骨代謝相關(guān)基因多態(tài)性在牙周炎易感性中的研究進(jìn)展

劉夢 綜述 陳黎明,2△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué),貴州 遵義 563000;2.貴陽市口腔醫(yī)院,貴州 貴陽 550002)

牙周病是一種菌斑生物膜誘導(dǎo)的炎癥性疾病,它影響牙周支持組織的完整性。1999年牙周病國際研討會認(rèn)為牙周炎有兩種主要形式：慢性牙周炎(CP)和侵襲性牙周炎(AgP)。牙周炎是成年人牙齒松動、脫落的主要原因之一，既影響著患者美觀，也會影響其咀嚼功能，從而降低患者的生活質(zhì)量。過去的研究[1]已經(jīng)顯示，牙周炎易感性和牙周炎的病程存在顯著的個體差異，而導(dǎo)致個體差異的因素之一可能是遺傳易感因素。目前牙周病的遺傳易感因素的相關(guān)性研究常選用候選基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)研究，而單核苷酸多態(tài)性(SNP)是最常見的基因多態(tài)性形式。SNP具有密度高、高保守、遺傳穩(wěn)定性及易分型的特點，使得其被廣泛地應(yīng)用于臨床標(biāo)記中。牙周炎的牙槽骨破壞與骨量和骨密度密切相關(guān)，維生素D受體、雌激素受體和降鈣素受體等基因多態(tài)性與骨代謝相關(guān)。

1 維生素D受體(VDR)

1.1維生素D受體的功能及其基因 維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)在鈣穩(wěn)態(tài)和骨代謝中起著不可替代的作用。VDR是一種典型的核蛋白受體，通過調(diào)節(jié)核內(nèi)相關(guān)靶基因介導(dǎo)維生素的生理作用，從而參與多種病理生理過程。因此，VDR中的遺傳變異會對維生素D的活性和功能產(chǎn)生很大的影響。VDR基因位于第12號染色體上，包含11個外顯子，長約75 kb[2]。在人類VDR基因中有超過470個單核苷酸多態(tài)性被報道[3]，對VDR多態(tài)性的研究大多集中在參與骨代謝的4個SNP位點，F(xiàn)okI、TagI、Bsml及Apal。

1.2VDR基因多態(tài)性與牙周炎 既往對VDR基因多態(tài)性與牙周炎相關(guān)性的研究，結(jié)論都不盡相同。在對日本人群進(jìn)行的病例對照研究[4]中，VDR基因的TaqI多態(tài)性與慢性牙周炎顯著相關(guān)，研究者將TaqI TT基因型與牙周炎公認(rèn)的危險因素吸煙和糖尿病進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果表明VDR基因多態(tài)性(TT基因型)是一個慢性牙周炎獨立于吸煙和糖尿病的危險因素。曹曉靜等[5]檢測了中國漢族慢性牙周炎患者VDR基因的多態(tài)性，提出VDR的BsmI和TagI基因多態(tài)性可能是中國漢族慢性重度牙周炎的危險因素，而且性別因素可能在VDR多態(tài)性對牙周炎程度的影響中起一定作用。而S.Chantarangsu等[6]在泰國牙周炎人群中進(jìn)行了VDR四個多態(tài)性位點(FokI、BsmI、ApaI、TaqI)的基因分型，發(fā)現(xiàn)Fokl CC+CT基因型及吸煙與重度牙周炎易感性相關(guān)，且二者具有協(xié)同作用，而BsmI、 ApaI、TaqI與慢性牙周炎無顯著相關(guān)性。J.A.Karasneh等[7]的研究提示約旦人群中特異性VDR基因多態(tài)性可能與CP和AgP相關(guān)，然而兩者之間的關(guān)聯(lián)模式并不相同，攜帶BsmI b等位基因和ApaI a等位基因的個體患CP的風(fēng)險較高，而患AgP的風(fēng)險較低。另一項研究[8]則發(fā)現(xiàn)攜帶FokI的f等位基因與患AgP的風(fēng)險降低相關(guān)。

2 雌激素受體(ER)

2.1ER的功能及其基因 雌激素是一種調(diào)節(jié)骨代謝的激素，它的特殊受體是ER。人類雌激素受體有兩種亞型，ER-α和ER-β[9]。ER-α基因(ESR1)位于染色體6q25上，由7個內(nèi)含子區(qū)分隔的8個外顯子組成，跨度超過140 kb，而ER-β基因(ESR2)位于染色體14q 23-24上，由8個外顯子組成，跨度約40 kb，ER-α和ER-β亞型在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞中都有表達(dá)。

2.2ER基因多態(tài)性與牙周炎 研究[10]發(fā)現(xiàn)攜帶PvuII TT基因型的絕經(jīng)后CP婦女的Ward骨密度顯著低于絕經(jīng)前的CP婦女(P=0.007)，攜帶XbaI AA基因型的絕經(jīng)后CP婦女的腰椎L2～L4骨密度顯著低于絕經(jīng)前的CP婦女(P=0.003)，推測ER-α基因多態(tài)性可能是中國女性CP患者絕經(jīng)前后腰椎L2～L4和Ward骨密度變化的易感指標(biāo)。此前L.Zhang等[9]研究結(jié)果則表明ER-α基因的PvuII限制性酶切位點的多態(tài)性在CP組與對照組間無顯著性差異，而XbaI XX基因型檢出率CP組明顯高于健康對照組(P<0.05)，且在女性CP組與健康對照組中XbaI XX基因型的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，在男性CP組與健康對照組則無，因此推測在漢族女性人群中，XX基因型可能是慢性牙周炎的危險指標(biāo)。張璇等[11]研究重復(fù)了這一結(jié)論。王東麟等[12]研究則認(rèn)為ER-α PvuⅡ限制性酶切位點中的pp基因型可能是維吾爾族慢性牙周炎的易感因素。邱楓等[13]在分析ER-α基因PvuⅡ和XbaⅠ多態(tài)性與中重度慢性牙周炎易感性的關(guān)系時卻得到相反的結(jié)果，攜帶pp基因型者患中重度慢性牙周炎的危險性相對較低。D.Priyanka等[14]研究了骨質(zhì)疏松合并牙周炎患者伴氟牙癥和不伴氟牙癥與雌激素受體Rsa I基因多態(tài)性的相關(guān)性，表明在伴或不伴氟牙癥的骨質(zhì)疏松合并牙周炎患者中雌激素受體Rsa I多態(tài)性位點基因型存在顯著差異。V.R.Silveira研究[15]中則未發(fā)現(xiàn)ESR2+1730 (G/A)基因多態(tài)性與牙周炎之間存在顯著相關(guān)性。

