保肺定喘顆粒治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓氣虛痰瘀型患者臨床觀察

孫天智 汝觸會 陳愛鳳 張文智 何 飛

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是我國較為常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，據(jù)國內(nèi)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，40 歲以上中國人群中平均患病率已經(jīng)達(dá)到8.2%[1]。缺氧性肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD較為常見的并發(fā)癥之一[2]，它與患者住院風(fēng)險增加、運動耐力下降及死亡率增加有關(guān)[3-4]。目前，對于COPD 并發(fā)PH（COPD-PH）除了積極干預(yù)原發(fā)病外，缺乏有效的治療手段[5]。中醫(yī)藥對防治COPD-PH 具有一定療效，越來越受到醫(yī)療界重視。本研究采用隨機對照的研究方法，觀察全國名老中醫(yī)王會仍主任中醫(yī)師協(xié)定方保肺定喘顆粒對氣虛痰瘀型COPDPH 患者的中醫(yī)臨床證候、肺動脈壓力及肺血管形態(tài)學(xué)變化的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年12 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院就診的穩(wěn)定期氣虛痰瘀型COPD-PH 患者65 例，按干預(yù)方法不同分成對照組（32 例）和觀察組（33 例）。本臨床研究通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院倫理委員會審核，批件號：【2018】研審第（14）號。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中國COPD指南[6]診斷COPD，按照超聲評估PH 歐洲指南[7]和中國指南[5]確定三尖瓣反流峰值流速≥2.8 m/s（即＞36 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）為PH。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：氣虛痰瘀證型標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定，氣虛痰瘀型主要表現(xiàn)為咳嗽，咳痰，咳嗽無力，喘息，胸悶，頭暈乏力，神疲，痰黏稠，納減，面色暗，大便稀溏，舌質(zhì)暗，苔白，脈細(xì)澀等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合COPD-PH 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證型符合氣虛痰瘀者；（2）年齡在50～85 歲；（3）1 個月內(nèi)沒有加入其他臨床研究；（4）患者簽署知情同意書，簽署過程符合倫理要求。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）經(jīng)檢查證實由感染、心血管系統(tǒng)病變、吸入外源性刺激性氣體等因素導(dǎo)致的慢性咳嗽、呼吸困難患者；（2）合并其他能引起PH 的疾病；（3）既往有胸部手術(shù)，具有嚴(yán)重胸廓畸形患者；（4）法律定義上的殘疾者；（5）不愿接受本臨床研究措施者。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 根據(jù)PH 指南規(guī)律使用吸氧及根據(jù)COPD 指南[6]選擇使用吸入制劑，依據(jù)疾病分層不同，分別給予單一長效支氣管擴張劑、兩種長效支氣管擴張劑聯(lián)合制劑或表面吸入激素制劑聯(lián)合一種或兩種長效支氣管擴張制劑，療程為3 個月。

2.1.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上使用中醫(yī)益氣活血通絡(luò)方法采用中藥顆粒劑保肺定喘顆粒治療（由浙江惠松制藥有限公司制作，藥物組成：黃芪30 g，黨參15 g，甘草6 g，仙靈脾10 g，丹參15 g，當(dāng)歸12 g，熟地、地龍各15 g，桔梗10 g），每天1 劑，分2 次服用，每次1 包，開水沖服。療程3 個月，治療期間如停用中藥時間＞14 d，視為脫落。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 中醫(yī)癥狀積分 中醫(yī)證候量表設(shè)計以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]及相關(guān)文獻(xiàn)[10]為依據(jù)，總分在0～36 分之間，見表1。

表1 中醫(yī)癥狀評分量表

2.2.2 超聲肺動脈壓力測定 采用超聲多普勒血流頻譜法無創(chuàng)測量肺動脈平均壓（機器型號PHILIPS，iU33）：按照改良柏努力公式，肺動脈壓=4V2+RAP（右房壓）計算，其中4V2為右房、室壓差，V 是三尖瓣最大反流速度（m/s），RAP 用標(biāo)準(zhǔn)右房壓5～10 mmHg計算[11]。

2.2.3 CT 肺動脈形態(tài)學(xué)變化 肺部CT 成像（機器型號PHILIPS，128 排Brilliance iCT）后在PCS 系統(tǒng)的橫截面軸位圖像上，使用電子標(biāo)尺在主肺動脈分叉處主肺動脈長軸垂直于鄰近升主動脈壁的最寬部分測量為肺動脈直徑（PAD）；同時在同一層面測量通過升主動脈中心相互垂直的兩條線的直徑，取二者的平均值為升主動脈直徑（AAD），并計算PAD/AAD 值。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩個獨立樣本t 檢驗和配對t 檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般資料比較 兩組病例資料在年齡、性別、既往病史、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），見表2。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者一般資料比較

