左旋肉堿改善代謝綜合征的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

孫誠(chéng)園，張毓玲，陳芊汝，李江萍，李 濤，魏玉西，高 翔,

（1.青島大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，山東青島 266071；2.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，山東青島 266109；3.安丘華濤食品有限公司，山東濰坊 262100）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定的癥候群，包括肥胖、血脂異常、高血糖、胰島素抵抗（IR）、高血壓、高尿酸血癥等[1]。MS是糖尿病、心血管疾病等慢性病的前期病理基礎(chǔ)及危險(xiǎn)因素。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，全球患有MS的人口約25%，其中成年人約占21.9%[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)MS患病率已達(dá)20%～35%，并且仍在逐年上升[3]。MS患病率增加導(dǎo)致死亡率、致殘率和醫(yī)療費(fèi)用的持續(xù)增加，已對(duì)公眾健康造成重大威脅[1]。尋求有效的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施，對(duì)MS的防治及維護(hù)人類健康具有重要意義。研究提示，攝食補(bǔ)充左旋肉堿或可有效改善MS相關(guān)的代謝異常指標(biāo)[4]。因此，本文對(duì)人體左旋肉堿的來(lái)源以及其改善MS主要組分的作用及機(jī)制做以下綜述。

1 左旋肉堿的性質(zhì)及來(lái)源

左旋肉堿（L-carnitine）別稱L-肉堿，是一種類氨基酸物質(zhì)，屬維生素B族，化學(xué)名為L(zhǎng)-β-羥-γ-三甲銨丁酸，分子式C7H15NO3。在L型、D型和DL型3種光學(xué)旋光體中，只有L-肉堿具有生理活性，被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域，通常被簡(jiǎn)稱為“肉堿”。而D-肉堿和DL-肉堿則會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性的抑制肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（CAT）和肉堿脂肪酰轉(zhuǎn)移酶（PTC）的活性，阻礙細(xì)胞的正常脂代謝[5]。在生理pH條件下，L-肉堿為季銨鹽陽(yáng)離子復(fù)合物，呈兼性離子，它含有1個(gè)帶正電的季銨基和1個(gè)帶負(fù)電的羧基，中間由1條帶羥基的三碳短鏈相連，該羥基能與脂肪酸通過(guò)酯鍵結(jié)合（圖1）。

圖 1 L-肉堿化學(xué)結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Chemical structure of L-carnitine

L-肉堿廣泛存在于自然界動(dòng)、植物及微生物體中。人體含有大約300 mg/kg L-肉堿，大部分以游離形式存在，少部分以?；鈮A形式存在[6]，其中98%在細(xì)胞內(nèi)，80%存在于肌肉，5%～10%存在于胃腸道，3%存在于肝臟，血液約占0.25%[7]。據(jù)估計(jì)，健康成人血清L-肉堿濃度約25～50 μmol/L，血清里游離L-肉堿含量小于20 μmol/L被定義為肉堿缺乏癥。人體內(nèi)L-肉堿來(lái)源主要包括內(nèi)源合成和外源攝取兩種方式，其中約75%來(lái)自外源食物攝取。在均衡的飲食中，人類需每天攝入約10～100 mg L-肉堿，其中大部分來(lái)自動(dòng)物性食物，其中含量最高的是袋鼠（6370 mg/kg干重（dry matter，DM））和馬（4230 mg/kg DM），牛排（2320 mg/kg DM）次之，豬肌肉中L-肉堿含量約830 mg/kg DM，雞肌肉中L -肉堿含量約732 mg/kg DM[8]。海產(chǎn)品中L-肉堿含量約100～500 mg/kg DM[9]，蔬菜、水果等植物性食品中L-肉堿含量最少，約0～50 mg/kg DM[10]。

