組蛋白賴氨酸甲基化修飾與病理性心肌肥厚關(guān)系的研究進展▲

王 穎 張詩琴 居 昊 馮高科,3,4 易 欣,3,4

(1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：wying.pri@whu.edu.cn；2 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北省武漢市 430060； 3 武漢大學(xué)心血管病研究所，湖北省武漢市 430060；4 心血管病湖北省重點實驗室，湖北省武漢市430060)

【提要】 心肌肥厚是多種心血管疾病發(fā)展的病理表現(xiàn)之一，可加速各類心血管疾病進展，導(dǎo)致惡性心律失?；蛐牧λソ叩陌l(fā)生?，F(xiàn)有的心肌肥厚防治手段尚不能完全解決臨床問題，亟須發(fā)掘更有效的心肌肥厚干預(yù)靶點。組蛋白賴氨酸甲基化修飾是表觀遺傳調(diào)控的重要方式之一，其在心肌肥厚的病理生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，本文概述組蛋白賴氨酸甲基化修飾與病理性心肌肥厚的關(guān)系，并分析其在臨床心肌肥厚防治中的潛在價值。

心血管疾病是威脅全球人類健康和生存的重要因素，嚴重的心血管疾病患者晚期往往死于難治性心力衰竭和惡性心律失常。心肌肥厚是諸多心血管疾病(如心臟瓣膜病、心肌梗死、慢性高血壓等)的共同病理特征，可加速疾病進展，導(dǎo)致惡性心律失常和心力衰竭的發(fā)生[1]。研究表明，心肌細胞中許多關(guān)鍵改變(如心肌肥厚標(biāo)志物心鈉肽等合成增加、胚胎基因重新激活等)與心肌肥厚的發(fā)生密切相關(guān)，這些改變受到表觀遺傳信號的調(diào)控[2]。表觀遺傳調(diào)控是指在不改變DNA序列的基礎(chǔ)上，通過組蛋白翻譯后修飾、DNA甲基化和非編碼RNA調(diào)控等方式，使基因表達的頻率、速度和程度等發(fā)生可遺傳的改變，從而廣泛影響各種生物過程。組蛋白賴氨酸甲基化修飾是組蛋白翻譯后修飾的一種常見形式，其在病理性心肌肥厚中發(fā)揮重要作用[3],探究其作用特點及調(diào)控方式可能為心肌肥厚的防治提供更多新的靶點和策略。

1 心肌肥厚概述

1.1 分類與特征 心肌細胞為適應(yīng)各種生理或病理刺激，常通過增大細胞體積來降低室壁壓力，以滿足周圍組織器官所需的灌注量，這種改變被稱為心肌肥厚[4]。心肌肥厚分為生理性和病理性，兩者都是心臟對應(yīng)激作出的適應(yīng)性反應(yīng)，但其表型、潛在分子機制和預(yù)后存在很大差異[5-6]。

耐力運動、妊娠等生理性因素可引起心肌負荷增加，進而導(dǎo)致生理性心肌肥厚的發(fā)生。這種心肌肥厚主要表現(xiàn)為心肌細胞長度、寬度增加，心室體積增加10%～20%[5,7]。除產(chǎn)后心肌肥厚之外，其他生理性心肌肥厚在刺激因素消除后心臟體積和心臟收縮功能可以逆轉(zhuǎn)[1,5]。而病理性心肌肥厚是在高血壓、心肌缺血、瓣膜病及某些代謝性疾病的作用下，持續(xù)壓力/容量負荷過大、神經(jīng)體液因子過度刺激導(dǎo)致的結(jié)果。其主要表現(xiàn)為心肌細胞的厚度增加且幅度超過長度，心室腔縮小，心臟重量增加，通常伴隨心肌細胞死亡、心臟成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞、膠原蛋白合成增加、心肌間質(zhì)纖維化、增生毛細血管網(wǎng)營養(yǎng)氧合不良[1]。此外，疾病的持續(xù)刺激可激活體內(nèi)胚胎基因再表達及一系列信號通路開放，導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)代謝異常、細胞活性改變和心肌收縮力降低，最終引起心臟重構(gòu)，從而出現(xiàn)惡性心律失常、心力衰竭甚至心源性死亡[1,6]。

