新型超分子水楊酸聯(lián)合口服米諾環(huán)素治療中重度痤瘡療效分析

張 嘉，申紅枝，魏晉陽(yáng)，趙秀萍

（長(zhǎng)治市人民醫(yī)院皮膚科 山西 長(zhǎng)治 046000）

尋常痤瘡是青少年常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，形成中重度痤瘡后難以在短時(shí)間內(nèi)治愈，且易遺留瘢痕[1]。持續(xù)存在的皮膚問(wèn)題容易使患者自信心受損，嚴(yán)重的甚至?xí)l(fā)社交障礙影響患者生活質(zhì)量[2-3]。因此，針對(duì)中重度痤瘡采取積極有效的治療措施尤其重要。目前臨床上治療尋常痤瘡多以藥物治療為主，包括予以抗雄性激素、抑脂、調(diào)節(jié)角化、抗感染治療等[4]。米諾環(huán)素又稱二甲胺四環(huán)素，是一種半合成的四環(huán)素類抗生素，其抗菌作用在四環(huán)素類中最強(qiáng)，為中重度痤瘡治療常用藥物[5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)新型超分子水楊酸不僅具有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)角質(zhì)的作用，還有很強(qiáng)的脂溶性，對(duì)治療痤瘡有一定的優(yōu)勢(shì)[6]。為探尋更有效的治療方法，本研究旨在探討新型超分子水楊酸聯(lián)合口服米諾環(huán)素治療中重度痤瘡療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選取2019年4月-2021年3月于筆者醫(yī)院皮膚科就診的110例中重度痤瘡患者為觀察對(duì)象，將所有入選患者通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組各55例。兩組患者性別、年齡、病程、痤瘡分級(jí)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較 （±s）

表1 兩組一般資料比較 （±s）

組別 例數(shù) 性別/例 年齡/歲 病程/月 痤瘡分級(jí)/例 男 女 中度 重度聯(lián)合組 55 22 33 23.75±4.61 11.47±1.38 26 29對(duì)照組 55 24 31 24.04±5.27 11.38±1.42 27 28 t/χ2值 0.149 0.307 0.337 0.036 P值 0.699 0.759 0.736 0.849

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)體格檢查、性激素檢測(cè)等均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②皮損部位多集中于顏面部，且根據(jù)Pillsbury痤瘡分級(jí)法[8]均屬于Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③年齡15～40歲；④自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有光敏性皮膚病者和瘢痕體質(zhì)者；②合并感染性皮膚病、激素依賴性皮炎及皮膚外傷者；③近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)痤瘡相關(guān)治療者，如口服或外用抗生素及維A酸類制劑等；④職業(yè)性或藥物性痤瘡患者；⑤合并心、肝、腎、造血及內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者，嚴(yán)重精神疾病者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦過(guò)敏體質(zhì)及治療依從性較差者；⑧不能定期隨訪者和不能配合整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程者。

1.4 治療方法：對(duì)照組患者給予口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20174081），100毫克/次，1次/天，連續(xù)服用12周。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上在第0、2、4、8、12周聯(lián)合新型超分子水楊酸（上海瑞志醫(yī)藥科技有限公司，劑量：7 g）進(jìn)行治療?；颊咴谑褂们埃韪鶕?jù)皮膚狀況對(duì)面部進(jìn)行清洗，并保持面部整潔，之后取適量30%水楊酸凝膠涂抹于全面部（避開眼部區(qū)域，粉刺、丘疹、結(jié)節(jié)或囊腫著重涂抹），輕揉10～20 min，當(dāng)治療區(qū)出現(xiàn)紅斑、白霜或者患者出現(xiàn)不可耐受的灼熱感、刺激感時(shí)立即停用，并用清水沖洗干凈。清洗后使用醫(yī)用冷敷貼濕敷15～20 min，最后使用醫(yī)用保濕護(hù)膚品均勻涂抹整個(gè)面部。兩組治療期間，均注意防曬，做好日常保濕護(hù)理。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效[9]：治療前后，由同一醫(yī)師對(duì)患者皮損進(jìn)行拍照，并對(duì)皮損消退情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。痊愈為治療后患者面部皮損完全消退或消退≥90%；顯效為治療后患者面部皮損消退60%～89%；有效為治療后患者面部皮損消退30%～59%；無(wú)效為治療后患者面部皮損消退＜30%或有新皮損出現(xiàn)。有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)／總例數(shù)×100%。

1.5.2 面部痤瘡情況：分別于治療前、治療2周后、治療4周后、治療8周后、治療12周后采用痤瘡綜合分級(jí)系統(tǒng)（Global acne grading system，GAGS）[10]評(píng)估患者面部痤瘡情況，總分1～36分，分?jǐn)?shù)越低代表痤瘡緩解越明顯。

