聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)的應(yīng)用進(jìn)展

陳一帆，黃 博，盧杏生

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院肝膽外科，江蘇 蘇州 215002

盡管近年來免疫及靶向藥物在肝膽腫瘤領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展，使許多中晚期患者成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療，但可行手術(shù)者僅占15%～30%［1］，根治性切除仍是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的重要手段［2］。無法手術(shù)的主要原因是剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足，這部分患者生存期短，預(yù)后極差。如何使剩余肝臟增生成為肝臟外科醫(yī)師最為關(guān)注的問題。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)（associat?ing liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）可使FLR在短時(shí)間內(nèi)迅速增長(zhǎng)以滿足手術(shù)要求，進(jìn)而提高腫瘤切除率，改善患者預(yù)后。但在開展之初，較高的并發(fā)癥發(fā)生率及早期病死率使ALPPS 在手術(shù)安全性方面受到了極大質(zhì)疑［3］。由于技術(shù)的不斷改良，臨床應(yīng)用逐漸增多，其并發(fā)癥率及病死率已較前明顯下降［4］，ALPPS 也在慢慢走向成熟。

1 ALPPS的優(yōu)勢(shì)

在ALPPS 問世之前，門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVF）及門靜脈結(jié)扎（portal vein liga?tion，PVL）是FLR 不足患者的首選治療方法。其主要缺點(diǎn)在于肝臟增生緩慢，通常需要4～6 周才能達(dá)到接受再次手術(shù)的要求，在等待過程中約有20%的患者因腫瘤持續(xù)進(jìn)展或增生不足，從而喪失了二期手術(shù)的機(jī)會(huì)［5］。此外，單純PVF也不適用于伴有門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）的患者。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（trans?arterial chemoembolization，TACF）聯(lián)合PVF 是有效的治療手段，TACF 可控制腫瘤進(jìn)展，同時(shí)PVF 誘導(dǎo)剩余肝臟增生，薈萃分析顯示聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)化成功率顯著高于單純PVF（90%vs.75%，P<0.01）［6］，但并未提升增生速率。肝靜脈系統(tǒng)栓堵術(shù)（liver venous deprivation，LVD）則是Guiu等［7］于2016年提出的術(shù)式，通過介入手段同時(shí)進(jìn)行肝靜脈栓塞（hepatic vein embolization，HVF）與PVF，以實(shí)現(xiàn)FLR的快速增長(zhǎng)，報(bào)道稱此法可將具有肝硬化背景肝癌患者的二步手術(shù)等待時(shí)間縮短至25 d［8］，但目前仍缺乏大宗的臨床數(shù)據(jù)。ALPPS的優(yōu)勢(shì)則在于能在短期內(nèi)促進(jìn)FLR 大幅度增長(zhǎng)（47%～192%），且二步肝切除術(shù)（two?staged hepatectomy，TSH）的完成率更高（95%～100%）［9-10］。Robles?Campos 等［11］應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配法比較了ALPPS與TSH，兩種手術(shù)并發(fā)癥率相近，前者間隔時(shí)間更短（15 dvs.45 d，P<0.001），促肝增生效果更優(yōu)。亦有研究表明ALPPS 能使具有肝病背景的剩余肝臟增長(zhǎng)［12］。對(duì)于第1 步行PVF 失敗的病例，ALPPS 可作為后續(xù)治療方法，被稱為“挽救性ALPPS”，也可在短期內(nèi)使FLR 增生61.8%～88.0%［13］。根據(jù)國(guó)際ALPPS 注冊(cè)中心的最新數(shù)據(jù)顯示，總體術(shù)后90 d死亡率為7%，并發(fā)癥率為39%，二期手術(shù)完成率達(dá)到了98%［14］，這表明ALPPS 的安全性及有效性較前已有長(zhǎng)足進(jìn)步。

