以皮疹為首發(fā)的血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤一例

吳延延 王 蘇 喬建軍 方 紅

血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL）最早在20 世紀(jì)70年代中期由Frizzera 等首先提出，是一種罕見的T 細(xì)胞淋巴瘤。AITL 發(fā)病占外周血T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的15%～20%，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的1%～2%[1-2]。AITL 臨床表現(xiàn)無特異性，還可以累及肝臟、脾臟、皮膚、肺和骨髓等全身多器官，并常伴有免疫功能紊亂，部分伴有體重減輕、發(fā)熱、盜汗等B 癥狀[3]。本文回顧了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科確診的1 例AITL 患者臨床資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道，以望提高對該病的認(rèn)識。本研究通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理審查（倫理批件號：IIT-2021-568）。

1 病例簡介

患者女性，50 歲。因軀干泛發(fā)丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊伴有劇烈瘙癢1 年，肢體腫脹半年就診。就診前1 年，患者無明顯誘因出現(xiàn)軀干紅斑，伴瘙癢；就診前9 個月，軀干紅斑處出現(xiàn)散在丘疹、結(jié)節(jié)，瘙癢明顯，多次予抗炎、抗過敏對癥治療，皮疹無好轉(zhuǎn)，并逐漸累及四肢；就診前4 個月，患者雙手、雙足腫脹，并逐漸累及面部、手臂。病程中當(dāng)?shù)蒯t(yī)院取結(jié)節(jié)性皮疹活檢提示“過敏性皮炎”?；颊呒韧鶡o其他慢性病史。家族中無類似疾病史。病程中飲食睡眠可，體重?zé)o明顯變化。

體格檢查：患者一般情況可。軀干、四肢可見邊緣清晰的紅色、暗紅色斑，紅斑基礎(chǔ)上散在暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)，質(zhì)地堅實，部分頂端破潰。雙側(cè)腋窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大。雙手掌、右側(cè)手臂非凹陷性水腫（見圖1）。

圖1 患者背部散在邊緣清晰的暗紅色斑，融合成片，紅斑基礎(chǔ)上散在暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)，質(zhì)地堅實，部分頂端破潰

實驗室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞17.1×109/L，中性粒細(xì)胞40.1%，淋巴細(xì)胞12.7%，嗜酸性粒細(xì)胞37.6%，血紅蛋白99 g/dL。腫瘤指標(biāo)：CA125 137.9 U/mL，CA153 62.0 U/mL。余指標(biāo)無殊。B 超：雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)探及。肝門部低回聲結(jié)節(jié)，淋巴結(jié)考慮。肺部CT 及增強CT：縱膈內(nèi)、兩側(cè)鎖骨上區(qū)及兩側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，淋巴瘤考慮。骨髓活檢：骨髓造血組織增生活躍，伴嗜酸性粒細(xì)胞增多。淋巴結(jié)組織病理示：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，可見大量異常腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤（見圖2a）。淋巴結(jié)免 疫 組 化 示：CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、PD-1 均（+），BLC-6 部分（+），Ki67（35%+）（見圖2b～j）；CD21、CD23、CD35（FDC+）；ALK、CD7、CD10、CD20、CD30、CD56、CD68、CD1a、CXCL13、EBER、MUM1、S-100 均（-）。

圖2 a 為淋巴結(jié)組織病理檢查可見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，可見大量異常腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤（HE，×100）；b～j 為淋巴結(jié)免疫組化結(jié)果，依次為：CD2、CD3、CD4、CD8、PD-1 均（+），Ki67（35%+），CD21、CD23、CD35（FDC+）（免疫組化，×100）

皮膚組織病理示：表皮大致正常，真皮淺層及皮膚附件周圍中等大小異性T 淋巴樣細(xì)胞浸潤（見圖3a）；皮損免疫組化示：CD3、CD4、CD8、TIA1 均（+），CD30 部分（+），Ki67（50%+）（見圖3b～h），ALK、CD20、CD56、EMA、GB 均（-）。病理診斷：考慮為外周T 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤早期改變。

