卵巢類癌1例報(bào)告及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李靜如 趙宏敏 王金鳳 羅天嬌 景曉倩

卵巢腫瘤是女性生殖器官常見(jiàn)的腫瘤，但卵巢類癌非常少見(jiàn)，約占所有卵巢腫瘤的0.1%[1]。本文報(bào)道1例卵巢類癌，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討其臨床表現(xiàn)、組織學(xué)特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后。

1 病例報(bào)告

患者38歲，因體檢發(fā)現(xiàn)卵巢腫物10個(gè)月，于2020年8月19日入院?；颊?0個(gè)月前無(wú)任何自覺(jué)癥狀下進(jìn)行常規(guī)體檢，婦科彩超檢查發(fā)現(xiàn)右卵巢腫物，直徑約5 cm，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮多囊卵巢?；颊咦襻t(yī)囑口服達(dá)英-35 3個(gè)月，停藥后月經(jīng)量增多，經(jīng)期后陰道不規(guī)則淋漓出血，最長(zhǎng)可達(dá)30天。遂到我院復(fù)查彩超提示：右附件區(qū)可見(jiàn)61.0 mm×53.5 mm邊界尚清低回聲區(qū)，CDFI：其周邊可探及星點(diǎn)樣血流信號(hào)。門診以“右卵巢腫物”收入院。完善術(shù)前相關(guān)檢查，紅細(xì)胞6.55×1012/L，紅細(xì)胞比積47.10%，其余檢查均未見(jiàn)異常。既往體健，月經(jīng)規(guī)律，患者初潮15歲，經(jīng)期6天，月經(jīng)周期30天，LMP2020-07-18,量少，痛經(jīng)(-)，孕0產(chǎn)0。否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史、輸血史及傳染病史。高血壓病史3年，規(guī)律口服施慧達(dá)1片/天，1天1次。偶爾口服倍他樂(lè)克。家族史無(wú)異常。入院查體：一般情況良好，血壓158/96 mmHg，余無(wú)異常。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道暢，穹隆未及觸痛及結(jié)節(jié)，宮頸柱狀，Ⅰ°糜爛，舉痛陰性，宮體前位，常大，常硬，活動(dòng)度正常，無(wú)壓痛，右附件區(qū)可觸及一5 cm×6 cm大小腫物，邊界清，活動(dòng)度良好，無(wú)壓痛，左附件區(qū)未觸及明顯異常。臨床初步診斷：右側(cè)卵巢腫物，高血壓病。

于2020年8月20日在全身麻醉下行腹腔鏡探查術(shù)。術(shù)中見(jiàn)子宮正常大小，右側(cè)卵巢可見(jiàn)一實(shí)性腫物，大小約6 cm，表面光滑，皮質(zhì)厚，剖探見(jiàn)約4 cm大小瓷白色實(shí)性腫物，邊界清晰，質(zhì)硬。左卵巢表面光滑，皮質(zhì)厚。雙側(cè)輸卵管直視下未見(jiàn)異常。無(wú)腹水。右側(cè)卵巢腫物術(shù)中冰凍病理：初步診斷性索-間質(zhì)腫瘤，顆粒細(xì)胞瘤可能性大，待石蠟及免疫組化。術(shù)中向患者家屬交代病情，要求行腹腔鏡右側(cè)附件切除術(shù)。術(shù)后病理檢查結(jié)果：(右卵巢)類癌(部分區(qū)域具有不典型類癌特點(diǎn))；輸卵管慢性炎，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。免疫組化結(jié)果：CR(-)，SF-1(-)，WT-1(-)，CD56(+)，CK(+)，CK7(+)，CGA(少許細(xì)胞+)，SYN(+)，EMA(腔緣+)，SMA(-)，Desmin(-)，CD99(+)，S-100(-)，AFP(-)，Vimentin(+)，Ki67(+4%)，Melan-A(-)，a-inhibin(-)。

2 討論

類癌是具有特定組織學(xué)、生物學(xué)和臨床特征的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。盡管它們最常見(jiàn)于胃腸道和支氣管肺系統(tǒng)，但這些腫瘤中有很大一部分可以發(fā)生在較不常見(jiàn)的解剖學(xué)定位中，這可能導(dǎo)致腫瘤不易被發(fā)現(xiàn)，直到發(fā)生轉(zhuǎn)移或表現(xiàn)出分泌活性時(shí)才被發(fā)現(xiàn)[2]。卵巢類癌是非常罕見(jiàn)的腫瘤，來(lái)源于卵巢的生殖細(xì)胞，只有5%的類癌是卵巢起源的[3]。由于其發(fā)病率低，病例報(bào)告或描述卵巢原發(fā)性類癌相關(guān)的文獻(xiàn)很少。

2.1 卵巢類癌的臨床特點(diǎn)

