中國(guó)基孔肯雅病毒的境外輸入風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)策略

王 剛，繆志江，夏雪山

(昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650500)

0 引 言

基孔肯雅病毒(Chikungunya Virus,CHIKV)是一種單股正鏈RNA病毒，歸屬于甲病毒屬(Alphavirus)披膜病毒科(Togaviridae family).CHIKV病毒顆粒大小約 70 nm 左右，其基因組長(zhǎng)約 11.8 kb，包含兩個(gè)開放閱讀框(Open Reading Frames,ORFs)，分別編碼5個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(C、E3、E2、6K和E1)和4個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(nsp1-4)[1].根據(jù)毒株地域起源及E1基因核苷酸序列差異性，CHIKV可分為三種基因型：ECSA型 (East/Central/South African genotype)，主要分布于非洲東部、中部及南部；西非型(West African genotype)，主要分布于非洲西部；亞洲型(Asian genotype)，主要分布于印度和東南亞[2].

1 基孔肯雅病毒感染的臨床特征及疾病危害性

基孔肯雅病毒感染后會(huì)引起人體突然發(fā)熱(體溫通常高于 39 ℃),從而導(dǎo)致基孔肯雅熱疾病，其主要臨床特征表現(xiàn)為嚴(yán)重虛弱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、頭痛和皮疹.在CHIKV感染病例中，約90%的患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱或肌痛，40%～50%的患者會(huì)發(fā)生皮疹，這些癥狀一般會(huì)持續(xù)一周左右，而95%以上的患者則會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛并可持續(xù)數(shù)周乃至數(shù)月.CHIKV感染的平均潛伏期為3天，此后4～7天，患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和關(guān)節(jié)疼痛三種典型癥狀及頭痛、斑丘疹和四肢肌痛水腫等一般癥狀.如果是兒童發(fā)生感染，則還可能會(huì)出現(xiàn)鼻衄和牙齦出血等癥狀，但這兩種癥狀在成人中并不常見[3-4].另外，中長(zhǎng)期病毒感染(一般持續(xù)1至3個(gè)月)還會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及外周血管疾病等[5]，而在一些長(zhǎng)期(一般會(huì)持續(xù)3個(gè)月以上及數(shù)年)感染CHIKV患者中，則會(huì)出現(xiàn)間歇性關(guān)節(jié)疼痛，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)導(dǎo)致患者不能正常行走[6].

目前為止，因?yàn)闆]有治療CHIKV感染的特異性抗病毒藥物，治療CHIKV感染只能選用一般的止痛藥和消炎藥，但這些藥物只能緩解CHIKV引起的部分癥狀.對(duì)于CHIKV感染所引起的慢性關(guān)節(jié)炎，使用甲氨蝶呤和磷酸氯喹作為主要治療藥物，雖然能夠達(dá)到一定的治療效果，但此療法尚未被正式批準(zhǔn)[7-8].近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)哈靈頓和頭孢毒素生物堿這兩種化合物能夠在CHIKV感染早期階段抑制病毒復(fù)制，但還需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證[9].不過(guò)值得期待的是，從感染CHIKV的患者中獲取的IgG抗體對(duì)小鼠抗CHIKV感染具有保護(hù)作用，提示可以開發(fā)有效的中和抗體藥物以用于治療CHIKV感染[10].除此之外，還需指出的是全球目前尚未有一種CHIKV疫苗獲得正式批準(zhǔn)，多種CHIKV疫苗的研發(fā)工作還處于實(shí)驗(yàn)室階段，其中包括福爾馬林滅活疫苗[11]、CHIKV減毒活疫苗[12]、DNA疫苗[13]和病毒樣顆粒(VLP)疫苗[14].由此可見，CHIKV感染性疾病的防治工作將會(huì)成為未來(lái)全球公共健康問(wèn)題的一個(gè)重要挑戰(zhàn).