1.5.3 血清炎癥因子：治療前后抽取患者空腹靜脈血3 ml，離心取上清檢測(cè)相關(guān)血清炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）和白細(xì)胞介素-18（IL-18），均采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自伊萊瑞特生物科技有限公司，均嚴(yán)格按說(shuō)明書操作。

1.5.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.5 生活質(zhì)量：治療前后采用痤瘡特異性生活質(zhì)量量表（Acnespecific quality of life questionnaire，Acne-QOL）[11]進(jìn)行評(píng)估，量表包括痤瘡癥狀、情感功能、自我感知和社會(huì)功能四個(gè)方面，總分為114分，分?jǐn)?shù)越高表明患者生活質(zhì)量越好。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料中面部痤瘡情況GAGS評(píng)分、血清炎癥因子水平和生活質(zhì)量評(píng)分均以（±s）形式表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用F檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：治療后，聯(lián)合組總有效率為92.73%，對(duì)照組為76.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較 [例（%）]

2.2 兩組面部痤瘡情況GAGS評(píng)分比較：治療后，兩組患者面部痤瘡情況GAGS評(píng)分組間、時(shí)間點(diǎn)、組間×?xí)r間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且兩組同期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組面部痤瘡情況GAGS評(píng)分比較 (±s,分)

表3 兩組面部痤瘡情況GAGS評(píng)分比較 (±s,分)

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與同組治療2周后比較，P＜0.05；&表示與同組治療4周后比較，P＜0.05；※表示與同組治療8周后比較，P＜0.05；△表示與對(duì)照組同期比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療2周后 治療4周后 治療8周后 治療12周后聯(lián)合組 55 28.45±5.47 23.13±4.75*△ 18.32±4.21*#△ 12.26±3.54*#&△ 6.38±1.49*#&※△對(duì)照組 55 28.38±5.61 25.81±5.09* 22.45±4.89*# 17.52±4.17*#& 12.82±2.65*#&※F組間/P組間值 5.44，＜0.05 F時(shí)間/P時(shí)間值 47.98，＜0.05 F交互/P交互值 2.11，＜0.05

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較：治療后，兩組TNF-α、IL-17和IL-18水平均較治療前有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，IFN-γ水平較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且兩組間比較差異均顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清炎癥因子水平比較 (±s,pg/ml)

表4 兩組血清炎癥因子水平比較 (±s,pg/ml)

注：t1值為治療前組間比較，t2值為治療后組間比較，t3值為對(duì)照組組內(nèi)比較，t4值為聯(lián)合組組內(nèi)比較；a表示P＜0.05。

組別 時(shí)間 例數(shù) TNF-α IFN-γ IL-17 IL-18聯(lián)合組 治療前 55 66.15±8.48 442.19±50.45 15.94±2.35 21.67±3.96 治療后 55 39.86±5.33 773.84±73.95 10.15±1.34 15.18±2.44對(duì)照組 治療前 55 65.88±7.97 445.28±51.34 15.78±2.52 21.55±3.85 治療后 55 47.65±6.24 697.81±68.13 12.83±1.68 18.47±3.01 t1值 0.172 0.318 0.344 0.161 t2值 7.039a 5.607a 9.249a 6.297a t3值 13.356a 21.953a 7.223a 4.674a t4值 19.466a 27.475a 15.873a 10.348a

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：治療期間，聯(lián)合組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.09%，對(duì)照組為7.27%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)情況比較 [例（%）]

2.5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較：治療后，兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且兩組間比較差異均顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 (±s,分)

表6 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 (±s,分)

注：t1值為治療前組間比較，t2值為治療后組間比較，t3值為對(duì)照組組內(nèi)比較，t4值為聯(lián)合組組內(nèi)比較；a表示P＜0.05。

組別 時(shí)間 例數(shù) 痤瘡癥狀 情感功能 自我感知 社會(huì)功能 總分聯(lián)合組 治療前 55 13.51±3.07 12.78±2.43 11.52±2.38 9.88±2.11 47.69±5.88 治療后 55 23.15±5.92 20.08±4.16 21.48±4.33 21.65±4.52 86.36±8.51對(duì)照組 治療前 55 13.56±3.15 12.85±2.36 11.57±2.46 9.95±2.18 47.93±6.16 治療后 55 19.09±4.54 17.41±3.53 18.05±3.61 18.59±3.75 73.14±7.57 t1值 0.084 0.153 0.108 0.171 0.209 t2值 4.036a 3.629a 4.512a 3.854a 8.608a t3值 7.411a 7.964a 11.001a 14.772a 19.157a t4值 10.721a 11.237a 14.949a 17.498a 27.725a

2.6 聯(lián)合組典型病例：治療前照片顯示，患者面部皮損嚴(yán)重，炎癥丘疹較多，皮脂分泌旺盛；治療后患者面部皮損數(shù)量明顯減少，皮膚炎癥顯著改善，遺留痘印、痘坑。見(jiàn)圖1～2。