除外源性食物攝入以外，大約有25%的L-肉堿在體內(nèi)合成。L-肉堿的合成主要發(fā)生在肝臟，在腎、附睪和大腦等器官中也能合成一部分。合成L-肉堿的前體是甲硫氨酸和賴氨酸，賴氨酸提供碳骨架，而甲硫氨酸提供甲基。首先由特定的甲基轉(zhuǎn)移酶（賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）催化富含賴氨酸的蛋白質(zhì)，再經(jīng)由S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體進(jìn)行N-甲基化，將多肽鏈中的賴氨酸轉(zhuǎn)化為6-N-三甲基賴氨酸殘基（TML），隨后通過(guò)溶酶體內(nèi)蛋白酶水解作用生成6-N-三甲基賴氨酸，然后通過(guò)線粒體內(nèi)雙加氧酶TML（TMLD）羥基化生成3-羥三甲基賴氨酸（HTML）。接著是HTML醛縮酶（HTMLA）催化裂解成甘氨酸和4-三甲氨基丁基醛（TMABA），TMABA脫氫酶（TMABA DH）催化脫氫生成γ-丁酰甜菜堿（GBB）。最后由γ-丁酰甜菜堿雙加氧酶（BBD）驅(qū)動(dòng)，在鐵離子和抗壞血酸輔助因子的作用下，丁甜菜堿3位羥基化生成L-肉堿[10]（圖2）。

圖 2 內(nèi)源性L-肉堿合成途徑Fig.2 Endogenous L-carnitine synthesis pathway

圖 3 L-肉堿改善肥胖的潛在機(jī)制Fig.3 Potential mechanisms of L-carnitine on improving obesity

目前，人類對(duì)外源L-肉堿的每日需求量尚不明確，對(duì)兒童和成人均尚無(wú)相應(yīng)的推薦攝入量（RNI）、適宜攝入量（AI）和可耐受最高攝入量（UL）等膳食建議。一般來(lái)說(shuō)，成人能夠自己合成維持正常代謝所需的L-肉堿濃度，嬰兒L-肉堿合成能力僅為成人的15%，但母乳或牛乳奶粉喂養(yǎng)可維持嬰兒正常L-肉堿需求。研究表明，作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，L-肉堿的安全性較高。雌性大鼠經(jīng)口灌胃L-肉堿的半數(shù)致死劑量（LD50）為6.9 mg/kg，雄性大鼠LD50為4.9 mg/kg[11]。有報(bào)道稱成人攝食補(bǔ)充超過(guò)3 g/d劑量的L-肉堿才會(huì)引起輕度的不良反應(yīng)[12]，包括惡心、嘔吐、腹部絞痛、腹瀉等[13]。

2 左旋肉堿與肥胖

肥胖是一種以在脂肪組織中脂肪過(guò)量沉積為特征的慢性疾病，一般認(rèn)為中心性肥胖是MS的重要始發(fā)因素。Fritz等[14]于1958年首次發(fā)現(xiàn)L-肉堿對(duì)肌肉和心臟組織中的長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化具有重要作用，可以提高脂肪的β-氧化速率，加速細(xì)胞（線粒體）對(duì)脂肪的消耗。

目前有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明L-肉堿有益于治療肥胖。Esmail等[15]在高脂飼養(yǎng)的成年雄性Wister大鼠中發(fā)現(xiàn)，250 mg/kg的L-肉堿連續(xù)口服灌胃6周可降低大鼠的血脂水平，并明顯降低大鼠體重。Trkay等[16]通過(guò)每周3次在開(kāi)始運(yùn)動(dòng)前給予肥胖大鼠1 g/kg L-肉堿干預(yù)發(fā)現(xiàn)，12周后肥胖大鼠的體重明顯減輕。Mun等[17]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠飲食添加0.5%的L-肉堿12周后，其體重、白色脂肪組織的重量及血清瘦素的濃度均顯著低于模型組。實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)，攝食補(bǔ)充0.5% L-肉堿12周，可顯著預(yù)防高脂飲食喂食的雄性及雌性小鼠體重及白色脂肪的增加[18]。人群研究證據(jù)同樣表明L-肉堿具有良好的減肥功效。2020年，一項(xiàng)基于43篇隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）的meta分析結(jié)果顯示，攝食補(bǔ)充L-肉堿對(duì)肥胖及非肥胖人群體重、BMI和脂肪重量均有降低作用，且效果在超重/肥胖的成年人中比BMI正常的成年人更明顯[19]。值得注意的是，肥胖人群血清L-肉堿濃度明顯高于正常人群[20]。Heianza等[21]在510名超重和肥胖的受試者中發(fā)現(xiàn)，血清L-肉堿水平與BMI、軀干脂肪百分比和全身脂肪百分比呈正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)室前期研究也發(fā)現(xiàn)，血清L-肉堿與成年女性肥胖程度成正比[22]。其原因可能是肥胖人群肌肉組織存儲(chǔ)L-肉堿能力下降，其機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