1.2 誘發(fā)機制 生理性或病理性心肌肥厚的誘發(fā)由不同性質(zhì)的上游刺激信號介導(dǎo)[8]。受到生理性刺激時，心肌通過啟動抗氧化系統(tǒng)、加強線粒體質(zhì)量控制、增加細胞產(chǎn)能效率、新生血管生成與心室壁呈正比增長等途徑，使心臟收縮功能得以保留甚至略微提高，從而適應(yīng)生理性心肌肥厚的發(fā)生[1]。病理性心肌肥厚主要由機械性刺激因素(主要包括壓力、容量超負荷)和神經(jīng)體液因素(主要包括血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、兒茶酚胺、利鈉肽)誘導(dǎo)，這兩方面因素通過激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細胞核因子通路、有絲分裂原激活的蛋白激酶通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路和核因子κB通路等誘發(fā)心肌細胞死亡、線粒體功能障礙、胚胎基因再表達、血管生成不足等，促進心肌細胞肥大和心肌纖維化，引起不可逆性的心臟重構(gòu)，最終導(dǎo)致心律失常和心功能障礙[1,5]。

2 組蛋白賴氨酸甲基化修飾概述

2.1 常見位點 染色質(zhì)主要由DNA及組蛋白等構(gòu)成，其基本結(jié)構(gòu)單位核小體由組蛋白八聚體(由H2A、H2B、H3、H4各兩個單位組成)和纏繞在外的147bp的DNA超螺旋構(gòu)成[9]。當(dāng)組蛋白中某些氨基酸位點發(fā)生甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化或ADP核糖基化的翻譯后修飾時，基因可被激活或沉默。組蛋白中賴氨酸殘基含量豐富，且存在高度的甲基化修飾。研究顯示，組蛋白H3的第4、9、27、36和79位，以及H4的第20位賴氨酸殘基是甲基化的常見位點；甲基化狀態(tài)主要包括單甲基化(monomethylation,me1)、二甲基化(dimethylation,me2)和三甲基化(trimethylation,me3)[10]。其中，組蛋白H3第4位賴氨酸(histone H3 lysine 4，H3K4)的me2或me3、組蛋白H3第36位賴氨酸(histone H3 lysine 36，H3K36)的me1或me3、組蛋白H3第79位賴氨酸(histone H3 lysine 79，H3K79)的me1或me2、組蛋白H4第20位賴氨酸(histone H4 lysine 20，H4K20)的me1通常引起該位點所在基因激活，而H3K9的me2或me3、組蛋白H3的第27位賴氨酸(histone H3 lysine 27，H3K27)的me2或me3、H3K79的me3和H4K20的me3往往與所在基因的沉默有關(guān)[3,10]。

2.2 修飾酶類 組蛋白賴氨酸甲基化修飾水平主要由組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(protein lysine methyltransferases，PKMTs)和組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶(protein lysine demethyltransferases，PKDMs)二者動態(tài)調(diào)控[11]。HKMT主要以S-腺苷-L-蛋氨酸依賴的方式催化組蛋白游離N-端的賴氨酸ε-基團發(fā)生甲基化[12]。絕大多數(shù)HKMT都含有一個高度保守的SET結(jié)構(gòu)域，SET結(jié)構(gòu)域的命名由最早發(fā)現(xiàn)的三個可表達SET結(jié)構(gòu)域的基因的首字母組成，即Suppressor of Variegation 3-9(SUV39)、Enhancer of Zeste[E(z)]和Trithorax(Trx)[13]。目前，根據(jù)是否含有SET結(jié)構(gòu)域?qū)KMT分為兩類：含SET結(jié)構(gòu)域的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(SET domain-containing,histone lysine methyltransferase,SETD)和不含SET結(jié)構(gòu)域的組蛋白HKMT[14]。SETD家族主要包含SETD1～SETD9、常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶(euchromatic histone-lysine N-methyltransferase，EHMT)2(又稱為G9a)、SUV39H1等，活性位點殘基的大小和結(jié)合模式?jīng)Q定不同家族成員對底物賴氨酸殘基進行me1、me2或me3修飾[12]。而具有HKMT活性且不含SET結(jié)構(gòu)域的類端粒沉默干擾體1通過賴氨酸去質(zhì)子化的獨特機制特異性催化H3K79發(fā)生me1/2/3[15]。