3 降鈣素受體(CTR)

3.1CTR的功能及其基因 降鈣素的生理作用，如抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收或增加腎臟的鈣離子排泄，是通過高親和力降鈣素受體介導(dǎo)的。因此，降鈣素受體基因多態(tài)性可能影響骨代謝。降鈣素受體是一種7跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，其基因定位于人染色體7q21.3，在檢測到的CTR的11個多態(tài)性位點中，有10個是SNP，其中兩個在該基因的編碼區(qū)，而只有一個發(fā)生氨基酸的變化[16]。

3.2CTR基因多態(tài)性與牙周炎 一項在日本進(jìn)行的針對健康志愿者和牙周炎患者的大規(guī)模單核苷酸多態(tài)性關(guān)聯(lián)研究[17]中，對244個基因中的637個SNP位點進(jìn)行了基因分型,其中就包括了降鈣素受體的7個SNP位點，結(jié)果顯示降鈣素受體基因型分布在健康志愿者和重度牙周炎患者中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。A.Ankam等[18]發(fā)現(xiàn)CTR第447位密碼子基因多態(tài)性可能與印度南部骨質(zhì)疏松癥和慢性牙周炎患者有關(guān)，患者組TT純合子者具有較低的骨密度和較高的社區(qū)牙周指數(shù)。

4 其他與骨代謝相關(guān)基因

4.1轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β) TGF-β不僅在炎癥反應(yīng)中起重要作用，而且是一種骨形成刺激因子，已被證明可以調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的形成和功能[19]。在捷克籍白種人中的研究[20]結(jié)果表明TGF-β1的3個位于5′區(qū)-988 (C/A)、-800 (G/A)和509 (C/T)位點的多態(tài)性和2個位于第1外顯子第10密碼子(L10P)和第25密碼子(R25P)的多態(tài)性與牙周炎易感性無顯著相關(guān)。而另一項在白種人中進(jìn)行的研究[21]則顯示TGF-β1-509的多態(tài)性可能對牙周炎炎癥過程有一定調(diào)節(jié)作用。一篇薈萃分析指出，TGF-β1-509C/T 的T等位基因與降低亞洲人CP風(fēng)險有關(guān)，而+915G/C多態(tài)性位點的 CC基因型可能與白種人CP風(fēng)險增加有關(guān)[22]。

4.2白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α) IL-6和TNF-α同樣在免疫應(yīng)答和骨代謝中發(fā)揮重要作用。Y.Hanai等[23]研究指出IL-6-572G/C多態(tài)性不是日本絕經(jīng)后婦女低骨密度和牙周炎的獨立危險因素，但可能影響兩者之間的關(guān)系。在B.Zhao等[24]進(jìn)行的meta分析中發(fā)現(xiàn)，IL-6 rs1800796可能是亞洲人群特別是中國人群牙周炎患者的遺傳危險因素之一。IL-6 rs1800796的GG基因型似乎與慢性牙周炎風(fēng)險增加相關(guān)。H.J.Kim等[25]研究發(fā)現(xiàn)韓國人群中TNF-α -863的多態(tài)性中，CA+AA基因型與牙周炎易感性顯著相關(guān)。一篇薈萃分析指出，TNF-α rs361525、rs1800629和rs1799964基因多態(tài)性可能影響牙周炎易感性[26]。

5 結(jié) 語

綜上所述，骨代謝相關(guān)基因(如VDR、ER、CTR等)的多態(tài)性可能與牙周炎的易感性相關(guān)。這種易感性存在種族差異，在不同人群中的研究可能出現(xiàn)不同的結(jié)果，需加大樣本量對不同人群進(jìn)一步驗證。且一些研究中因混雜因素的存在造成偏倚，需要更多設(shè)計良好的研究以提高結(jié)果的真實性和可靠性。牙周炎的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體骨密度及骨代謝密切相關(guān)，以上研究為探索牙周炎的發(fā)病機(jī)制及制定牙周炎防治措施提供理論依據(jù)。此外，以往對牙周炎基因多態(tài)性的研究總是對某一基因或某些基因進(jìn)行其與牙周炎易感性的獨立分析，而牙周炎不是單一基因主導(dǎo)的疾病，因此，多基因?qū)ρ乐苎椎慕换ビ绊懙难芯亢苡斜匾?，而目前國?nèi)外此類研究較少。在牙周炎候選基因的選擇上，研究者多關(guān)注與牙周炎的病理過程相關(guān)的基因，從而容易忽略那些功能尚不清楚或尚未被證明與疾病相關(guān)的基因。因此，隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的發(fā)展，相信將會有更多與牙周炎遺傳易感性相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)。