L-肉堿的減肥機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面（圖3）：a. L-肉堿作為脂肪酸β-氧化的強(qiáng)力輔助因子，可與長(zhǎng)鏈?；o酶A在線粒體外膜外側(cè)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 Ⅰ（CPT Ⅰ）的催化下形成?；鈮A，隨后在肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶（CACT）作用下將?；鈮A跨過(guò)內(nèi)膜輸送至線粒體基質(zhì)，最后在線粒體內(nèi)膜內(nèi)測(cè)CPT Ⅱ作用下重新分解為游離L-肉堿和?；o酶，促進(jìn)后者在線粒體發(fā)生β-氧化[23]。b. L-肉堿可以調(diào)控多種脂質(zhì)分解代謝或脂肪生成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs），固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）等。PPAR作為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的核受體和長(zhǎng)鏈脂肪酸的配體在調(diào)節(jié)能量代謝中起重要作用[24]。PPAR-α是脂質(zhì)分解代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。L-肉堿通過(guò)增加核受體與其啟動(dòng)子靶序列的結(jié)合親和力，可上調(diào)PPAR-αmRNA的表達(dá)水平，促進(jìn)脂肪分解和β-氧化[25]。此外，β氧化的最終產(chǎn)物乙酰輔酶A的增加，可影響大腦的葡萄糖供應(yīng)，從而調(diào)節(jié)能量消耗，抑制食欲[26]。PPAR-γ在脂肪合成及脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用[27]。研究表明，L-肉堿可以在mRNA和蛋白水平上抑制PPAR-γ的表達(dá)[28-29]。SREBP-1c是另一重要的脂合成代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)同樣受PPAR-γ調(diào)控[30]。通過(guò)激活SREBP-1c可開(kāi)啟脂質(zhì)合成下游靶點(diǎn)，如乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）和脂肪酸轉(zhuǎn)化酶（SCD-1），促進(jìn)甘油三酯（TG）合成和脂質(zhì)沉積[31]。L-肉堿可顯著抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟SREBP-1c通路激活[32]。實(shí)驗(yàn)室前期研究也發(fā)現(xiàn)，L-肉堿可上調(diào)白色脂肪組織（WAT）中的PPARα并下調(diào)SREBP-1c的表達(dá)，阻止高脂飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)的雄性及雌性小鼠肥胖[18]。c. L-肉堿有助于維持褐色脂肪組織（BAT）形態(tài)及功能[33]。L-肉堿作為BAT中解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）介導(dǎo)下產(chǎn)生熱量的必需化合物，可維持BAT典型細(xì)胞結(jié)構(gòu)。肉堿缺乏的JVS小鼠BAT中脂滴過(guò)度積累[34]。d. L-肉堿有助于維持線粒體的功能。Cahova等[35]在L-肉堿治療的HHTg大鼠觀察到調(diào)節(jié)線粒體生物合成的轉(zhuǎn)錄因子（PGC1α，TFAM）表達(dá)增加，且mtDNA拷貝數(shù)增加，這表明L-肉堿刺激了HHTg大鼠肝臟中線粒體的形成。Choi等[36]在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中發(fā)現(xiàn)，L-肉堿通過(guò)調(diào)節(jié)自噬顯著改善肌肉組織中線粒體的功能紊亂。e. L-肉堿可調(diào)節(jié)脂肪組織瘦素和脂聯(lián)素的分泌[37]。瘦素是一類脂源性蛋白類激素，作用于下丘腦，抑制食欲[38]。脂聯(lián)素屬于脂肪細(xì)胞因子中的保護(hù)性細(xì)胞因子。當(dāng)脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、PPAR-α和PPAR-γ等信號(hào)通路的激活[39]，具有降低體重、抗炎及抑制血管形成等作用[40]?？诜﨤-肉堿顯著降低肥胖青少年血清瘦素濃度，升高脂聯(lián)素濃度[41]。