組蛋白PKDMs家族主要包括兩個家族，即組蛋白LSD家族和含Jumonji C結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶(Jumonji C-domain-containing,histone demethylase，JMJD)家族[16]。Shi等[17]在2004年率先發(fā)現(xiàn)了LSD1(也稱為KDM1A)，可去甲基化修飾H3K4和H3K9。Fang等[18]發(fā)現(xiàn)人類LSD1的同源物L(fēng)SD2(也稱為KDM1B)，也可催化H3K4去甲基化，二甲基化的H3K4是其首選底物。全基因組圖譜顯示，LSD2主要與主動轉(zhuǎn)錄基因的基因體相關(guān)，而在啟動子中明顯缺失。內(nèi)源性LSD2缺失可使其結(jié)合位點處H3K4的me2增強和H3K9的me2減弱，導(dǎo)致靶基因轉(zhuǎn)錄異常。另外，由于去甲基化反應(yīng)所需要的孤對電子僅存在于單甲基和二甲基賴氨酸殘基上，LSD家族的胺氧化酶本質(zhì)決定其只能對單甲基和二甲基賴氨酸殘基去甲基化，不能對三甲基賴氨酸殘基去甲基化。隨后，Tsukada等[19]利用生化分析和色譜分析相結(jié)合，純化了一種新的含Jumonji C結(jié)構(gòu)域的蛋白，其可特異性去甲基化修飾H3K36以生成甲醛和琥珀酸，是最早被發(fā)現(xiàn)的JMJD。目前，人類JMJD家族主要包括JMJD1、JMJD2和JMJD3。不同于LSD家族，JMJD家族發(fā)揮去甲基化催化作用時不依賴于孤對電子，故可對三甲基賴氨酸殘基去甲基化[16]。

3 組蛋白賴氨酸甲基化修飾與病理性心肌肥厚

研究顯示，H3K4、H3K9、H3K27的甲基化修飾參與了壓力負荷誘導(dǎo)心肌肥厚過程中基因表達的調(diào)控[3]。筆者查閱近年來與心肌肥厚相關(guān)的組蛋白賴氨酸甲基化修飾研究，發(fā)現(xiàn)針對H3K9研究最為廣泛，H3K4次之，另外H3K36和H3K27也參與了病理性心肌肥厚的調(diào)控。

3.1 H3K9甲基化修飾與病理性心肌肥厚 在心肌細胞成熟過程中，H3K9的me2水平顯著升高，從而使胚胎基因沉默，從而保護心臟避免因胚胎基因的重新激活而發(fā)生心肌肥厚[20]。Thienpont 等[20]對主動脈縮窄術(shù)誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)EHMT1(又稱為GLP)和EHMT2(G9a)的表達被抑制，H3K9的me2水平降低，胚胎基因重表達，心肌細胞處于低分化狀態(tài)，促進了病理性心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展。Papait等[21]對2月齡野生型小鼠注射他莫昔芬誘導(dǎo)G9a基因缺失，注射4周后小鼠心臟體積增大、心肌間質(zhì)發(fā)生纖維化、心肌收縮力降低，且肥厚標(biāo)志物肌球蛋白重鏈7、心鈉肽和肌動蛋白α1表達上調(diào)，H3K9的me2水平降低。該研究還評估了主動脈縮窄術(shù)誘導(dǎo)小鼠心肌肥厚過程中G9a的表達變化，發(fā)現(xiàn)G9a在主動脈縮窄術(shù)后1周(即心肌肥厚初始階段)表達上調(diào)，而在術(shù)后4、8周表達下調(diào)；另外，術(shù)前給予G9a抑制劑BIX-01294可加重主動脈縮窄術(shù)誘導(dǎo)的心肌肥厚。以上提示G9a催化的H3K9me2對維持心臟正常功能必不可少，G9a可能通過調(diào)控H3K9me2水平來抑制肥厚相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮抗心肌肥厚作用[21]。