2 基孔肯雅病毒的傳播途徑與國(guó)際流行

基孔肯雅病毒是一種以蚊蟲為媒介進(jìn)行傳播的病毒，其主要是通過(guò)蚊蟲叮咬人體時(shí)注射攜帶有該病毒的唾液進(jìn)行傳播[15].目前為止，CHIKV已在41種類型的蚊子中檢測(cè)到，而其中埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白紋伊蚊(Aedes albopcitus)則是傳播該病毒最為主要的媒介.基孔肯雅病毒的傳播可分水平傳播和垂直傳播兩種方式，水平傳播是指攜帶病毒的蚊蟲叮咬不同人類個(gè)體而傳染病毒，而垂直傳播則是指病毒在人群中通過(guò)血液以及母嬰傳播[16-17].有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)CHIKV在傳播媒介群體中也會(huì)發(fā)生水平傳播和垂直傳播，即攜帶CHIKV的雄性蚊蟲在交配時(shí)會(huì)向雌性蚊蟲水平傳播該病毒，同時(shí)CHIKV感染雌性蚊蟲后會(huì)傳播至蚊蟲卵巢并引起后代卵垂直傳播感染.此外，CHIKV也可在多種動(dòng)物中檢測(cè)出，如非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物、蝙蝠、嚙齒類動(dòng)物、棕櫚松鼠及某些鳥類等，而病毒抗體則已經(jīng)在老鼠、鳥類、爬行動(dòng)物以及大象等動(dòng)物中被檢出.因此，雖然人類是CHIKV的自然宿主，但目前發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明自然界中的其他多種常見動(dòng)物也可能會(huì)傳播CHIKV，成為此病毒的傳染源.由此可見，CHIKV傳播媒介的廣泛分布性及其與人類的特殊關(guān)系，可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)該病毒在世界范圍內(nèi)的傳播與流行，這也使得CHIKV的防治變得更加困難，極易發(fā)生突發(fā)性疫情爆發(fā).

基孔肯雅病毒最先于1952年在坦桑尼亞被成功分離[18].在隨后的幾十年間，CHIKV傳播至全球眾多國(guó)家，甚至還造成了幾次規(guī)模較大的傳播感染事件，如：2004年肯尼亞拉穆區(qū)13 500人感染[19]，2005年大科摩羅島 215 000 人感染及印度130萬(wàn)人感染[20]，2006年馬爾代夫 3 500 人感染及斯里蘭卡 60 000 人感染，2005年至2006年印度洋留尼汪島 266 000 人感染[21].2013年，CHIKV在圣馬丁造成了20人感染，隨后疫情蔓延至法國(guó)、圭亞那、多米尼加以及加勒比地區(qū)的其他國(guó)家，最終引發(fā)約 17 000 人感染[22-23].2013-2016年，CHIKV傳播至南美洲和北美洲約45個(gè)地區(qū)或國(guó)家，共計(jì)造成了約290萬(wàn)人感染[24].2016年，CHIKV也在巴基斯坦的多個(gè)地區(qū)造成了 4 000 人感染[25-26].由上可見，在CHIKV發(fā)現(xiàn)至今的幾十年間，CHIKV已擴(kuò)散至全球的數(shù)十個(gè)國(guó)家和地區(qū)，并造成了數(shù)百萬(wàn)人感染，并且CHIKV的傳播流行呈現(xiàn)出極大的地域差異性和突然爆發(fā)性特征.因此，全球所有蚊蟲盛行的國(guó)家和地區(qū)，特別是印度和許多非洲國(guó)家等都應(yīng)該為CHIKV突發(fā)性疫情爆發(fā)提前制定應(yīng)對(duì)策略，并積極做好防護(hù)措施，以避免CHIKV疫情在全球范圍內(nèi)的流行傳播及進(jìn)一步擴(kuò)散.

3 中國(guó)基孔肯雅病毒跨境傳入與本土流行情況

1987年，中國(guó)首次從云南一名患者的血清中分離出CHIKV[27].2008年，廣東省疾控中心從斯里蘭卡和馬來(lái)西亞返回的旅客中檢測(cè)到4例輸入性CHIKV感染病例(見表1)[28].因此，在2010年前，中國(guó)只有少數(shù)幾例非本土CHIKV感染的散發(fā)病例，而沒有大規(guī)模的疫情爆發(fā).2010年，CHIKV在我國(guó)廣東第一次造成中小規(guī)模傳播，有156例實(shí)驗(yàn)室確診病例，此次CHIKV大規(guī)模傳播屬于ECSA型，盡管其來(lái)源尚不清楚，但是仍被認(rèn)為可能是由輸入性病例所引起[29-30].2012年，浙江報(bào)道了1例輸入性CHIKV感染病例[31]，而2013年深圳報(bào)道了2例ECSA基因型的CHIKV境外輸入病例[32].2018年，云南報(bào)道了來(lái)自東南亞的2例輸入性CHIKV感染病例[33].2016年至2017年，廣州[34]和河南[35]分別報(bào)道了21例和1例輸入性CHIKV感染病例.2019年，CHIKV在云南瑞麗市再一次造成了中小規(guī)模傳播，確診病例達(dá)112例，隨后的調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)引起此次CHIKV大規(guī)模傳播的基因型屬于ESCA基因型，21例來(lái)自緬甸的輸入性病例被認(rèn)為是造成此次本土流行的主要傳播源頭[36].最近，天津在2020年也報(bào)道了1例ECSA基因型的CHIKV境外輸入病例.以上數(shù)據(jù)表明，我國(guó)目前為止雖然沒有爆發(fā)過(guò)較大規(guī)模的CHIKV疫情，但卻持續(xù)有CHIKV感染病例報(bào)道，在2008-2020年間，我國(guó)大約有200例境外輸入性CHIKV感染病例發(fā)生，進(jìn)而還引發(fā)幾次中小規(guī)模的社區(qū)疫情，這些病例早期主要集中于我國(guó)西南和華南地區(qū)，而新近還發(fā)現(xiàn)于華中、華東及華北地區(qū)，呈現(xiàn)出由東南亞邊境向我國(guó)大陸內(nèi)部深入傳播的整體發(fā)展趨勢(shì).此外，CHIKV境外輸入事件發(fā)生的頻率也在不斷加快，由早期的每2～3年才會(huì)發(fā)生一起到近期大約每1～2年就會(huì)發(fā)生一起.需要特別指出的是，我國(guó)發(fā)現(xiàn)的CHIKV感染病例絕大多數(shù)都由境外輸入(ECSA基因型)導(dǎo)致，主要來(lái)自緬甸、泰國(guó)、孟加拉國(guó)、印度和菲律賓等東南亞國(guó)家，同時(shí)也有少數(shù)來(lái)自非洲和南美洲國(guó)家，而由本土CHIKV感染引起的疫情發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和傳播機(jī)率都相對(duì)較小，這提示我國(guó)對(duì)于CHIKV疫情，除了需要防止本土感染以外，還更需要注意做好境外輸入的防控工作，以確保我國(guó)不會(huì)爆發(fā)中大型規(guī)模的CHIKV疫情.