綜上，L-肉堿具有良好的減肥功效，且潛在分子機(jī)制挖掘較充足，表明其作為治療、改善肥胖的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或藥品在食品、保健品及醫(yī)藥等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 左旋肉堿與血脂異常

血脂異常是代謝綜合征的重要特征之一，包括血清高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-c）濃度下降，TG、膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-c）水平升高。越來(lái)越多的證據(jù)表明L-肉堿對(duì)血脂異常具有改善作用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，600 mg/kg L-肉堿腹腔注射8周可顯著降低2型糖尿病大鼠血清總TC和LDL-c濃度[42]。高脂飲食的C57BL/6小鼠灌胃L-肉堿（500 mg/kg BW）25周后血清TG、TC、LDL-c/HDL-c比值均顯著下降[43]。人群研究證據(jù)表明，24名年輕肥胖男性每天攝入3 g L-肉堿8周后血清TC、TG和LDL-c均顯著下降，HDL-c顯著升高[44]。每日2 g L-肉堿攝食補(bǔ)充可顯著降低糖尿病患者血漿TG、LDL-c濃度[45]。在原發(fā)性腎病綜合征患者中，2 g/d L-肉堿靜脈注射8周后，血漿TC、TG及LDL-c水平顯著下降，HDL-c水平顯著升高[46]。2020年，一項(xiàng)基于8篇RCTs的meta分析表明，L-肉堿可有效降低2型糖尿病患者血液中TC和LDL-c的濃度，并且在干預(yù)周期超過(guò)12周的研究中，L-肉堿的降血脂效果更顯著[47]。同年，一項(xiàng)基于24篇RCTs的meta分析結(jié)果提示，L-肉堿可顯著降低心血管疾病患者血漿中TC、LDL-c并升高HDL-c的濃度，而對(duì)TG無(wú)顯著作用[48]。由此可見(jiàn)，L肉堿對(duì)血脂具有明顯的改善效果，尤其是降低TC、LDL-c的作用較為突出，而對(duì)TG及HDL-c的調(diào)節(jié)作用尚無(wú)定論。目前，尚無(wú)攝食補(bǔ)充L-肉堿對(duì)MS患者血脂調(diào)節(jié)作用的meta分析或綜述性文章，有待更多的人群RCT研究加以驗(yàn)證。

L-肉堿改善血脂的可能機(jī)制有：a. L-肉堿參與脂肪酸代謝，促進(jìn)脂肪酸β-氧化[49-50]。L-肉堿可以改變肝臟的脂代謝傾向，從甘油三酯的酯化和合成轉(zhuǎn)向乙酰肉堿的形成，促進(jìn)脂肪酸β-氧化，從而降低TG和LDL-c的合成。b. HDL-c在血清膽固醇清理中起積極作用，能將外周組織中多余的膽固醇帶回肝臟進(jìn)行代謝[51]。L-肉堿可以刺激HDL-c主要載脂蛋白載脂蛋白a1的產(chǎn)生，促進(jìn)HDL-c的合成[52]。c. L-肉堿可以抑制膽固醇合成關(guān)鍵酶b-羥基b-甲基戊二酰（HMG）-CoA還原酶的活性，從而抑制膽固醇合成[53]。此外，膽汁酸合成、分泌增加會(huì)促進(jìn)肝臟膽固醇分解代謝。L-肉堿上調(diào)小鼠肝臟膽汁酸合成限速基因膽固醇7α-羥化酶（Cyp7a1）的表達(dá)，促進(jìn)肝臟膽固醇的分解[43]。d. L-肉堿調(diào)控AMPK-PPAR能量代謝通路。AMPK，即AMP依賴的蛋白激酶，是能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。其下游信號(hào)分子PPAR-α可調(diào)控甘油三酯脂肪酶（ATGL）和CPT Ⅰ的表達(dá)，促進(jìn)甘油三酯水解和刺激長(zhǎng)鏈脂肪酸從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)骄€粒體基質(zhì)進(jìn)行脂肪酸β-氧化[54]，從而促進(jìn)能量消耗減少脂質(zhì)生成。L-肉堿可能通過(guò)促進(jìn)肝臟AMPK、PPAR-α的表達(dá)發(fā)揮降血脂作用[55]。

