質(zhì)子泵抑制劑致急性腎損傷巢式病例對照研究

金澄滔 夏道宗

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）作用于H+-K+-ATP 酶，主要用于抑制基礎(chǔ)以及應(yīng)激等原因?qū)е碌奈杆岱置?，還可與抗菌藥物合用于治療幽門螺桿菌感染[1]，近年來在呼吸系統(tǒng)和腫瘤方面的療效也得到關(guān)注[2-3]。目前國內(nèi)常用的PPIs 有奧美拉唑、蘭索拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑等，因具有較好的療效和安全性，已成為目前國際和國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的藥物之一[4]。隨著長期大量使用，以及應(yīng)用人群的擴大，PPIs 的不良反應(yīng)被不斷發(fā)現(xiàn)并報道。全球范圍的流行病學(xué)調(diào)查[5]和諸多回顧性病例研究[6-8]認(rèn)為，該類藥物與頭孢類抗生素和非甾體類消炎藥均是導(dǎo)致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的常見藥，其最常見的病理表現(xiàn)形式是急性間質(zhì)性腎炎[9]（acute interstitial nephritis，AIN），但目前國內(nèi)關(guān)于PPIs-AKI 的文獻(xiàn)報道較少。為了進(jìn)一步闡明PPIs 與AKI 之間的關(guān)系，本研究采用巢式病例對照研究（nested case control study，NCCS）設(shè)計，應(yīng)用Logistic 回歸等方法，通過對比發(fā)生AKI 和未發(fā)生AKI 患者的基礎(chǔ)特征、所患疾病及用藥品類等，篩選可疑危險因素，為PPIs 臨床安全使用提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 原始數(shù)據(jù)來源于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院慶春、下沙、雙菱三個院區(qū)2009 年1月1 日至2022 年1 月1 日的醫(yī)院信息系統(tǒng)，經(jīng)醫(yī)渡云數(shù)據(jù)庫導(dǎo)出，按照規(guī)定對數(shù)據(jù)統(tǒng)一進(jìn)行脫敏處理。采用NCCS 設(shè)計，將出現(xiàn)AKI 的患者112 例組成病例組，在未出現(xiàn)AKI 的患者中按照年齡和性別接近的原則隨機抽選400 例組成對照組。匹配后病例組年齡（68.94±22.43）歲，與對照組年齡（68.12±25.26）歲接近，病例組與對照組性別匹配比例接近，男女比例均約為1∶1.5。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，批件號：科研20210330-37。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）在2012 年AKI 臨床實踐指南中制定的標(biāo)準(zhǔn)[10]：（1）48 h 內(nèi)血清肌酐增加≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L）；（2）在過去7 d 內(nèi)，血清肌酐增加到≥基線的1.5 倍；（3）6 h 內(nèi)尿量≤0.5 mL/（kg·h）。滿足上述任意一種情況即可判定為AKI。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2009 年1 月1日至2022 年1 月1 日至少使用過1 次PPIs；（2）年齡18～80 周歲；（3）用藥前后2 個月均做過腎功能相關(guān)化驗[11]；（4）既往無腎病史；（5）根據(jù)世界衛(wèi)生組織-烏普薩拉監(jiān)測中心（WHO Uppsala Monitoring Center，WHO-UMC）評定法[12]判定PPIs-AKI 為可能有關(guān)、很可能有關(guān)或肯定有關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷未歸檔及記錄不完整；（2）年齡為18 周歲以下或80 周歲以上；（3）既往患有腎臟疾病者；（4）用藥前后無相關(guān)化驗。

1.4 采集數(shù)據(jù)（1）基本信息：患者年齡、性別；（2）用藥信息：PPIs 種類、使用途徑；（3）生化指標(biāo)：血清肌酐、尿量、血鉀等信息。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示相對風(fēng)險度，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗分析，單因素采用χ2檢驗進(jìn)行分析，多因素分析采用Logistic 回歸方法篩選可能的危險因素，P＜0.05 則認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組患者性別及年齡的構(gòu)成比 按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，共納入隊列研究的AKI 患者為112 例，其中女67 例，占比59.8%；男45 例，占比40.2%。年齡20～78 歲，平均年齡68.94 歲，其中超過60 歲的患者有64 例，占57.1%。見表1。

