NLR在兒童膿毒癥中的研究進(jìn)展

陳錫龍，岳世霞，顏 彬，張?zhí)珜?曾艷紅 綜述,王衛(wèi)凱△ 審校

1.甘肅省中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院兒童急救中心二部，甘肅蘭州 730050

膿毒癥是全世界范圍內(nèi)引起兒童患病及死亡的主要原因之一，它具有起病急、進(jìn)展快、病死率高、醫(yī)療費(fèi)用高昂等特點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，全球嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病率為8.2%,病死率在不同區(qū)域達(dá)11%～40%[1]，在我國(guó)西南地區(qū)一項(xiàng)多中心的研究發(fā)現(xiàn)兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病率為2.3%，住院病死率為18.8%[2]，以上數(shù)據(jù)說(shuō)明膿毒癥造成相當(dāng)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，世界衛(wèi)生組織決議將膿毒癥列為未來(lái)十年全球公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[3]。雖然近年來(lái)有許多生物標(biāo)志物用來(lái)評(píng)估膿毒癥及全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的非感染原因，但是發(fā)現(xiàn)沒(méi)有一個(gè)是完全特異的指標(biāo)，另外這些指標(biāo)檢測(cè)花費(fèi)的成本高、時(shí)間長(zhǎng)，使得它們?cè)诟骷?jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展及實(shí)施相對(duì)困難。因此，臨床醫(yī)生需要開(kāi)發(fā)廉價(jià)、快速和容易測(cè)量的工具。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是人類宿主對(duì)抗感染防御系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞成分，分別代表了固有免疫和適應(yīng)性細(xì)胞免疫狀態(tài)。在膿毒癥的過(guò)程中，白細(xì)胞的數(shù)量可能會(huì)發(fā)生變化，這取決于膿毒癥的階段、患者的免疫狀態(tài)和感染的病因。中性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少，提示臨床上可能存在感染，較高的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)可能反映嚴(yán)重的炎癥進(jìn)展[4]。目前關(guān)于NLR與兒童膿毒癥的研究有限，筆者對(duì)其進(jìn)行綜述如下。

1 NLR臨床應(yīng)用發(fā)展歷程

NLR是一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、敏感和可靠的炎癥和應(yīng)激參數(shù)，早在20年前學(xué)者們就開(kāi)始把它作為免疫炎性反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激的新參數(shù)[5]。首先JILMA等[6]于1999年報(bào)道，他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)追蹤了內(nèi)毒素血癥1 h后中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞群的動(dòng)態(tài)變化，觀察到中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)突然下降后再升高，在4～6 h后達(dá)到峰值，為8 000～10 000/μL，而淋巴細(xì)胞的數(shù)量會(huì)大幅下降。該研究結(jié)果使人們更好地理解內(nèi)毒素血癥、SIRS和(或)敗血癥過(guò)程中中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞群的急性動(dòng)態(tài)變化。隨后的研究證實(shí)顯著的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降與大多數(shù)危重疾病有關(guān)，如感染性休克、失血性休克、多發(fā)性創(chuàng)傷和急性胰腺炎[5]。在健康和疾病之間，NLR表達(dá)了先天和適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答之間的狹窄關(guān)系，NLR既可用作亞臨床炎癥標(biāo)志物，也可用作像侵襲性感染和膿毒癥這些高級(jí)別炎癥的標(biāo)志物[7]。近年來(lái)，已有許多學(xué)科將NLR應(yīng)用于日常診療，如急危重癥醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)、外科學(xué)、心血管病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、傳染病學(xué)，甚至精神病學(xué)和皮膚性病學(xué)。