在已報(bào)道的卵巢類癌病例中，患者年齡在31歲至83歲不等，但大多數(shù)患者是絕經(jīng)后或圍絕經(jīng)期[4]。卵巢類癌單側(cè)發(fā)病居多，部分表現(xiàn)為實(shí)性腫塊，或常與良性畸胎瘤或黏液性腫瘤合并。有人認(rèn)為類癌的臨床癥狀與腫瘤的大小有關(guān)[3]。多數(shù)患者無(wú)明顯的自覺(jué)癥狀，少數(shù)因腫瘤生長(zhǎng)較大、盆腹腔臟器受壓而出現(xiàn)腹部不適或腹痛。類癌腫瘤能夠分泌多種神經(jīng)體液物質(zhì)，如5-羥色胺、組胺、速激肽、緩激肽、激肽釋放酶、促腎上腺皮質(zhì)激素、P物質(zhì)、胃動(dòng)素和前列腺素[5]。機(jī)體持續(xù)的全身性暴露于大量的以上物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致類癌綜合征，表現(xiàn)為上肢和面部潮紅，喘鳴和腹瀉的典型三聯(lián)征。從理論上講，類癌分泌的物質(zhì)通過(guò)卵巢靜脈系統(tǒng)直接釋放到體循環(huán)中，從而繞過(guò)了肝臟代謝的失活過(guò)程。相反，胃腸道類癌缺乏直接通往腔靜脈的機(jī)會(huì)，很少會(huì)引起類癌綜合征，除非有明顯的轉(zhuǎn)移性肝臟受累[4]。類癌分泌的血管活性物質(zhì)可導(dǎo)致心臟相關(guān)病變[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道，5-羥色胺及P物質(zhì)可引起血壓變化[7,8]。本文該患者高血壓病史3年，并否認(rèn)高血壓家族史，該患者血壓升高是否與類癌相關(guān)需進(jìn)一步隨訪及進(jìn)行相關(guān)研究。

2.2 類癌的組織病理學(xué)特點(diǎn)

卵巢原發(fā)性類癌可分為四類：島狀型，小梁型，黏液型和基質(zhì)型(小梁型類癌與甲狀腺組織混合)[9]。①最常見(jiàn)的是導(dǎo)狀型，其特征是小的腺泡和多角形細(xì)胞巢，細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，染色質(zhì)分布均勻。②小梁型較少見(jiàn)，細(xì)胞排列成小梁或帶狀[10]。③黏液型又稱腺類癌或杯狀細(xì)胞癌，形態(tài)上類似于闌尾的杯狀細(xì)胞癌，腺體密集或呈篩狀、巢狀或片狀，可伴有壞死和甲狀腺腫構(gòu)成，黏液成分可能是惡性的并含有印戒細(xì)胞。④基質(zhì)型由不同比例的類癌成分和甲狀腺腫成分構(gòu)成，其中的類癌成分多呈帶狀或小梁狀。

卵巢類癌與其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一樣，也表達(dá)一種或多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：嗜鉻粒蛋白、突觸素或CD56[9]。泛角蛋白和角蛋白-7的表達(dá)是可變的。類癌成分可與其他相關(guān)的性索成分或甲狀腺成分通過(guò)抑制素、鈣調(diào)蛋白和類固醇生成因子-1(SF1)或甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)染色的缺失相區(qū)別。島狀型和黏液型類癌均表達(dá)CDX2，通過(guò)該標(biāo)志可以與胃腸道轉(zhuǎn)移性類癌相鑒別。雖然經(jīng)驗(yàn)有限，但卵巢類癌PAX-8幾乎是陰性[11]。

2.3 卵巢類癌的診斷

超聲、CT、核磁共振成像(MRI)和甲氧苯胍造影等幾種影像學(xué)技術(shù)可被用于診斷類癌。其他影像技術(shù)，如生長(zhǎng)抑素受體(奧曲肽)閃爍顯像術(shù)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)對(duì)確定疾病的階段、發(fā)現(xiàn)隱藏的腫瘤和確定治療方案也可以提供較大幫助[12]。但目前所報(bào)道的文獻(xiàn)中對(duì)卵巢腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)沒(méi)有很好的描述。因卵巢類癌發(fā)病率低，且缺乏典型臨床表現(xiàn)及敏感的檢驗(yàn)方法，因此，對(duì)類癌進(jìn)行術(shù)前診斷很困難。由于卵巢類癌是實(shí)體瘤，它們與實(shí)體原發(fā)性卵巢癌或轉(zhuǎn)移瘤在影像學(xué)上沒(méi)有太大區(qū)別[13]，目前主要依靠術(shù)后病理檢查確診，且現(xiàn)有文獻(xiàn)中尚無(wú)術(shù)前明確診斷的報(bào)道。迄今為止，對(duì)于卵巢類癌的正式分期并沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，而是采用了國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)卵巢癌分期[14-15]。

2.4 卵巢類癌的治療

大多數(shù)卵巢類癌局限于卵巢且處于早期階段，通常僅通過(guò)手術(shù)切除即可治愈。原發(fā)性卵巢類癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是通過(guò)卵巢切除術(shù)或輸卵管卵巢切除術(shù)徹底將其切除。通常不建議也不需要輔助化療或放療。原發(fā)性基質(zhì)類癌的惡性程度低，如果局限于一個(gè)卵巢，通常被認(rèn)為是良性疾病。10年生存率接近100%；對(duì)于晚期患者，5 年生存率接近 33%[3]。

