預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分在彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)后意義

羅 妍 陳麗花 錢(qián)新月 顧曉霞 萬(wàn)江平 張東凱 王宙政 韓艷霞 胡蓓莉

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是發(fā)病率最高的一類(lèi)非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），在NHL 中占比達(dá)30%[1]。受疾病本身的分子學(xué)特征、臨床特征和患者自身特點(diǎn)等影響，DLBCL 預(yù)后差異較大，其中反映患者營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫狀態(tài)的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在淋巴瘤預(yù)后中的作用越來(lái)越受到重視[2-3]。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）最早被用來(lái)預(yù)測(cè)胃腸道腫瘤預(yù)后及圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。有研究表明，其在淋巴瘤中也有一定預(yù)后意義[7-9]。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（nutrision risk screening 2002，NRS2002）量表是國(guó)際上第一個(gè)采用循證醫(yī)學(xué)方法開(kāi)發(fā)的住院患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具[10]，同時(shí)也是評(píng)估腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)及是否需要營(yíng)養(yǎng)支持干預(yù)改善預(yù)后的工具[11]?；诖?，本文通過(guò)回顧性分析的方法探討上述兩種營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法在DLBCL 患者中的預(yù)后意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2010 年1 月1 日至2019 年12 月31 日期間在浙江省嘉興市第二醫(yī)院經(jīng)病理確診為DLBCL 患者85 例為研究對(duì)象，以及同時(shí)期醫(yī)院健康體檢者120 名作為健康對(duì)照。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（倫理批件號(hào)：JXEYZFYJ031）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均經(jīng)組織活檢病理證實(shí)符合2016 年WHO 淋巴造血組織惡性腫瘤分型中DLBCL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）組織病理學(xué)證實(shí)為初發(fā)的CD20 陽(yáng)性的DLBCL；（3）接受至少4 療程的R-CHOP 方案（利妥昔單抗注射液375 mg/m2，第0 天；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2或相當(dāng)量的長(zhǎng)春地辛，第1 天；環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1天；阿霉素50 mg/m2或相當(dāng)量的表阿霉素或相當(dāng)量的多柔比星脂質(zhì)體，第1 天；強(qiáng)的松100 mg 或相當(dāng)量的甲潑尼龍，第1～5 天）治療；（4）化療第二療程及第四療程結(jié)束后分別采用淺表淋巴結(jié)B 超+頸胸腹部增強(qiáng)CT 或PET-CT 評(píng)估病情。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診后未經(jīng)正規(guī)治療；（2）臨床資料不全；（3）由其他淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)。

1.4 研究方法 所有納入的患者均在治療前進(jìn)行PNI[4]和NRS2002[10]量表評(píng)分。PNI 計(jì)算方法：PNI=白蛋白水平（g/L）+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）。所有患者隨訪截止時(shí)間為2021 年12 月31 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用PASW18 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。分類(lèi)變量以例（構(gòu)成比）表示，樣本構(gòu)成比之間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，用Kaplan-meier 生存分析作生存曲線，PNI 界值用健康體檢人群和DLBCL 患者作受試者工作特征曲線（ROC 曲線）獲得。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 DLBCL 組中，男47 例，女38 例，年齡37～86（64.74±11.50）歲，原發(fā)結(jié)外50 例，原發(fā)淋巴結(jié)35 例；生發(fā)中心（GCB）型36 例，非生發(fā)中心（non-GCB）型49 例；myc、bcl-2 雙表達(dá)22 例，三表達(dá)8 例，分期Ⅲ～Ⅳ期53 例，危險(xiǎn)分層低危6 例，中危37 例，中高危34 例，高危8 例，有B 癥狀者32例，NRS2002 評(píng) 分≥3 分 者45 例，PNI 值44.10（38.12，50.79）。健康對(duì)照組男64 名，女56 名，年齡34～75（62.96±6.22）歲，PNI 值55.25（52.65，57.30）。DLBCL 組與健康對(duì)照組比較，年齡、性別構(gòu)成均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），但DLBCL 組PNI 值顯著低于健康對(duì)照人群（P＜0.05）。