表1 中國(guó)2008-2020年間境外輸入性CHIKV感染病例匯總Tab.1 Summary of imported CHIKV infection cases in China between 2008-2020

4 基孔肯雅病毒共感染其他蟲媒病毒不容忽視

基孔肯雅病毒、登革病毒和寨卡病毒同為蟲媒病毒，盡管它們分屬不同的病毒種類，但由于它們擁有共同的流行區(qū)域和相同的傳播媒介，彼此之間還會(huì)發(fā)生共感染，使得相關(guān)疫情的防治工作變得更加復(fù)雜.這是因?yàn)楣哺腥静≡w通過(guò)表達(dá)影響共存病原增殖物質(zhì)、競(jìng)爭(zhēng)病毒復(fù)制資源、調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答三種方式產(chǎn)生直接或間接相互作用，從而影響病毒增殖、變異和微進(jìn)化水平，以及病毒感染性、傳播性和致病性，而這又會(huì)進(jìn)一步影響檢測(cè)診斷結(jié)果、臨床治療效果和疫情防控措施.近年來(lái)，國(guó)外已有不少關(guān)于CHIKV共感染登革病毒和寨卡病毒的病例報(bào)道，同時(shí)我國(guó)也報(bào)道了共感染確診病例[39-41].值得注意的是，CHIKV共感染其他病原體可能會(huì)導(dǎo)致臨床病癥加重，如在一例關(guān)于CHIKV共感染登革病毒的案例報(bào)告中，該患者除了發(fā)熱還出現(xiàn)了吞咽困難和上肢無(wú)力等癥狀[42].另外，有研究發(fā)現(xiàn)，CHIKV共感染問(wèn)題還會(huì)影響宿主機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，如CHIKV共感染登革病毒導(dǎo)致IL-2、IL-4、IL-8、IL-12和干擾素等細(xì)胞因子表達(dá)水平發(fā)生明顯變化[43-44].綜上，雖然目前對(duì)蟲媒病毒共感染會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)更加嚴(yán)重的臨床癥狀這一結(jié)論還需要進(jìn)一步的研究確認(rèn)，但可以肯定的是CHIKV共感染其他蟲媒病毒以及彼此間的相互作用能夠影響病毒增殖、變異、進(jìn)化與選擇性傳播，并且還在人共感染病例中出現(xiàn)聯(lián)合致病情況.因此，雖然CHIKV共感染其他蟲媒病毒的影響和具體機(jī)制尚不明晰，但其可能會(huì)對(duì)CHIKV的整體防治工作產(chǎn)生重要影響，所以CHIKV共感染問(wèn)題也不可忽視.