4 左旋肉堿與糖代謝紊亂

糖代謝紊亂包括高血糖和IR，是MS的重要組成部分。IR更被認(rèn)為是MS的中心環(huán)節(jié)及核心病理基礎(chǔ)[56]。

高果糖高脂飼料誘導(dǎo)MS雄性SD大鼠中發(fā)現(xiàn)，L-肉堿（200 mg/kg）治療4周可顯著提高胰島素敏感性，降低血糖濃度[57]。高脂飲食和鏈脲佐菌素注射聯(lián)合誘導(dǎo)2型糖尿病雄性昆明小鼠每天灌胃125 mg/kg L-肉堿至12周齡，顯示降低小鼠血糖水平，并升高血漿和胰腺中胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）濃度[58]。多項(xiàng)人群實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，L-肉堿干預(yù)對(duì)改善糖耐量和提高胰島素敏感性具有顯著作用。在一項(xiàng)辛伐他汀結(jié)合L-肉堿（規(guī)格：10 mL:1 g×6支）連續(xù)治療3個(gè)月冠心病合并2型糖尿病患者中，觀察組空腹血糖及餐后2 h血糖水平顯著低于辛伐他汀對(duì)照組[59]。同樣，在老年糖尿病合并心力衰竭患者中，2 g L-肉堿靜脈滴注10 d后，患者餐后2 h血糖、空腹血糖均顯著低于對(duì)照組[60]。超重/肥胖合并多囊軟巢綜合婦女每天攝食補(bǔ)充1000 mg L-肉堿12周，血清胰島素濃度、HOMA-IR指數(shù)均相對(duì)于安慰劑組顯著下降[61]。2021年，一項(xiàng)基于8篇RCTs的meta分析結(jié)果表明，每天補(bǔ)充2 g L-肉堿可以顯著降低2型糖尿病患者空腹血糖及糖化血紅蛋白濃度[62]。這些證據(jù)表明，L-肉堿具有潛在的胰島素增敏功效，可能通過(guò)改善IR調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝紊亂、降低血糖。更多大型干預(yù)性臨床研究的開(kāi)展，有利于明確L-肉堿對(duì)糖代謝紊亂，尤其是胰島素敏感性的調(diào)節(jié)作用。

L-肉堿調(diào)節(jié)糖代謝紊亂的機(jī)制尚不完全明確，可能通過(guò)以下機(jī)制調(diào)節(jié)血糖、改善胰島素抵抗：首先，L-肉堿通過(guò)增加脂肪酸氧化，可以降低體內(nèi)氧化應(yīng)激，是其改善血糖的重要機(jī)制[49-50]。其次，L-肉堿還可以刺激IGF-1軸和磷脂酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）胰島素信號(hào)通路[63]，調(diào)節(jié)糖異生、糖酵解相關(guān)酶及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）的表達(dá)，促進(jìn)外周組織葡萄糖的利用并抑制糖異生[64]。再者，L-肉堿可抑制機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)，抑制具有誘導(dǎo)胰島素抵抗作用促炎癥因子白介素-6（IL-6）、腫瘤懷死因子-α（TNF-α）等的分泌[65]。最后，L-肉堿可促進(jìn)心臟葡萄糖的利用[64]。