2 ALPPS促肝增生的機(jī)制

2.1 血流動(dòng)力學(xué)改變

ALPPS 使未結(jié)扎的門靜脈血流量明顯增多，壓力也顯著增高，流向剩余肝臟的營(yíng)養(yǎng)因子增加，使之呈高灌注狀態(tài)，故能夠迅速進(jìn)行增生［15-16］。ALPPS 一方面通過結(jié)扎門靜脈減少了流入腫瘤一側(cè)肝臟的血流量；另一方面原位離斷肝實(shí)質(zhì)，阻斷了肝臟之間的側(cè)支循環(huán)，使門靜脈血流全部流入剩余肝臟。研究表明，增生速度與側(cè)支循環(huán)的數(shù)目成反比，側(cè)支循環(huán)建立的數(shù)量越少，剩余肝臟增生速度越快［16］，這也是ALPPS促進(jìn)肝臟增生的速度與程度顯著優(yōu)于單純PVF∕PVL的原因。

2.2 體液炎癥因子

Schlegel 等［17］通過建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行研究，分別設(shè)置了ALPPS組、單純PVL組、單純肝臟離斷組和額外臟器損傷組（行腎、脾或肺消融及PVL），發(fā)現(xiàn)ALPPS 組的剩余肝臟增長(zhǎng)率為單純PVL∕單純肝臟離斷組的2 倍，而額外臟器損傷組的增長(zhǎng)率與ALPPS 組無明顯差異。研究人員將ALPPS 組小鼠的血漿注射入單純PVL組后發(fā)現(xiàn)，兩組的剩余肝臟增長(zhǎng)率類似，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)ALPPS組術(shù)后血漿和剩余肝臟中的炎癥因子，如白介素6（interleukin?6，IL?6）及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor?α，TNF?α），表達(dá)明顯上調(diào)，提示肝臟增生的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatic growth factor，HGF）濃度約為單純PVL 組的10 倍。另外創(chuàng)傷相關(guān)的體液因子如高遷移率族蛋白B1、晚期糖基化終產(chǎn)物受體和Toll樣受體4等蛋白表達(dá)也顯著上調(diào)，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示ALPPS誘導(dǎo)剩余肝臟增生的機(jī)制可能與手術(shù)創(chuàng)傷所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

3 ALPPS的臨床應(yīng)用進(jìn)展

ALPPS 主要適用于肝臟腫瘤過大或多發(fā)，無法行一期肝切除或既往行PVF 或PVL 后剩余肝臟增生不足者。ALPPS早期多用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM），后手術(shù)適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，逐漸應(yīng)用于肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）等其他肝臟腫瘤。根據(jù)國(guó)際ALPPS注冊(cè)中心統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示，在437例ALPPS手術(shù)病例中，CRLM的比例由53%上升至77%，膽道腫瘤下降至9%，HCC的比例則逐漸升高［4，18］。

3.1 ALPPS治療CRLM

CRLM 患者大多無肝炎及肝硬化病史，剩余肝臟的增生能力尚可，ALPPS 一期手術(shù)后等待9～15 d即可達(dá)到要求［FLR∕標(biāo)準(zhǔn)肝體積（standard liver volume，SLV）＞30%或FLR∕體重>0.5%］?，F(xiàn)今積累的臨床數(shù)據(jù)表明應(yīng)用ALPPS 技術(shù)治療CRLM 相對(duì)成熟，患者近期生存獲益良好，1、2、3 年總體生存率可達(dá)78%、59%～63%、50%，1 至3 年無瘤生存率分別為59%～67%、40%～41%、13%［19-21］。CRLM的術(shù)后并發(fā)癥率已下降至與大范圍肝切除術(shù)相近，明顯低于非CRLM者［22］。歐洲開展的LIGRO臨床研究亦顯示了ALPPS治療CRLM的優(yōu)越性［13］。此項(xiàng)研究總共納入97例患者，其中48例行ALPPS，49例行PVF，ALPPS的切除率明顯高（92%vs.57%，P<0.001），且12 例PVF失敗患者均通過挽救性ALPPS 治療成功，中位生存時(shí)間達(dá)到46個(gè)月［23］。這些數(shù)據(jù)均說明ALPPS用于CRLM患者的效果得到肯定，已有指南將ALPPS作為CRLM的一種可選治療手段進(jìn)行推薦［24］。