與原發(fā)性類癌不同，轉(zhuǎn)移類癌更具侵襲性，1/3患者在初診后1年內(nèi)死亡，3/4在5年內(nèi)死亡[4]。因此，鑒別轉(zhuǎn)移性類癌與原發(fā)性類癌有很大的意義。轉(zhuǎn)移性類癌多為雙側(cè)的,而原發(fā)性卵巢類癌通常為單側(cè)[3]。從宏觀上來(lái)看，轉(zhuǎn)移類癌由腫瘤結(jié)節(jié)組成，而原發(fā)性卵巢類癌形成單個(gè)均質(zhì)塊，與卵巢類癌相關(guān)的其他畸胎瘤元素的存在證實(shí)了它是卵巢原發(fā)性的。盡管卵巢的島狀類癌被認(rèn)為是惡性的，但它們生長(zhǎng)緩慢且很少與轉(zhuǎn)移有關(guān)，轉(zhuǎn)移性類癌在至少 90%的病例中表現(xiàn)為卵巢外疾病[4]。對(duì)于初次手術(shù)后腹部復(fù)發(fā)的患者，由于現(xiàn)有的文獻(xiàn)中報(bào)道的病例過(guò)少，缺乏與治療相關(guān)的有力依據(jù)，僅有對(duì)轉(zhuǎn)移性卵巢類癌對(duì)化學(xué)療法或放射療法反應(yīng)的病例報(bào)道[16]。

目前已知的化療方案包括單用阿霉素或卡培他濱，或者卡培他濱、依托泊苷、鉑類和替莫唑胺聯(lián)合，抑或是順鉑、5-氟尿嘧啶和鏈霉素聯(lián)合使用。放射療法主要是使用生長(zhǎng)抑素類似物，如奧曲肽和蘭瑞肽[17]。對(duì)于有癥狀的轉(zhuǎn)移性類癌，特別是當(dāng)生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性時(shí)，使用生長(zhǎng)抑素類似物來(lái)控制癥狀，有一定的抗增殖作用。鑒于其在其它受體(如90Y-DOTA0-Tyr3-奧曲肽及177Lu-DOTA0-Tyr3-奧曲肽)陽(yáng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的效果，多肽放射受體治療是一種值得考慮的方法[18]。

2.5 卵巢類癌的預(yù)后

在類癌患者中，類癌綜合征的出現(xiàn)與生存時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)?；颊叩闹形簧鏁r(shí)間為3.5～8.5年[19]。在兩項(xiàng)不同的研究中，癥狀出現(xiàn)后的5年生存率分別為30%和 67%[20-21]。顯然，類癌患者的預(yù)后差異很大。由于類癌腫瘤的切除與癥狀的快速緩解，尿液中5-吲哚乙酸(5-HIAA)的消失以及血清5-羥色胺的明顯降低有關(guān)。血清5-羥色胺和尿中5-HIAA的測(cè)定可用于監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和對(duì)治療的反應(yīng)[22]。Ki-67是基于腫瘤細(xì)胞的增殖率，現(xiàn)已常規(guī)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級(jí)系統(tǒng)，被廣泛認(rèn)為是反映腫瘤侵襲性的標(biāo)志物，可用于預(yù)判腫瘤生物學(xué)的預(yù)后行為[23]。因此，需要對(duì)影響患者預(yù)后的臨床和分子預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行更多探究。

綜上，過(guò)去的幾十年中，在卵巢類癌的治療方面已取得了很大的進(jìn)展，但對(duì)于出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的卵巢類癌及轉(zhuǎn)移性類癌，尚無(wú)有效的治療手段。雖然目前臨床上對(duì)于卵巢類癌無(wú)可靠的術(shù)前診斷方法，但類癌患者通常具有多種多樣且相對(duì)較長(zhǎng)的自然病史。細(xì)致而全面地對(duì)臨床癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)與分析，有助于類癌的臨床篩查。如本例報(bào)告患者合并高血壓，但否認(rèn)高血壓家族史，該合并癥是否為類癌分泌的活性物質(zhì)造成，高血壓是否可以認(rèn)為是卵巢類癌的主要臨床表現(xiàn)之一。由于生殖細(xì)胞具有內(nèi)分泌功能，該患者陰道不規(guī)則流血的臨床表現(xiàn)是否是由于類癌起源于卵巢的生殖細(xì)胞進(jìn)而產(chǎn)生的臨床癥狀，這些都值得我們進(jìn)行深入探究。同時(shí)該患血紅細(xì)胞及紅細(xì)胞比積異常，也可能是類癌特有的血清學(xué)改變，這些猜測(cè)需要大量臨床病例的支持及研究。類癌比較罕見(jiàn)，因此需要更多、更好的臨床篩查指標(biāo)、生物學(xué)及影像學(xué)指標(biāo)來(lái)針對(duì)疾病各個(gè)階段進(jìn)行監(jiān)測(cè)，盡可能做到早發(fā)現(xiàn)、早診治。