5 左旋肉堿與高血壓

收縮壓（SBP）≥140 mmHg和/或舒張壓（DBP）≥90 mmHg[66]被定義為高血壓，它也是MS的重要組成之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，L-肉堿具有顯著的降血壓活性。高果糖喂養(yǎng)的Wistar大鼠腹腔注射L-肉堿（300 mg/kg）30 d顯著降低了大鼠的血壓[67]。同樣，在自發(fā)性高血壓（SHR）大鼠及Nω-硝基-l-精氨酸甲酯（L-NAME）誘導(dǎo)高血壓大鼠中，300 mg/kg L-肉堿干預(yù)30 d顯著降低了大鼠收縮壓及舒張壓[68]。人群研究方面，2019年，一項(xiàng)基于10篇RCTs的meta分析結(jié)果提示[69]，攝食補(bǔ)充L-肉堿可以降低DBP，但不影響SBP水平，尤其在超重及肥胖人群中效果更顯著。2020年，一篇RCT文章發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg/d L-肉堿干預(yù)6個(gè)月顯著降低了β地中海貧血患者的SBP[70]。同年，另一篇RCT文章結(jié)果表明，糖尿病患者口服L-肉堿1000 mg/d治療12周對(duì)血壓無(wú)明顯影響[71]。由此可見(jiàn)，L-肉堿對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用尚無(wú)法定論，尤其是人群研究的證據(jù)不能完全統(tǒng)一，有待更多基于高血壓患者或MS患者的臨床研究的開(kāi)展加以驗(yàn)證。

L-肉堿的降血壓機(jī)制尚不明確，目前已知的潛在機(jī)制有：a. 抑制血漿血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）活性。血漿ACE被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志[72]。ACE催化無(wú)生物活性的血管緊張素 I轉(zhuǎn)化為有活性的血管緊張素 II，從而引起血管平滑肌細(xì)胞收縮、血壓升高。此外，ACE可抑制激肽酶-激肽系統(tǒng)，抑制具有血管舒張作用的舒緩激肽的釋放。L-肉堿處理可顯著降低高血壓大鼠血漿及心臟的ACE的表達(dá)[73]。b. 促進(jìn)一氧化氮（NO）的分泌，NO是血管內(nèi)皮分泌的目前已知最強(qiáng)的血管舒張因子[74]。L-肉堿可顯著升高高血壓大鼠血清NO的濃度[75]。c. L-肉堿可以改善心肌細(xì)胞的能量代謝，提高心肌成纖維細(xì)胞的機(jī)械效率和功能，從而調(diào)節(jié)血壓[76]。d. L-肉堿可降低血脂、緩解機(jī)體慢性炎癥、改善肥胖及胰島素抵抗，這些因素均是高血壓的風(fēng)險(xiǎn)因素。

6 左旋肉堿與高尿酸血癥

高尿酸血癥是MS的重要組分之一。MS患者，血清尿酸水平明顯升高[77]。目前，少量研究表明補(bǔ)充L-肉堿具有潛在降尿酸作用。高脂喂養(yǎng)16周Wistar大鼠，繼續(xù)給予1.2% L-肉堿飲食干預(yù)8周后血清尿酸濃度顯著下降[78]。氧嗪酸誘導(dǎo)高尿酸大鼠腹腔注射500 mg/kg/d L-肉堿4周后高尿酸血癥明顯改善[79]。同樣，飲水添加0.1% L-肉堿4周顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠血尿酸濃度[80]。迄今為止，L-肉堿與尿酸關(guān)系的人群研究仍較少。在26例殘疾青少年中觀察到血清L-肉堿與尿酸濃度顯著正相關(guān)[81]。30例慢性心力衰竭患者靜脈注射2 g L-肉堿7 d后血清尿酸濃度顯著低于對(duì)照組[82]。15名接受禁食干預(yù)的MS患者靜脈注射4 g/d L-肉堿7 d血清尿酸濃度相對(duì)于未進(jìn)行L-肉堿干預(yù)的患者無(wú)明顯差異[83]。20名健康的老年婦女連續(xù)每天攝食補(bǔ)充1500 mg L-肉堿24周，血清尿酸濃度無(wú)明顯變化[84]。目前，尚無(wú)L-肉堿干預(yù)對(duì)痛風(fēng)病人或高尿酸血癥患者尿酸水平調(diào)節(jié)作用的報(bào)道。要明確L-肉堿對(duì)高尿酸血癥的影響，將依賴更多經(jīng)過(guò)嚴(yán)格控制且納入足夠多受試者的RCT試驗(yàn)加以證明。