5 我國(guó)應(yīng)對(duì)基孔肯雅病毒突發(fā)流行的對(duì)策

我國(guó)幅員遼闊、自然資源豐富，蟲媒病毒媒介種類多、分布廣，這也增加了我國(guó)蟲媒病毒潛在流行的風(fēng)險(xiǎn).登革病毒、森林腦炎、乙型腦炎病毒以及新疆出血熱病毒已在我國(guó)擴(kuò)散傳播，尤其是登革病毒流行區(qū)域已擴(kuò)至我國(guó)多個(gè)地區(qū).蟲媒病毒以特定的脊椎動(dòng)物作為宿主，對(duì)家畜和野生動(dòng)物具有感染性與致病性，當(dāng)病毒增殖到足夠高的水平并形成病毒血癥時(shí)，這些脊椎動(dòng)物就成為病毒的“儲(chǔ)存庫(kù)”和“傳播源頭”.此外，如圖1所示，蟲媒病毒傳播鏈復(fù)雜，包括自然動(dòng)物宿主間的傳播、宿主動(dòng)物-媒介-人群的傳播以及感染人群間的傳播.因此，我國(guó)應(yīng)對(duì)CHIKV突發(fā)流行需要做到以下幾點(diǎn)：1)對(duì)于“宿主動(dòng)物-媒介-人群”傳播鏈，相關(guān)防控工作最好是從“傳播源頭”出發(fā)，針對(duì)我國(guó)存在伊蚊的地區(qū)，尤其是曾報(bào)道過(guò)CHIKV感染的地區(qū)，采集不同生態(tài)環(huán)境下半生態(tài)放養(yǎng)的主要家畜的樣本并進(jìn)行CHIKV篩查，若發(fā)現(xiàn)CHIKV攜帶或感染，則應(yīng)立即對(duì)樣本來(lái)源區(qū)域的野生動(dòng)物或主要家畜進(jìn)行重點(diǎn)排查及管控.2)對(duì)于“人群-人群”傳播鏈，因?yàn)槟壳拔覈?guó)CHIKV感染案例主要由境外輸入導(dǎo)致，所以應(yīng)該更加重視對(duì)出入境人員的檢疫檢測(cè)，同時(shí)呼吁人們盡量不要前往其他CHIKV流行國(guó)家或地區(qū)，即使前往也應(yīng)該做好個(gè)人防護(hù).3)對(duì)于“自然動(dòng)物宿主間”傳播鏈，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議，預(yù)防和控制CHIKV傳播的主要方法是打擊蚊媒，可以在受影響或者處于危險(xiǎn)的地區(qū)，定期清潔盛有水的容器，提高人類生活起居環(huán)境及畜牧養(yǎng)殖區(qū)域的公共衛(wèi)生條件來(lái)阻止蚊蟲的快速繁殖.此外，在CHIKV爆發(fā)期間，還可以使用驅(qū)蟲劑滅蚊，做好物理防護(hù)以減少宿主與蚊蟲間的暴露時(shí)間和機(jī)率.綜上所述，由于目前尚無(wú)治療及預(yù)防CHIKV感染的特異性抗病毒藥物和疫苗，所以控制CHIKV疫情發(fā)生和傳播流行的有效措施主要從時(shí)間、空間及物理防護(hù)措施方面預(yù)防CHIKV感染.

圖1 蟲媒病毒傳播鏈Fig.1 The transmission chain of arbovirus

6 結(jié)語(yǔ)與展望

基孔肯雅病毒從發(fā)現(xiàn)至今的數(shù)十年間，已在全球多個(gè)國(guó)家或地區(qū)廣泛傳播和流行，目前為止，全球已有數(shù)百萬(wàn)人感染，CHIKV感染后會(huì)造成嚴(yán)重的臨床病癥和并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類健康.目前針對(duì)CHIKV的分子學(xué)檢測(cè)和血清學(xué)檢測(cè)技術(shù)已相對(duì)完善，但是抗病毒藥物和有效預(yù)防疫苗還在研發(fā)中，期望相關(guān)藥物和疫苗能夠早日研發(fā)成功，以此控制CHIKV在全球范圍內(nèi)的傳播與流行.在此之前，全球各國(guó)都應(yīng)該做好CHIKV感染的聯(lián)防聯(lián)控工作，盡量避免本土CHIKV疫情爆發(fā)并進(jìn)一步擴(kuò)散至其他國(guó)家或地區(qū).另外，雖然CHIKV-蟲媒病毒共感染案例及可能危害已有報(bào)道，但相關(guān)研究和防治措施相對(duì)有限，而考慮其對(duì)于CHIKV整體防治工作產(chǎn)生的可能影響，人們未來(lái)除了需要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)CHIKV傳播媒介的監(jiān)測(cè)與控制外，還應(yīng)該重視CHIKV-蟲媒病毒共感染研究工作.對(duì)于我國(guó)而言，雖然目前我國(guó)尚未爆發(fā)CHIKV大規(guī)模疫情，但由于境外輸入病例而引起的小規(guī)模疫情卻時(shí)有發(fā)生并因此引發(fā)社區(qū)疫情，此外，我國(guó)也面臨多種蟲媒病毒潛在流行的極大風(fēng)險(xiǎn)，因而我國(guó)應(yīng)該密切關(guān)注CHIKV全球流行傳播動(dòng)態(tài)，增強(qiáng)我國(guó)本土CHIKV病原篩查檢測(cè)工作，特別需要加強(qiáng)對(duì)出入境人員的防疫檢測(cè)工作，盡量做到把病原封堵于國(guó)門之外，從而防止國(guó)內(nèi)疫情的爆發(fā).