圖3 a 為皮膚組織病理可見表皮大致正常，真皮淺層及皮膚附件周圍中等大小異性T 淋巴樣細(xì)胞浸潤（HE，×100）；b～h 為皮膚免疫組化結(jié)果，依次為：CD3、CD4、CD8、TIA1 均（+），CD30 部分（+），Ki67（50%+）（免疫組化，×200）

診斷：血管母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤。治療：行CHOP 方案化療，化療后瘙癢癥狀緩解，斑塊基本消退，丘疹、結(jié)節(jié)變軟變?。ㄒ妶D4）。

圖4 患者背部散在邊緣較清晰的紅褐色斑片，紅斑基礎(chǔ)上散在少量褐色丘疹，部分覆鱗屑

2 討論

本例患者起病隱匿，首發(fā)表現(xiàn)為皮疹，主要表現(xiàn)為反復(fù)紅斑結(jié)節(jié)伴瘙癢，單從皮膚表現(xiàn)易被誤診。檢索文獻(xiàn)，40%～50%的AITL 患者可出現(xiàn)皮膚癥狀[4-6]，其中最常見的表現(xiàn)為病毒疹或藥疹，同時超過半數(shù)患者伴發(fā)瘙癢癥[7]。其他與AITL 相關(guān)的皮膚表現(xiàn)還包括血管炎、結(jié)節(jié)、紅皮病、環(huán)形紅斑、紫癜、風(fēng)團，以及皮肌炎樣皮疹[8]。與AITL 相關(guān)的血管炎主要被描述為小血管白細(xì)胞碎裂性血管炎[9]。鮮有患者出現(xiàn)皮膚中型血管炎的報告[10]。副腫瘤性血管炎的發(fā)生是由于抗原產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積增加所致。慢性蕁麻疹則是由于T 細(xì)胞浸潤皮膚，通過AITL 中血管活性分子的局部釋放誘發(fā)[4]；且蕁麻疹對抗組胺藥、局部或全身皮質(zhì)類固醇反應(yīng)差。

除皮膚表現(xiàn)外，本例患者還伴發(fā)淋巴結(jié)腫大、上肢水腫等多系統(tǒng)受累。淋巴結(jié)腫大是AITL 常見的臨床表現(xiàn)，常可通過活檢確診。AITL 源于CD4＋T 細(xì)胞，并伴有B 細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的失調(diào)。AITL 發(fā)病可能與EB 病毒感染相關(guān)，并通過激活的濾泡輔助T 細(xì)胞（TFH）起作用。AITL 與TFH 細(xì)胞兩者均會表達(dá)BCL-6、CD10、CXCR5、PD-1、ICOS 和CXCL13[11]。TFH 細(xì)胞會誘發(fā)白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-6、IL-21、IL-10 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在淋巴瘤疾病發(fā)展的早期以及形成AITL 腫瘤病變的炎性成分中發(fā)揮重要作用。一般認(rèn)為，EB 病毒陽性的B 細(xì)胞可表達(dá)相關(guān)病毒蛋白，并通過組織相容性抗原復(fù)合物（MHC-2）相關(guān)通路，促進(jìn)TFH 細(xì)胞分泌趨化因子，反向激活B 細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)增生活化，形成一個免疫刺激的正反饋環(huán)路誘發(fā)疾病[6]。

AITL 目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。本例患者行CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）方案化療，化療后皮膚癥狀明顯緩解。CHOP 或CHOP 樣方案一直是該病治療的首選，CHOP 可與依托泊苷、阿侖單抗、羅米地辛、硼替佐米、貝利司他等藥物聯(lián)用?；颊卟贿m合化療，則可考慮以中醫(yī)藥為主的治療方案。有文獻(xiàn)分享，難以承受化療的AITL 患者采用中藥湯劑口服＋中藥制劑輸液＋對癥治療的方案，血色素穩(wěn)定在正常水平，淋巴結(jié)較初治時明顯減小[12]。中醫(yī)藥治療關(guān)鍵在于辨證論治，辨證準(zhǔn)確，用藥得當(dāng)。中醫(yī)治療早期可輔助放化療以固護正氣、減輕毒副反應(yīng)、增強療效；后期可調(diào)整機體功能狀態(tài)，提高機體免疫力，延長患者生命，改善生活質(zhì)量，不失為腫瘤治療的重要選擇。