3.2 ALPPS治療膽道腫瘤

雖然首例ALPPS 用于治療肝門部膽管癌（peri?hilar cholangiocarcinoma，PHC），但極高的并發(fā)癥率及病死率表明PHC 并不是ALPPS 的良好適應(yīng)證。因膽汁流出受阻、局部膽汁淤積和健側(cè)肝臟內(nèi)膽管樹發(fā)育不成熟［25］，PHC 患者術(shù)前常伴有膽紅素上升、肝功能損害及膽管炎［26］。ALPPS 一期手術(shù)后需要較長(zhǎng)時(shí)間等待FLR 充分增生，且術(shù)后發(fā)生膽漏、腹腔感染、肝功能衰竭、膿毒血癥的比例較高（尤其是行膽道重建者）［27］。2017年國(guó)際ALPPS協(xié)作組比較了29 例應(yīng)用ALPPS 以及257 例行肝門部膽管癌根治術(shù)的病例，ALPPS組90 d病死率竟然達(dá)到48%，為對(duì)照組（24%）的2 倍；且中位生存時(shí)間明顯短于對(duì)照組（6個(gè)月vs.29個(gè)月，P<0.05）［28］。故目前多數(shù)專家仍推薦PVF作為治療FLR不足的PHC患者的首選方法。肝內(nèi)膽管癌、膽囊癌應(yīng)用ALPPS亦見少量報(bào)道，但仍缺乏大宗的病例研究［29-30］。ALPPS 治療膽道腫瘤日趨減少，需綜合評(píng)估患者全身狀態(tài)后審慎開展。

3.3 ALPPS治療HCC

ALPPS 用于治療初始無法切除的HCC 尚存較大爭(zhēng)議，由于此類患者具有慢性肝病背景，肝臟增生速率較CRLM 明顯減緩［31］，常伴有不同程度的肝功能損害，二期手術(shù)的條件更為嚴(yán)苛，必須滿足FLR∕SLV>40%或FLR∕體重>0.8%。D’Haese等［12］的研究結(jié)果顯示，西方人群HCC患者ALPPS術(shù)后90 d病死率（31.4%vs.6.7%，P<0.01）約為CRLM的5倍，剩余肝臟增生率也顯著低于CRLM 患者（47%vs.76%，P<0.01）。Schadde等［22］甚至認(rèn)為HCC本身即為ALPPS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但也有部分學(xué)者持不同意見，認(rèn)為HCC患者同樣可通過ALPPS獲益。我國(guó)周儉教授團(tuán)隊(duì)繼完成亞洲首例ALPPS后，選擇了45例HCC患者行標(biāo)準(zhǔn)ALPPS，其中41例（91.1%）完成了第二步手術(shù)，F(xiàn)LR 中位增長(zhǎng)率為56.8%，90 d病死率為11.1%，1 年、3 年總生存率達(dá)到64.2%和60.2%［32］。Vennarecci 等［33］對(duì)17 例行ALPPS 的HCC患者進(jìn)行回顧性分析，2 年生存率為38.5%，無病生存率（disease free survival，DFS）可達(dá)60%。我國(guó)周偉平教授團(tuán)隊(duì)也在美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American So?ciety of Clinical Oncology，ASCO）2020年度會(huì)議上首次報(bào)告了ALPPS 與PVF 二步切除術(shù)治療HCC 的隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）數(shù)據(jù)，ALPPS的3年生存率高（65.8%vs.42.1%，P<0.05），但術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥率達(dá)到了54.1%，PVF 僅為20.0%［34］。雖然以上數(shù)據(jù)顯示HCC應(yīng)用ALPPS生存獲益良好，但短期風(fēng)險(xiǎn)較大，需嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，選擇年齡＜60歲、肝纖維化程度低、基本狀況良好的患者施行手術(shù)，肝功能嚴(yán)重受損（Child?Pugh分級(jí)B 或C 級(jí)）或合并肝硬化及門靜脈高壓應(yīng)視作其禁忌證。同時(shí)ALPPS 可作為PVF 治療失敗HCC 患者的后續(xù)方案，有學(xué)者建議術(shù)前FLR∕SLV<30%時(shí)行ALPPS，30%～40%則行PVF；術(shù)后1個(gè)月FLR不足可行挽救性ALPPS［35］。目前國(guó)際ALPPS 協(xié)作組對(duì)于HCC的大規(guī)模RCT尚未完成，治療效果有待后續(xù)數(shù)據(jù)進(jìn)一步論證。

4 ALPPS的技術(shù)改進(jìn)

4.1 并發(fā)癥防治技術(shù)的改進(jìn)