3.2 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較 治療前對照組和觀察組中醫(yī)臨床癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.565），治療后兩組中醫(yī)臨床癥狀積分均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05）；兩組治療后進(jìn)行組間比較，觀察組較對照組中醫(yī)臨床癥狀積分明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009），見表3。

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較（分，）

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較（分，）

注：對照組給予常規(guī)治療；觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合協(xié)定方保肺定喘顆粒治療

3.3 兩組患者治療前后超聲肺動脈壓比較 治療前觀察組和對照組肺動脈壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.706），治療后兩組肺動脈壓均有明顯改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05）；兩組治療后進(jìn)行組間比較，觀察組較對照組肺動脈壓明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.041），見表4。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者治療前后超聲肺動脈壓比較（mmHg，）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者治療前后超聲肺動脈壓比較（mmHg，）

注：對照組給予常規(guī)治療；觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合協(xié)定方保肺定喘顆粒治療；1 mmHg=0.133 kPa

3.4 兩組患者治療前后CT 肺血管形態(tài)學(xué)比較 觀察組和對照組治療前后肺CT 顯示PAD、AAD 及PAD/AAD 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）；兩組治療后組間比較，觀察組較對照組PAD、AAD 及PAD/AAD 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），見表5。

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者治療前后肺動脈形態(tài)學(xué)改變比較（）

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者治療前后肺動脈形態(tài)學(xué)改變比較（）

注：對照組給予常規(guī)治療；觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合協(xié)定方保肺定喘顆粒治療；PAD 為肺動脈直徑；AAD 為升主動脈直徑

4 討論

COPD-PH 的發(fā)病率總體波動在30%～70%之間，相對于其他幾型PH，COPD-PH 多為輕中度升高，重度者不超過5%[12]。COPD-PH 的病理基礎(chǔ)目前認(rèn)為與肺血管重構(gòu)相關(guān)[2]，肺血管重構(gòu)是PH 發(fā)生、發(fā)展的重要原因，治療棘手。

PH 無特定中醫(yī)病名，目前認(rèn)為其屬于肺絡(luò)病范疇[13]，病機為肺臟久病，肺氣虧虛，正氣無力抗邪則病邪由氣入血而病絡(luò)，絡(luò)脈氣虛，無力推動血液、津液的正常運行而致瘀血、痰濁等有形之邪阻塞肺絡(luò)而使肺絡(luò)瘀滯，故肺絡(luò)病主要病機離不開“氣虛”和“痰瘀”。故不管何種分型，益氣活血通絡(luò)法均可適當(dāng)運用，在氣虛痰瘀型患者中尤為適用。針對該病機，我們以益氣活血通絡(luò)為治法，采用保肺定喘顆粒來治療氣虛痰瘀型COPD-PH 患者。該方為全國名老中醫(yī)王會仍主任中醫(yī)師的經(jīng)驗方，在臨床應(yīng)用已20 余年，對穩(wěn)定期氣虛痰瘀型COPD 效果頗佳。該方一開始并未使用于PH 患者，團隊后期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，保肺定喘湯在體內(nèi)及體外均能明顯抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，改善肺血管重構(gòu)（該研究由團隊獲得的國家自然科學(xué)基金項目資助），為該方在臨床上應(yīng)用于肺血管重構(gòu)、PH 提供了研究基礎(chǔ)[14-15]，故近年來該方逐漸應(yīng)用于穩(wěn)定期氣虛痰瘀型COPD-PH 患者，亦收到不錯效果。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)保肺定喘顆粒治療后觀察組患者癥狀積分較對照組有明顯改善（P＜0.05），觀察組治療后肺動脈壓力較對照組顯著下降（P＜0.05），提示COPD-PH 氣虛痰瘀型患者運用益氣活血通絡(luò)法能顯著改善患者臨床癥狀和肺動脈壓力。PAD 與AAD 比值越大提示PH 可能性越大，當(dāng)PAD/AAD＞0.93 時提示重度PH 可能[16]。本研究入選病例PAD/AAD 均值在0.85，可能與COPD 并發(fā)重度PH（＞70 mmHg）病例少而以輕中度PH 為主有關(guān)。COPD并發(fā)肺血管重構(gòu)是指肺小動脈在受到各種損傷或有害因素刺激之后，特別是缺氧誘發(fā)血管內(nèi)皮和管壁各層組織結(jié)構(gòu)及其功能發(fā)生病理改變過程，包括內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)損傷，平滑肌細(xì)胞增殖肥大導(dǎo)致血管管壁增厚，膠原蛋白過度沉積，小血管管腔閉塞等。肺血管重構(gòu)一旦形成，就基本不可逆轉(zhuǎn)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組和對照組比較，PAD、AAD 以及PAD/AAD 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），一方面考慮和COPD-PH 患者肺血管重構(gòu)、血管形態(tài)可逆性較差有關(guān)，另一方面與本研究治療周期相對較短，藥物療效未充分發(fā)揮亦有一定關(guān)系，需要我們進(jìn)一步深入研究。