圖1 聯(lián)合組典型病例治療前正側(cè)面照

3 討論

尋常痤瘡致病因素眾多，如不良生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)原始T淋巴細(xì)胞的分化，啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，進(jìn)而影響多種炎癥因子如IL-17、IFN-γ等的表達(dá)，IFN-γ作為免疫調(diào)節(jié)因子的一種，可促進(jìn)相關(guān)組織的分子表達(dá)和抗原呈遞，起到抑制炎癥反應(yīng)的作用，而IL-18作為一種前炎癥因子，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，影響TNF、IFN-γ、IL-8等的分泌，進(jìn)而加重尋常痤瘡病情[15]。因此，如何更早、更有效的控制改變等因素影響，以及皮脂腺功能亢進(jìn)、痤瘡丙酸桿菌感染、毛囊皮脂腺角化異常、導(dǎo)管堵塞等[12]。尤其炎癥較重的中重度痤瘡患者，若未得到及時(shí)有效治療，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，則更易形成結(jié)節(jié)、囊腫，甚至遺留瘢痕[13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，毛囊中的痤瘡丙酸桿菌可刺激機(jī)體局部炎癥、改善預(yù)后顯得尤為重要。

圖2 治療12周后正側(cè)面照

抗生素為尋常痤瘡常用的治療藥物種類之一，米諾環(huán)素作為新一代半合成四環(huán)素類抗生素，具有起效快、抗菌譜廣、藥效時(shí)間長(zhǎng)、高親脂性等特點(diǎn)，可直接抑制痤瘡丙酸桿菌生長(zhǎng)和皮脂分泌，還可抑制細(xì)菌內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，從而抑制痤瘡的形成；同時(shí)，還能抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用及補(bǔ)體系統(tǒng)，起到減輕炎癥反應(yīng)而達(dá)到治療痤瘡的目的[16]。本研究所有中重度痤瘡患者均給予米諾環(huán)素治療后，發(fā)現(xiàn)所有患者面部痤瘡情況GAGS評(píng)分、血清炎癥因子水平及生活質(zhì)量均得到顯著改善，證實(shí)其可有效減輕中重度痤瘡患者炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善痤瘡皮損狀況。但長(zhǎng)期、單一服用可能出現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌的耐藥性，尤其有維A酸類藥物系統(tǒng)治療禁忌以及青少年中重度痤瘡患者，治療效果并不理想。陳文慧等[17]研究顯示，單用米諾環(huán)素治療中重度痤瘡，其有效率僅65.67%且起效慢；榮光輝等[18]研究同樣顯示，僅使用米諾環(huán)素治療后，中重度痤瘡患者皮損積分和生活質(zhì)量評(píng)分均沒(méi)有聯(lián)合使用米諾環(huán)素治療的患者改善顯著?；诖耍瑸閷で笠环N更安全、有效的治療方法，本文在口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊的基礎(chǔ)上聯(lián)合新型超分子水楊酸進(jìn)行治療。

新型超分子水楊酸的主要有效成分為30%濃度超分子水楊酸，水楊酸是柳樹皮和繡線菊提取物，近年來(lái)被廣泛用于祛痘配方中，是醫(yī)療美容領(lǐng)域的“明星成分”之一。對(duì)于痤瘡，其具有以下優(yōu)勢(shì)：溶解粉刺、角質(zhì)剝脫、抗炎、廣譜抗菌等多種作用[19]，對(duì)毛囊漏斗部的過(guò)度角化亦有顯著抑制作用[20]；另外，因其具有脂溶性，可促進(jìn)皮脂腺囊泡萎縮，有效改善毛孔堵塞情況，進(jìn)而降低痤瘡丙酸桿菌的繁殖，提高治療效果[21]；高濃度水楊酸其角質(zhì)剝脫作用更顯著，更適用于痤瘡較嚴(yán)重患者[22]。值得重視的是，通過(guò)超分子技術(shù)制備的超分子水楊酸不含酒精和堿中和劑，可溶解并穩(wěn)定于水中，極大程度地緩解了低PH值給皮膚帶來(lái)的刺激性，提高了依從性。超分子水楊酸是一種緩釋型水楊酸，具備控緩釋能力，可以持續(xù)12 h發(fā)揮作用，這樣不僅進(jìn)一步減少了對(duì)皮膚的刺激性，同時(shí)又提高了生物利用度[23]。結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合治療后聯(lián)合組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，患者面部痤瘡情況、血清炎癥因子水平及生活質(zhì)量改善更佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，表明加用新型超分子水楊酸治療效果確實(shí)較佳且安全可靠。

綜上所述，新型超分子水楊酸有效結(jié)合了水楊酸功效優(yōu)勢(shì)，再聯(lián)合口服米諾環(huán)素，達(dá)到內(nèi)外兼治、協(xié)同補(bǔ)充之效，以增強(qiáng)抗菌、抑制皮脂分泌、抗炎及促進(jìn)面部角質(zhì)剝脫等作用，有效改善痤瘡皮損狀況，顯著提高療效，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。