ALPPS 開展初期，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為68%（Clavien?Dindo Ⅲ級(jí)以上占44%），Ⅲb 級(jí)以上的嚴(yán)重并發(fā)癥患者病死率達(dá)到27%［36］。肝臟斷面出現(xiàn)膽漏，進(jìn)而引起嚴(yán)重的腹腔感染及膿毒血癥是患者死亡的主要原因。Alvarez 等［19］提出在一期手術(shù)中使用塑料袋包裹含有腫瘤的一側(cè)肝臟，用于預(yù)防或減少膽漏，以控制腹腔內(nèi)感染。Ardiles 等［37］則持相反意見，認(rèn)為放置塑料袋會(huì)導(dǎo)致門靜脈粘連，且并不能降低腹腔感染的風(fēng)險(xiǎn)。

Oldhafer 等［27］研究后指出可在術(shù)中經(jīng)膽管行造影檢查以發(fā)現(xiàn)膽漏，并改用生物防粘連材料預(yù)防局部感染，使ALPPS術(shù)后膽漏及腹腔感染的發(fā)生率明顯降低。

隨著精準(zhǔn)外科的理念越來越普及，許多新技術(shù)使ALPPS進(jìn)一步優(yōu)化。術(shù)前運(yùn)用三維可視化技術(shù)可精確計(jì)算FLR，同時(shí)模擬手術(shù)過程，減小手術(shù)創(chuàng)傷［38］。Doden等［39］首次在ALPPS中引入ORBFYF手術(shù)顯微鏡，該設(shè)備融合了內(nèi)鏡與顯微鏡的特點(diǎn)，具有3D 視覺效果并配備4K 顯示器，還可借助吲哚菁綠（indo?cyanine green，ICG）染色精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤所在位置。該病例是1 例右肝9 cm巨大腫瘤的患者，術(shù)者首先在顯微鏡下游離右肝周圍韌帶并精細(xì)解剖肝門部，結(jié)扎門靜脈右支后臨時(shí)阻斷肝右動(dòng)脈（right hepatic artery，RHA），再通過外周靜脈注射ICG，根據(jù)熒光顯像下產(chǎn)生的缺血線標(biāo)記左右肝界限，進(jìn)行精準(zhǔn)的肝實(shí)質(zhì)離斷，患者術(shù)后未出現(xiàn)任何并發(fā)癥，并于17 d后順利完成二期手術(shù)。

4.2 相關(guān)改良術(shù)式

4.2.1 部分ALPPS（partial?ALPPS，p?ALPPS）

是指根據(jù)腫瘤在肝臟內(nèi)的位置，一期手術(shù)僅離斷50%～80%肝組織，離斷時(shí)需注意保留肝靜脈，二期手術(shù)時(shí)再行肝臟的完全離斷，據(jù)報(bào)道，這種方法與標(biāo)準(zhǔn)ALPPS 相比，剩余肝臟增長(zhǎng)的比例類似，且并發(fā)癥率更低［40］。另一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示標(biāo)準(zhǔn)ALPPS 并發(fā)癥率超過90%，而在p?ALPPS 中有37%未出現(xiàn)并發(fā)癥，兩種手術(shù)方式引起剩余肝臟增長(zhǎng)的效果相近［41］。已有2 項(xiàng)薈萃分析的研究結(jié)果證明，對(duì)于合并肝硬化的病例，p?ALPPS 促肝增生的效果更佳［42-43］。

4.2.2 射頻∕微波消融ALPPS（radio?frequency∕micro?wave ablation assisted liver partition with portal vein li?gation for staged hepatectomy，RALPP∕MALPP）

Gall等［44］報(bào)告了首例使用術(shù)中射頻消融技術(shù)的ALPPS（RALPP），術(shù)中首先結(jié)扎腫瘤一側(cè)的門靜脈，再沿缺血線使用消融針燒灼形成缺血帶，以阻隔兩側(cè)肝臟的側(cè)支循環(huán)。Gringeri 等［45］在1 例腹腔鏡ALPPS 手術(shù)中引入了微波消融（microwave ablation，MVA），使用方法與RALPP類似，消融所產(chǎn)生的缺血面積更大，術(shù)中花費(fèi)的時(shí)間更短，且具有良好的止血效果。消融技術(shù)的加入極大地簡(jiǎn)化了手術(shù)步驟，操作更加簡(jiǎn)便，縮短了手術(shù)時(shí)間，較標(biāo)準(zhǔn)ALPPS 創(chuàng)傷小，不易產(chǎn)生膽漏及腹腔感染等并發(fā)癥，還可減輕一期手術(shù)后腹腔粘連，降低二期手術(shù)難度。但至今應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)的病例較少，其安全性和可行性有待進(jìn)一步探索。