表1 病例組患者性別年齡構(gòu)成（例）

2.2 病例組既往病史和用藥情況分析 在112 例患者中，無既往病史46 例，占41.1%；有既往病史的計66 例，占58.9%，其中合并多種疾病的患者為12 例。在這66 例有既往病史的患者中，有完整用藥記錄的患者18 例，但并未發(fā)現(xiàn)有明顯不合理合并用藥存在。提示可能既往用藥史記錄欠缺。

2.3 病例組PPIs 使用情況 在112 例患者中，62 例患者使用了一種PPIs，50 例患者在不同階段使用了不同的PPIs。其中以奧美拉唑的使用頻率最高，占比61.6%。見表2。

表2 112 例AKI 患者PPIs 使用情況（%）

2.4 病例組PPIs 使用途徑分析 PPIs 的用藥途徑主要可分為口服及注射用兩種，而注射用PPIs 通常以靜脈滴注為主，其次為靜脈推注，見表3。

表3 PPIs 給藥途徑情況分析（例）

2.5 腎損傷影響因素分析（1）單因素分析：病例組與對照組比較，在pH 值、血鉀、總蛋白、血尿素氮等方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在重癥感染、高血壓、糖尿病方面，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組PPIs 使用患者腎功能損傷影響因素的單因素分析

（2）多因素分析：將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量（各變量具體賦值見表5），納入作為基線特征的性別和年齡，以患者腎功能損傷的發(fā)生情況作為因變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，性別（OR=1.19；95%CI：1.03～1.28）、年齡（OR=1.74；95%CI：1.42～2.13）、重癥感染（OR=5.24；95%CI：4.13～6.84）是患者發(fā)生腎功能損傷的危險因素，見表6。

表5 PPIs 使用患者發(fā)生AKI 影響因素賦值表

表6 PPIs 使用患者發(fā)生AKI 多因素Logistics 回歸分析

3 討論

PPIs 導(dǎo)致AIN 比較罕見。目前有研究報道其發(fā)生率為5.79×10-5，并且其診斷依賴于有創(chuàng)的腎活檢，醫(yī)生和患者可能都沒有意識到AIN 發(fā)生就已經(jīng)造成傷害，因此對優(yōu)化臨床應(yīng)用指導(dǎo)意義不大[8]。因幾乎所有AIN 患者均有不同程度AKI[5]，所以我們采用了更易于診斷、更適合中國國情的AKI 作為切入點，分析了3 個院區(qū)13 年的數(shù)據(jù)，該結(jié)論可以為PPIs 臨床安全使用提供指導(dǎo)。

本研究結(jié)果顯示，女性PPIs-AKI 患病率超過男性，老年人超過年輕人，主要原因可能是由于老年患者本身基礎(chǔ)疾病較多、合并用藥的品種多且用藥時間長，容易發(fā)生藥物相互作用相關(guān)的不良反應(yīng)。因此臨床對于老年女性患者應(yīng)用PPIs 的過程應(yīng)該特別加以關(guān)注。我們建議如果發(fā)現(xiàn)患者乏力、厭食、惡心嘔吐、食欲不振、體重減輕等非特異性AKI 相關(guān)癥狀[13]，應(yīng)及時檢測腎功能及尿液檢查，防止誤診、漏診而造成腎臟不可逆損害。

PPIs 導(dǎo)致AKI 的作用機制尚未完全清楚，一般認(rèn)為是通過多種途徑導(dǎo)致，包括藥物細(xì)胞毒性作用和免疫損傷[14]。因其在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率正在不斷增加，值得臨床重視，但作為一種罕見而嚴(yán)重的藥物不良事件和藥源性疾病，對于長期或短期接受PPIs治療的患者，無論劑量大小，一般不建議常規(guī)接受腎功能檢查，對于本身存在腎功能不全的患者則應(yīng)審慎使用[4]。本研究結(jié)果提示，老年患者尤其是老年女性在合并重癥感染時，必須考慮加強尿液和腎功能檢查。

因為很多患者不會在用藥前后均檢測腎功能，嚴(yán)格的納入條件導(dǎo)致病例數(shù)量較少，因而本研究也存在一定的局限性，僅能作為臨床參考，驗證性研究仍需經(jīng)典隨機對照研究，采集更多病例，進(jìn)一步研究藥品種類、合并用藥、容量不足等更多因素是否會增加對腎臟的危險性。