2 NLR與新生兒敗血癥

新生兒敗血癥是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一，是一個(gè)重要的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。FLEISCHMANN-STRUZEK等[8]報(bào)道了關(guān)于新生兒敗血癥的發(fā)病率，大約為2 202/100 000活產(chǎn)兒，病死率在11%～19%。因此，早期診斷和治療新生兒敗血癥有助于預(yù)防嚴(yán)重的并發(fā)癥和降低病死率[9]。關(guān)于NLR與膿毒癥關(guān)系的研究大多集中在成人患者，而NLR與新生兒敗血癥關(guān)系如何？LI等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，共納入1 480例新生兒，發(fā)現(xiàn)新生兒敗血癥患兒的NLR顯著升高，為了進(jìn)一步研究NLR與新生兒敗血癥的關(guān)系，他們將研究對(duì)象根據(jù)NLR分為3組，進(jìn)一步分析表明新生兒敗血癥患病率與NLR升高呈正相關(guān)，通過(guò)多變量分析顯示NLR是新生兒敗血癥存在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；此外，受試者工作特征(ROC)曲線顯示，NLR預(yù)測(cè)新生兒敗血癥的最佳臨界值為1.62，研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了NLR在預(yù)測(cè)新生兒敗血癥風(fēng)險(xiǎn)方面的潛在價(jià)值。這項(xiàng)研究的新生兒敗血癥基于臨床特征，但未獲得血培養(yǎng)證實(shí)，對(duì)未來(lái)的事件可能產(chǎn)生偏移。而OMRAN等[11]通過(guò)前瞻性的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，NLR可作為新生兒敗血癥的診斷指標(biāo)，并且與其他炎癥標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可早期識(shí)別新生兒敗血癥；另外一項(xiàng)研究證實(shí)，在發(fā)展中國(guó)家，NLR可作為一種簡(jiǎn)單又便宜的新生兒敗血癥的替代標(biāo)志物[12]，然而在新生兒早發(fā)性和晚發(fā)性敗血癥中存在差異[13]。

新生兒早發(fā)性敗血癥被定義為在出生7 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀，盡管一些專家將其定義為在出生后3 d內(nèi)發(fā)生感染，但常見(jiàn)是宮內(nèi)感染，早期識(shí)別仍很困難。CAN等[14]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性的觀察研究發(fā)現(xiàn)，NLR以6.76作為預(yù)測(cè)新生兒早發(fā)性敗血癥的最佳臨界值時(shí)，靈敏度為97.4%，特異度為100.0%，研究結(jié)果提示NLR可作為新生兒早發(fā)性敗血癥檢查的輔助診斷指標(biāo)，研究由于沒(méi)有考慮早產(chǎn)兒等一些情況，還有病例數(shù)量等限制了研究結(jié)果。新生兒晚發(fā)性敗血癥是指感染出現(xiàn)在分娩后或出生7 d后，歸因于分娩、醫(yī)院環(huán)境或社區(qū)獲得的生物體；可能也適用于從出生到出院的任何時(shí)段發(fā)生的敗血癥，而不論發(fā)生時(shí)的年齡。相比足月兒，早產(chǎn)兒更容易發(fā)生感染，ALKAN OZDEMIR等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的觀察研究，納入出生體質(zhì)量≤1 500 g和(或)孕周≤32周的早產(chǎn)兒，根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果分為敗血癥患兒與疑似敗血癥患兒，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)懷疑晚發(fā)性敗血癥的早產(chǎn)兒,NLR可以預(yù)測(cè)血培養(yǎng)陽(yáng)性敗血癥，并且它將是一個(gè)比C反應(yīng)蛋白(CRP)更好的指標(biāo)，當(dāng)NLR的最佳臨界值為1.77時(shí)，靈敏度為73%，特異度為78%，準(zhǔn)確率為76%，表明NLR可以作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒晚發(fā)性敗血癥的重要決定因素，并與CRP聯(lián)合用于新生兒敗血癥的診斷。

3 NLR與兒童膿毒癥

兒童膿毒癥與NLR之間的關(guān)系研究雖然甚少，但DURSUN等[16]在一項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，NLR能夠提示膿毒癥的可能性，可以開(kāi)始或改變抗菌藥物的使用。該研究雖然不能說(shuō)明NLR可用于膿毒癥的診斷，但在隨后關(guān)于兒童膿毒癥的病情變化及預(yù)后方面有一定的研究?jī)r(jià)值。ZHONG等[17]在對(duì)202例膿毒癥患兒的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在PICU入院時(shí)獲得的初始NLR是嚴(yán)重膿毒癥患兒的重要預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，并且證實(shí)NLR + 降鈣素原(PCT) +兒童死亡危險(xiǎn)評(píng)分Ⅲ(PRISMⅢ)預(yù)測(cè)模型比單獨(dú)使用這些指標(biāo)有更好的預(yù)測(cè)意義，同時(shí)能夠提高兒童嚴(yán)重膿毒癥預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性；另外一項(xiàng)關(guān)于NLR與膿毒癥患兒預(yù)后的研究中，發(fā)現(xiàn)高NLR即NLR≥4.36可作為膿毒癥患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]；還有類似研究證實(shí)NLR可以作為膿毒癥患兒病情及預(yù)后的判定指標(biāo)[19-20]。