JMJD1C可以去除H3K9me1、H3K9me2和H3K9me3的甲基化基序。Yu等[22]研究發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠肥厚性心臟中，JMJD1C的表達增加，而H3K9的甲基化水平降低；敲低JMJD1C可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細胞肥大及與肥厚相關(guān)基因的表達，而過表達JMJD1C可促進心肌細胞肥大。病理條件誘導(dǎo)的JMJD1C表達升高可降低鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶2(calmodulin-dependent protein kinase kinase 2,CaMKK2)啟動子處H3K9的me1/2/3水平，從而激活CaMKK2；而給予CaMKK2抑制劑STO-609可抑制JMJD1C對有絲分裂原激活的蛋白激酶通路的激活作用。以上表明JMJD1C通過調(diào)控CaMKK2而激活腺苷酸活化蛋白激酶通路，干擾心肌能量代謝，促進血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚[22]。JMJD2是組蛋白賴氨酸特異性三甲基去甲基化酶，主要催化三甲基化H3K9和三甲基化H3K36的去甲基化[23]。Rosales等[23]發(fā)現(xiàn)人誘導(dǎo)多能干細胞來源的心肌細胞經(jīng)血管緊張素Ⅱ或內(nèi)皮素處理后，細胞體積增大，且經(jīng)內(nèi)皮素處理后JMJD2A表達明顯增加，而JMJD2C表達下降，肥厚標(biāo)志物腦鈉肽、心鈉肽和β-肌球蛋白重鏈水平增加，而經(jīng)血管緊張素Ⅱ處理后JMJD2A表達水平和腦鈉肽表達增加，但β-肌球蛋白重鏈表達降低；進一步研究發(fā)現(xiàn)過表達JMJD2A可增加多能干細胞來源的心肌細胞中腦鈉肽的表達，而給予內(nèi)皮素后腦鈉肽的增加更為顯著，干擾JMJD2A表達后可抑制內(nèi)皮素誘導(dǎo)腦鈉肽表達增加的效應(yīng)。以上研究表明JMJD2A可能通過調(diào)控腦鈉肽的表達而影響病理刺激下的心肌細胞肥大。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)JMJD2A在肥厚型心肌病患者中表達上調(diào)；其進一步構(gòu)建特異性敲除心臟JMJD2A基因和JMJD2A基因小鼠，發(fā)現(xiàn)在敲除JMJD2A基因的小鼠中由壓力負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚反應(yīng)減輕，而過表達JMJD2A基因可加重壓力負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚，表明JMJD2A可促進壓力負荷所誘導(dǎo)的心肌肥厚；機制研究結(jié)果顯示JMJD2A可被血清反應(yīng)因子和心肌抑素招募到編碼含有4個半LIM結(jié)構(gòu)域的蛋白1(four-and-a-half-LIM domain 1，F(xiàn)HL1)的基因啟動子上，使三甲基化的H3K9去甲基化，并上調(diào)FHL1表達，激活絲裂原活化蛋白激酶編碼心鈉的通路并誘導(dǎo)胚胎基因再表達。Hohl等[25]發(fā)現(xiàn)在正常狀態(tài)下，組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 4，HDAC4)與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1以及轉(zhuǎn)錄因子MEF2形成一個復(fù)合體，SUV39H1可以使H3K9甲基化，從而導(dǎo)致染色質(zhì)壓縮，編碼心鈉肽的基因表達沉默；當(dāng)心臟受到超負荷誘導(dǎo)時，HDAC4被磷酸化而出核，從而導(dǎo)致HDAC4、SUV39H1、MEF2復(fù)合體解體，復(fù)合體解體以后去甲基化酶JMJD1/2便與H3K9結(jié)合導(dǎo)致H3K9的去甲基化，進而引起染色質(zhì)開放，轉(zhuǎn)錄因子MEF2結(jié)合至開放的染色質(zhì)上，啟動胚胎基因的再表達，最終促進心力衰竭的發(fā)生。Qi等[26]進一步發(fā)現(xiàn)整合素相互作用蛋白Kindlin-2能與SUV39H1相互作用，并將SUV39H1招募到轉(zhuǎn)錄因子GATA4的啟動子區(qū)，催化H3K9的me2、H3K9的me3，以沉默GATA4，并抑制肥厚相關(guān)基因的激活與表達，從而發(fā)揮抑制心肌肥厚的作用。