L-肉堿調(diào)節(jié)尿酸的機(jī)制研究較少，現(xiàn)有的證明提示L-肉堿可能通過(guò)其抗炎、抗肝臟脂肪變性和抗氧化功能，發(fā)揮降尿酸活性[79]。高尿酸血癥是由于尿酸生成過(guò)剩（占高尿酸血癥病例的10%）或者尿酸排泄減少造成的（90%的案例）[85]。尿酸是一種弱酸性的陰離子，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OAT1）和OAT3參與了尿酸的排泄過(guò)程[86]。高尿酸血癥大鼠腎臟OAT1和OAT3表達(dá)顯著減少[87]。目前，尚無(wú)研究證明L-肉堿是否調(diào)節(jié)了尿酸的合成代謝或排泄過(guò)程，有待更多的體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探討。

7 左旋肉堿與氧化三甲胺

氧化三甲胺（TMAO）是三甲胺（TMA）的氧化產(chǎn)物，分子式為（CH3）3NO。近年，TMAO作為心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子已被人們熟知，在多種代謝性疾病，包括心血管疾病、2型糖尿病、慢性腎臟疾病、高血壓、肥胖、阿爾茲海默癥等患者中均觀察到血清TMAO濃度升高[88]。TMAO對(duì)MS同樣存在不利影響。健康個(gè)體血漿TMAO濃度為0.5～5.0 μmol/L，TMAO濃度升高會(huì)顯著增加MS的風(fēng)險(xiǎn)[89]。血清中TMAO濃度值≥ 8.74 μmol/L被認(rèn)為是MS的預(yù)測(cè)因子[90]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，攝食補(bǔ)充TMAO可加劇MS的核心胰島素抵抗[91]。L-肉堿是TMAO的重要前體物質(zhì)之一。攝食L-肉堿可顯著增加循環(huán)系統(tǒng)TMAO的濃度[92]。L-肉堿攝入后，不能被小腸完全吸收，從食物中獲取的L-肉堿吸收率約為54%～86%[93]，而通過(guò)口服補(bǔ)充的L-肉堿只有5%～25%[94]。在腸道中不被吸收的L-肉堿，可通過(guò)腸道微生物肉堿單氧合酶（Cnt）A/B作用可直接轉(zhuǎn)化成TMA，也可通過(guò)其他酶轉(zhuǎn)化成另外兩種TMA前體物質(zhì)，如甜菜堿（通過(guò)左旋肉堿脫氫酶）和γ-丁酰甜菜堿（GBB）（通過(guò)甜菜堿還原酶）[10]。小腸（空腸，尤其是回腸）是L-肉堿產(chǎn)生GBB和甜菜堿的主要起始部位。由L-肉堿和GBB以及甜菜堿產(chǎn)生TMA的主要位點(diǎn)在富含細(xì)菌的盲腸（大腸的起始部位）[95]。隨后這些代謝中間體在大腸中具有肉堿-TMA裂解酶的腸道微生物如Acinetobacter的作用下，C-N鍵斷裂，代謝為TMA，或者在γ-BB-COA肉堿輔酶A轉(zhuǎn)移酶的作用下生成TMA，之后大部分TMA（近95 %）會(huì)迅速通過(guò)血管壁進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[92]。TMA通過(guò)門靜脈血到達(dá)肝臟后，在肝臟經(jīng)黃素單氧化酶（FMOs）氧化成TMAO[92]（圖4）。其中，F(xiàn)MO3是人體及哺乳動(dòng)物肝臟氧化TMA的關(guān)鍵酶[92]。TMA被氧化成TMAO后重新進(jìn)入血液循環(huán)運(yùn)往全身組織作為滲透壓調(diào)節(jié)劑積累，或者被腎臟清除排泄[88]，在24小時(shí)內(nèi)以TMA:TMAO（3:95）的比例隨尿液排出。TMAO還可通過(guò)汗液、糞便（4%）、呼出的空氣（不到1%）或其他身體分泌物等被排泄[96]。