4.2.3 繞肝止血帶ALPPS（associating liver tourniquet and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALTPS）

該方法的特點(diǎn)是使用止血帶取代肝臟離斷，手術(shù)中首先解剖肝門結(jié)構(gòu)，結(jié)扎腫瘤側(cè)門靜脈，再于兩側(cè)肝臟之間切開深約1 cm的間隔，成功建立肝后隧道之后使用止血帶牢牢捆綁肝臟組織［46］。再使用術(shù)中超聲（intra?operative ultrasound，IOUS）確認(rèn)兩側(cè)是否存在側(cè)支循環(huán)，待增生體積合格后行二期手術(shù)。ALTPS 操作便捷，無需大量離斷肝實(shí)質(zhì)，有效降低了膽漏及腹腔感染等并發(fā)癥。Cai 等［47］報(bào)道了國(guó)際上第1 例完全腹腔鏡下ALTPS，使該項(xiàng)技術(shù)更加微創(chuàng)，極大程度地減輕了對(duì)機(jī)體的損傷。

4.2.4 混合ALPPS（hybrid?ALPPS）

該法是指在使用PVF代替一期術(shù)中PVL，Li等［29］首次在2例膽囊癌患者中應(yīng)用，與標(biāo)準(zhǔn)ALPPS相比，對(duì)伴有門靜脈侵犯的病例更加安全有效。這項(xiàng)技術(shù)無需對(duì)肝門部位進(jìn)行解剖，降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和難度，同時(shí)避免了對(duì)腫瘤及周圍組織的過多操作。其主要缺點(diǎn)在于術(shù)后需要較長(zhǎng)時(shí)間等待剩余肝臟增生，開展例數(shù)也較少，尚無大規(guī)模應(yīng)用的報(bào)道。

4.2.5 微創(chuàng)ALPPS

腹腔鏡手術(shù)者能夠在離斷肝實(shí)質(zhì)時(shí)清晰觀察到其中的脈管結(jié)構(gòu)，有利于術(shù)中對(duì)門靜脈及膽道系統(tǒng)的操作，使手術(shù)更加安全，且兩期手術(shù)均能在腹腔鏡下完成［48］。腹腔鏡不僅簡(jiǎn)化了手術(shù)操作，創(chuàng)傷也較傳統(tǒng)開腹ALPPS 小。1 項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，微創(chuàng)ALPPS 的并發(fā)癥率及短期病死率較開腹ALPPS 明顯降低（P<0.01）［49］。Vicente 等［50］報(bào)道了國(guó)際第1 例使用Da?Vinci 機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的微創(chuàng)ALPPS 手術(shù)，其放大視野可令術(shù)者能夠觀察到更加細(xì)微的解剖結(jié)構(gòu)，操作也較腹腔鏡更加靈便。

5 總結(jié)與展望

ALPPS 是本世紀(jì)以來肝臟外科領(lǐng)域一項(xiàng)具有里程碑意義的創(chuàng)新技術(shù)，為原本無法手術(shù)的肝臟腫瘤患者創(chuàng)造了手術(shù)機(jī)會(huì)，雖然在開展初期飽受爭(zhēng)議，但通過手術(shù)技術(shù)的改良以及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，這項(xiàng)技術(shù)現(xiàn)已逐漸被接受和認(rèn)可。與傳統(tǒng)的PVF∕PVL 兩步肝切除相比，ALPPS 在腫瘤切除率及患者生存獲益方面更優(yōu)，但其并發(fā)癥率和病死率不可忽視，應(yīng)當(dāng)選擇合適的病例施行手術(shù)。近年來新型抗腫瘤藥物層出不窮，綜合治療手段也不斷豐富，越來越多的中晚期患者能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤降期從而接受手術(shù)。未來ALPPS與免疫及靶向藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，有望進(jìn)一步提高切除率，造福更多的肝臟腫瘤患者。