綜上可見，H3K9的me1/2/3水平均與病理性心肌肥厚密切相關(guān)，不同H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶與去甲基化酶對病理性心肌肥厚的調(diào)控作用以及調(diào)節(jié)機制均不同。因此，以調(diào)控H3K9甲基化修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶或去甲基化酶為核心，探討病理性心肌肥厚的發(fā)病機制可以為心肌肥厚的病理生理提供新的理論依據(jù)，并為病理性心肌肥厚的防治策略提供新思路。

3.2 H3K4甲基化修飾與病理性心肌肥厚 成年心肌細胞中，H3K4 甲基化復(fù)合物(Ash2/Wdr5)可催化H3K4的me3，激活基因轉(zhuǎn)錄。Pax轉(zhuǎn)錄激活域相互作用蛋白(Pax transactivation domain interacting protein，PTIP)負責(zé)連接轉(zhuǎn)錄因子和Ash2/Wdr5復(fù)合物，其缺失使Ash2/Wdr5不能定位到DNA特定區(qū)域催化H3K4發(fā)生me3，導(dǎo)致該位點所在基因表達受阻[27]。Stein等[28]研究發(fā)現(xiàn)PTIP基因缺失可降低H3K4的me3水平，主動脈縮窄術(shù)后心臟中激活蛋白1、三磷酸腺苷酶Na+/K+轉(zhuǎn)運亞基α2和鈉離子通道β4-亞基的表達降低，提示PTIP通過調(diào)控H3K4的me3水平在心臟重構(gòu)和心功能衰竭中發(fā)揮作用。Weng等[29]發(fā)現(xiàn)在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚中，心肌蛋白相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子A可介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)的核心組件復(fù)合物Brg1/Brm與內(nèi)皮素啟動子區(qū)的Ash2/Wdr5串聯(lián)，催化H3K4發(fā)生me3，促進內(nèi)皮素表達而加重心肌肥厚；特異性干擾血管內(nèi)皮中Brg1/Brm或Ash2/Wdr5的表達后可抑制心肌肥厚。