4 NLR在膿毒癥中的意義

NLR顯示了患者對(duì)炎癥的反應(yīng)，但NLR的正常生理值是多少?目前還尚未統(tǒng)一。在不同國(guó)家和地區(qū)，一些研究者探討了健康成年人群NLR的正常值[21]，印度尼西亞健康成人NLR的平均值為1.95(參考范圍:1.20～2.30)，比利時(shí)NLR的平均值為1.65(參考范圍:0.77～3.53)，蘇丹NLR的平均值為1.20(參考范圍:0.75～1.65)，在非洲個(gè)體中，NLR通常非常低，為1.00～1.20，韓國(guó)NLR的平均值為 1.65(參考范圍:0.10～3.19)。其中較大樣本的研究是ZAHOREC[22]對(duì)紐約州9 427名公民進(jìn)行的研究，NLR平均值為2.15(參考值范圍：1.71～2.28)，其中非洲裔的NLR平均值最低(1.76)，西班牙裔的NLR平均值為2.08，白人的NLR平均值為2.24；所以根據(jù)年齡或種族，正常的NLR范圍為1.00～2.30；NLR<0.7和(或)NLR>2.5應(yīng)視為病理性[23]。有研究報(bào)道，可以根據(jù)臨床試驗(yàn)和觀察結(jié)果優(yōu)化NLR最優(yōu)臨界值[21,23]。臨界值是根據(jù)大量臨床試驗(yàn)得出的質(zhì)數(shù)，NLR反映炎癥強(qiáng)度的規(guī)律很簡(jiǎn)單，即NLR值越高，炎癥強(qiáng)度越高，即潛在、亞臨床或低級(jí)別炎癥時(shí)NLR為2.3～3.0，輕至中度炎癥時(shí)NLR為>3.0～7.0，中、重度炎癥、全身感染、膿毒癥和SIRS時(shí)NLR為>7.0～11.0，嚴(yán)重炎癥、感染、嚴(yán)重膿毒癥和SIRS、菌血癥時(shí)NLR為>11.0～17.0，嚴(yán)重免疫炎性反應(yīng)，如感染性休克時(shí)NLR為17.0～<23.0，嚴(yán)重全身性炎癥時(shí)NLR≥23.0。每日NLR動(dòng)態(tài)變化:NLR上調(diào)/升高與臨床病程惡化相關(guān)，下調(diào)/降低與臨床改善和良好的臨床結(jié)局相關(guān)。相反，嚴(yán)重膿毒癥和白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少患者NLR較低，當(dāng)化療后患者NLR<0.7為病理性，NLR<0.4為中度病理性，最嚴(yán)重的炎癥甚至低于0.1，即亞臨床炎癥的灰色地帶時(shí)NLR為0.9～1.0，低強(qiáng)度炎性反應(yīng)時(shí)NLR為0.7～<0.9，中度炎性反應(yīng)時(shí)NLR為0.4～<0.7，重度炎癥時(shí)NLR為0.1～<0.4，嚴(yán)重炎癥時(shí)NLR<0.1。

以上所獲得的NLR值及范圍都是基于成人研究獲得，目前還鮮見(jiàn)相關(guān)研究來(lái)確定兒童NLR值，在兒童相關(guān)疾病或膿毒癥中是否可以參照以上標(biāo)準(zhǔn)，還需要大量的臨床研究來(lái)證實(shí)。

5 小 結(jié)

NLR作為一種簡(jiǎn)單、快捷、廉價(jià)的指標(biāo)，已經(jīng)被證實(shí)在成人膿毒癥的診斷、病情判斷及預(yù)后方面具有重要的意義，在兒童膿毒癥方面研究資料有限。NLR對(duì)兒童膿毒癥臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值及具體機(jī)制，還需要更多、更深入的研究去證實(shí)。目前發(fā)現(xiàn)NLR與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可提高預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，NLR作為全血細(xì)胞亞型的代表，未來(lái)在兒童膿毒癥方面是一個(gè)有潛力的研究指標(biāo)。