2.2 PNI 分界值的確定 以健康體檢人群及DLBCL患者PNI 指數(shù)做ROC 曲線，結(jié)果見(jiàn)圖1。ROC 曲線下面積0.903±0.025，P＜0.05，約登指數(shù)0.446，臨界值43.05。

圖1 PNI 數(shù)值對(duì)DLBCL 患者及正常健康人群作ROC 曲線

2.3 低PNI 及高PNI 患者臨床特征比較 以PNI值43.05 為臨界點(diǎn)，將DLBCL 患者分為兩組，低PNI（PNI＜43.05）38 例，高PNI（PNI≥43.05）47 例。比較兩組間的臨床特征，其中年齡、性別構(gòu)成、有無(wú)合并癥、有無(wú)B 癥狀、有無(wú)結(jié)外侵犯等臨床特征無(wú)顯著性差異（P＞0.05），而在疾病分期、危險(xiǎn)分層、有無(wú)骨髓受累、乳酸脫氫酶水平、β2 微球蛋白水平、白蛋白水平等指標(biāo)上，低PNI 組具有更差的臨床特征（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 低PNI 組與高PNI 組DLBCL 患者臨床特征比較

2.4 低NRS2002 及高NRS2002 患者臨床特征比較以NRS2002≥3 分為界限，將DLBCL 患者分為低NRS2002 組（40 例）及高NRS2002 組（45 例）。比較兩組間的臨床特征，其中性別構(gòu)成、有無(wú)合并癥、有無(wú)結(jié)外侵犯等臨床特征無(wú)顯著性差異（P＞0.05），而在年齡、疾病危險(xiǎn)分層、有無(wú)B 癥狀、β2 微球蛋白水平、血小板水平等指標(biāo)上，高NRS2002 組具有更差的臨床特征（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 低NRS2002 組及高NRS2002 組DLBCL 患者臨床特征比較

2.5 不同營(yíng)養(yǎng)指數(shù)分組間生存情況比較 分別以低PNI 和高PNI 兩組以及低NRS2002 和高NRS2002兩組做Kaplan-meire 生存曲線進(jìn)行生存分析比較，結(jié)果見(jiàn)圖2-3。隨訪到24 個(gè)月時(shí)，高PNI 組的中位總生存（overall survival，OS）未達(dá)到，而低PNI 組中位OS 為22.57 個(gè)月（P=0.026）；低NRS2002 組中位OS 未達(dá)到，而高NRS2002 組中位OS 為23.57 個(gè)月（P=0.032）。

圖2 低PNI 組與高PNI 組DLBCL 患者總生存比較

3 討論

研究表明，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與惡性血液病患者的1 年生存率有關(guān)[13]。目前臨床上應(yīng)用最多的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)是NRS2002 及預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)PNI。NRS2002 的判定包含體質(zhì)量、飲食等信息以及患者并發(fā)癥情況，雖然考量的信息更多，但更倚重患者對(duì)于自身的信息提供。而PNI 指數(shù)依賴(lài)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，得出過(guò)程更客觀。在臨床上兩者對(duì)于營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估可以互為補(bǔ)充，但對(duì)DLBCL 患者的預(yù)后影響有何區(qū)別目前并不明確。