含SET和MYND結(jié)構(gòu)域蛋白1(SET and MYND domain-containing protein 1，SMYD1)是一種肌肉特異性H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶，SMYD1基因缺失可導(dǎo)致成年小鼠心肌肥厚和嚴重的心力衰竭[30]。在敲除SMYD1基因的小鼠中，線粒體能量相關(guān)基因過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1，PGC-1)的H3K4me3水平顯著降低，且PGC-1表達下調(diào)；過表達SMYD1可增強線粒體呼吸功能，且PGC-1的轉(zhuǎn)錄被激活；而過表達PGC-1可改善SMYD1基因沉默導(dǎo)致的線粒體呼吸功能障礙，說明SMYD1可能通過PGC-1的激活而抑制心肌肥厚[31]。 SETD1A是一種哺乳動物組蛋白H3K4三甲基轉(zhuǎn)移酶，Yu等[32]報告，血管緊張素Ⅱ能上調(diào)SETD1A的表達，SETD1A隨之被激活蛋白1招募到內(nèi)皮素Ⅰ啟動子，并與激活蛋白1協(xié)同激活內(nèi)皮素Ⅰ轉(zhuǎn)錄。下調(diào)內(nèi)皮細胞中的SETD1A可阻斷血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的內(nèi)皮素Ⅰ合成，抑制心肌纖維化和心肌肥厚，同時伴隨內(nèi)皮素Ⅰ啟動子區(qū)H3K4me3水平降低?？梢姡琒ETD1A可能通過催化H3K4me3上調(diào)內(nèi)皮素Ⅰ表達來促進血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚。因此，篩選對SET1結(jié)構(gòu)域具有抑制作用的小分子化合物可能有助于研發(fā)抵抗心肌肥厚的新藥物。

綜上，H3K4me3的水平在病理性心肌肥厚的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。此外，H3K4的me1/2與病理性心肌肥厚的作用尚需進一步探索與挖掘。

3.3 H3K27和H3K36甲基化修飾與病理性心肌肥厚 JMJD3是一種H3K27去甲基化酶，可對H3K27進行單去甲基化、二去甲基化，從而促進基因轉(zhuǎn)錄激活。Guo等[33]發(fā)現(xiàn)在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的體內(nèi)外心肌肥厚模型中，JMJD3的表達顯著上調(diào)。過表達JMJD3會促進心肌肥厚的發(fā)生，而JMJD3基因缺失或給予JMJD3抑制劑GSK-J4可減弱異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚表型，表明JMJD3促進心肌肥厚；機制研究結(jié)果顯示，異丙腎上腺素可使JMJD3招募到β-肌球蛋白重鏈的啟動子處，引起三甲基化的H3K27發(fā)生去甲基化，促進β-肌球蛋白重鏈的表達，最終促進心肌肥厚，說明JMJD3可能是心肌細胞中β-肌球蛋白重鏈表達的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控因子，也是防治心肌肥厚的潛在靶點。

Zhou等[34]發(fā)現(xiàn)在心肌肥厚小鼠心肌組織中，甲基轉(zhuǎn)移酶核受體結(jié)合SET結(jié)構(gòu)域蛋白2 (nuclear receptor-binding SET domain-protein 2，NSD2)表達顯著上調(diào)， 二甲基化H3K27和二甲基化H3K36的表達增加；而特異性敲除心臟NSD2基因可抑制壓力負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚，心功能明顯改善，二甲基化H3K36的表達下調(diào)，而二甲基化H3K27的表達不下調(diào)，說明NSD2可能是通過調(diào)節(jié)H3K36發(fā)生me2而促進心肌肥厚。

4 總結(jié)與展望

組蛋白賴氨酸甲基化修飾在病理性心肌肥厚中發(fā)揮重要作用。正常情況下，PKDMs和PKDMs維持組蛋白賴氨酸甲基化水平的動態(tài)平衡。病理刺激下，PKDMs和/或PKDMs的表達發(fā)生改變，影響下游相關(guān)基因的甲基化水平，從而調(diào)控肥厚相關(guān)基因尤其是胚胎基因的重新激活和代謝重編程。因此，以PKDMs和PKDMs為靶點，深入探究組蛋白賴氨酸甲基化參與心肌肥厚病理生理過程的具體分子機制，可能是未來研發(fā)抗心肌肥厚藥物或基因干預(yù)手段的重要方向。然而，如何評估表觀遺傳靶向藥物對正常細胞的長期影響，如何將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床可實施的治療手段，以及如何規(guī)避表觀遺傳靶向藥物治療過程中的個體化差異問題等，均是探究抗心肌肥厚新藥物的重點所在。