圖 4 L-肉堿腸道代謝途徑Fig.4 Intestinal metabolic pathway of L-carnitine

最新研究表明，L-肉堿由于代謝產(chǎn)生TMAO或可對(duì)MS帶來(lái)不利影響。攝食L-肉堿可通過(guò)代謝產(chǎn)生TMAO促進(jìn)ApoE敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[92]。大劑量L-肉堿（3%）干預(yù)引起的小鼠肝功能損傷可能與TMAO的產(chǎn)生相關(guān)[97]。然而，也有文章表明攝食L-肉堿雖顯著升高了血漿TMAO的濃度，但未對(duì)心血管疾病的相關(guān)指標(biāo)造成不利影響[98]。TMAO的產(chǎn)生增加了L-肉堿與健康關(guān)系的不確定性。目前，人群研究方面尚無(wú)補(bǔ)充L-肉堿由于代謝產(chǎn)生TMAO帶來(lái)健康風(fēng)險(xiǎn)的直接證據(jù)。推測(cè)，可能是由于L-肉堿本身具有良好的生物活性，可以對(duì)抗其內(nèi)源性產(chǎn)生TMAO帶來(lái)的不利影響。大型前瞻性隊(duì)列研究或長(zhǎng)期L-肉堿干預(yù)的隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展，將有利于進(jìn)一步揭示L-肉堿、TMAO及MS的關(guān)系。

8 結(jié)語(yǔ)

L-肉堿具有良好的生物活性，在MS的防治中受到越來(lái)越多的關(guān)注。本文詳細(xì)論述了L-肉堿與MS各組分關(guān)系的研究進(jìn)展，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)。L-肉堿作為調(diào)節(jié)脂代謝的關(guān)鍵成分對(duì)肥胖、血脂異常的改善作用證據(jù)充足，表現(xiàn)出良好的效果。在改善高血糖，提高胰島素敏感性方面，L-肉堿同樣表現(xiàn)出顯著的活性，且人群證據(jù)較為充足。L-肉堿對(duì)高血壓、高尿酸血癥的調(diào)節(jié)作用結(jié)論尚無(wú)法統(tǒng)一，雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面L-肉堿對(duì)兩種癥狀均表現(xiàn)出良好的改善效果，但人群研究的證據(jù)較少，缺乏合適的人群模型及大型的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支撐，有待進(jìn)一步明確。此外，L-肉堿對(duì)MS相關(guān)指標(biāo)的改善機(jī)制雖然進(jìn)行了大量工作，但其具體的作用靶點(diǎn)仍有待明確，尤其是其降血壓、降尿酸的機(jī)制研究缺乏，需進(jìn)一步探究。

L-肉堿的食物來(lái)源廣泛且人體可自身合成，可滿足成人的基本需要，目前中國(guó)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)等組織對(duì)L-肉堿的RNI、AI及UL等也無(wú)相應(yīng)的膳食補(bǔ)充參考建議。L-肉堿作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑具有較好的安全性，但近年，由于其經(jīng)腸道代謝產(chǎn)生TMAO的問(wèn)題，L-肉堿攝入的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)引起了新的關(guān)注。目前并無(wú)直接的人群證據(jù)表明，攝食補(bǔ)充L-肉堿由于代謝產(chǎn)生了TMAO對(duì)MS帶來(lái)不利影響。L-肉堿攝食的安全性問(wèn)題有待大型前瞻性隊(duì)列研究或長(zhǎng)期隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。