研究發(fā)現(xiàn)，PNI 指數(shù)與DLBCL 患者預(yù)后相關(guān)[8]。在本研究中，我們采用了健康對(duì)照做ROC 曲線的辦法確定臨界點(diǎn)為43.05，與既往相關(guān)研究報(bào)道的臨界點(diǎn)43.50 相近[14]。而以NRS2002 評(píng)分分組時(shí)，我們采用一致公認(rèn)的高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)≥3 分為分界點(diǎn)。分別用NRS2002 營(yíng)養(yǎng)評(píng)分系統(tǒng)和PNI 指數(shù)對(duì)85 例初發(fā)DLBCL 患者進(jìn)行分組比較，發(fā)現(xiàn)不管是NRS2002 高低兩組之間還是PNI 高低兩組之間，均存在一些臨床特征的差異。PNI 高組與PNI 低組之間有顯著性差異的指標(biāo)包括分期、危險(xiǎn)分層、是否侵犯骨髓及乳酸脫氫酶、β2 微球蛋白、白蛋白、白細(xì)胞、血紅蛋白水平。低PNI 組更具有更晚的分期、更高危的危險(xiǎn)分層、更多的侵犯骨髓、更高的乳酸脫氫酶和β2 微球蛋白水平、更低的白蛋白、白細(xì)胞及血紅蛋白水平。PNI 與白蛋白和淋巴細(xì)胞正相關(guān)。淋巴瘤細(xì)胞釋放白介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），這兩種細(xì)胞因子越高，提示淋巴瘤更具有侵襲性，同時(shí)它們也可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，因此淋巴細(xì)胞減少導(dǎo)致PNI 指數(shù)低與DLBCL 患者侵襲性更高的特征相關(guān)。另外低淋巴細(xì)胞數(shù)推測(cè)與淋巴瘤細(xì)胞可產(chǎn)生導(dǎo)致淋巴細(xì)胞溶解的細(xì)胞因子相關(guān)，而這種低淋巴細(xì)胞狀態(tài)反映了宿主免疫功能不足以產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，在淋巴瘤患者中，低PNI 指數(shù)提示患者存在炎癥反應(yīng)，營(yíng)養(yǎng)不良，從而促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展。而白蛋白水平與患者的營(yíng)養(yǎng)攝入和肝臟合成功能相關(guān)，不管是攝入不足還是肝臟合成蛋白質(zhì)不足，低白蛋白水平患者反映營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備及肝功能儲(chǔ)備不足，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療的耐受性更差，也是影響生存結(jié)局的因素。PNI 分組的比較中更側(cè)重實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異，可能與PNI 指數(shù)本身就是以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為基礎(chǔ)計(jì)算得出相關(guān)。

高NRS2002 組伴隨的臨床特征包括更高的年齡，更高危的危險(xiǎn)分層，更高的B 癥狀發(fā)生率及β2微球蛋白水平，更低的血小板水平。NRS2002 更側(cè)重于患者的狀態(tài)，包括是否高齡、有無(wú)嚴(yán)重合并癥、體質(zhì)指數(shù)、體質(zhì)量減輕的速度，更側(cè)重于患者疾病所致?tīng)I(yíng)養(yǎng)消耗衰竭的情況。不管是合并癥，還是低體質(zhì)指數(shù)、高齡，都是導(dǎo)致化療劑量減少，從而影響治療效果及生存的因素。NRS2002 很好地反映了評(píng)估時(shí)刻的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)好的患者，更可能耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，從而取得更好的生存。

圖3 低NRS2002 組與高NRS2002 組DLBCL 患者總生存比較

在生存分析中，不管是PNI 指數(shù)還是NRS2002評(píng)分，對(duì)兩年OS 均有預(yù)后指導(dǎo)意義，營(yíng)養(yǎng)狀況更好的高PNI 組及低NRS2002 組具有長(zhǎng)的OS。但是影響DLBCL 患者的生存因素較多，又較為復(fù)雜；既有腫瘤本身的因素如基因突變、蛋白表達(dá)，又有疾病臨床特征的因素如分期等，還有患者自身因素如年齡、并發(fā)癥、體能狀況等。而營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)作為患者自身因素之一，對(duì)其預(yù)后有一定影響。但其是否是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)當(dāng)納入其他生存相關(guān)的影響因子深入分析。

另外，本文為單中心研究，樣本量相對(duì)較小，病例收集時(shí)間跨度大?；颊咚邮艿闹委煼桨福m然都是R-CHOP 方案，但前期治療采用非脂質(zhì)體阿霉素類(lèi)蒽環(huán)類(lèi)藥物，后期治療采用脂質(zhì)體阿霉素類(lèi)，可能對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果有一定影響。由于部分患者信息資料不完整，未做無(wú)進(jìn)展生存分析。其次，目前DLBCL 的分型越來(lái)越細(xì)致，在新的分型系統(tǒng)間，各組營(yíng)養(yǎng)指數(shù)有何區(qū)別，或者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良是否和新的分型相關(guān)，需要納入更大樣本繼續(xù)深入研究。