物能改善奧氮平所致的體重和進(jìn)食量增加、高血糖、高血脂和高血壓等，其機(jī)制可能是降低了血液中的瘦素水平。

4 小結(jié)與展望

中醫(yī)在我國具有數(shù)千年的歷史傳統(tǒng)，其底蘊(yùn)十分豐富。中藥能在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，通過辨證論治而靈活配伍、因人制宜，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。另外，中藥有“成分多、靶點(diǎn)多、途徑多”等特點(diǎn)，在防治復(fù)雜的慢性疾病方面有其獨(dú)特性，能更好地發(fā)揮其優(yōu)勢。中醫(yī)藥事業(yè)是我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的重要組成部分。習(xí)近平總書記在2019年召開的全國中醫(yī)藥大會上指出“要充分發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的獨(dú)特優(yōu)勢和作用”，這為中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展提供了方向，增強(qiáng)了“底氣”。

精神分裂癥患者罹患代謝綜合征的概率是正常人群的2～3倍，AIMD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是多個靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果[42]。近年來，將中藥用于治療AIMD的報告越來越多。AIMD的發(fā)生主要由于濕邪作祟，而濕邪易變，易與其他五邪相結(jié)合，從而產(chǎn)生痰、熱、瘀、毒等，導(dǎo)致疾病的轉(zhuǎn)變和復(fù)雜化?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，濕邪的發(fā)生是機(jī)體能量代謝障礙的表現(xiàn)，其癥狀描述與AIMD表現(xiàn)相類似，因此在治療AIMD時可采用化濕祛痰類的組方[43-44]。相關(guān)研究表明，治療濕邪的常用中藥多味甘，性溫，歸脾、肺經(jīng)，可能是通過單磷酸腺苷激活的蛋白激酶信號通路發(fā)揮的治療作用[21]。

今后還可以開展以下幾方面的研究：(1)深化中藥治療AIMD的臨床研究。一方面，目前的臨床研究只關(guān)注了西醫(yī)中代謝功能異常的一個或幾個指標(biāo)，缺乏中醫(yī)與西醫(yī)疾病的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，例如可以使用《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[45]推薦的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，雖然有研究得出了中藥有抑制AIMD作用的結(jié)論，但該研究結(jié)果是來自于不良反應(yīng)量表而非實驗室檢測結(jié)果。隨著實驗技術(shù)的進(jìn)步，可通過代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、腸道微生物組學(xué)等多組學(xué)方法揭示中藥對抗AIMD的機(jī)制，助力中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展。(2)對中藥安全性的研究不足。目前的研究多集中于對AIMD癥狀改善的報告，對于所聯(lián)用的中藥的毒副作用還有待進(jìn)一步研究，特別是自擬方的毒副作用。若能在證明中藥對AIMD具有療效的前提下，再證明其安全性，則有助于中藥的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。(3)中藥用于治療肥胖、糖尿病和心腦血管疾病的報告較多，但應(yīng)用于AIMD的研究還較少。根據(jù)中醫(yī)“異病同治”的理論，或許可以將臨床療效明確、安全性好的治療代謝性疾病的中藥應(yīng)用于AIMD，以擴(kuò)大用藥范圍。