影像組學和基因組學在急性胰腺炎中的應用進展

張馨予 劉威 杜娟娟 張小明

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種常見且可能致命的胃腸道疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。雖然大多數(shù)AP病人病情輕微，但有20%～30%的病人會發(fā)展為病情復雜的重癥AP。伴有器官衰竭的重癥AP病人死亡率可高達30%[1]。但由于淀粉酶、脂肪酶水平的高低與AP的嚴重程度不成正比且胰腺形態(tài)學變化滯后于病程變化，導致AP發(fā)病早期（＜72 h）的腹部增強CT或MRI等傳統(tǒng)影像學檢查可能會低估病情的嚴重程度[2]，難以及時準確地判斷AP的嚴重程度。因此，目前亟需一種能有效診斷AP和預測其嚴重程度的方法。影像組學能夠通過影像特征的量化將傳統(tǒng)醫(yī)學影像轉(zhuǎn)換成有意義的、可挖掘的數(shù)據(jù)，特別適用于提取那些即使是專業(yè)人員，其肉眼也無法識別的信息[3]。因此，影像組學可成為一種能夠及時準確診斷AP及嚴重程度的有效工具。而AP的發(fā)生發(fā)展受環(huán)境、基因和代謝等多種因素共同影響，基因突變被認為是與其他病因相互作用的共同影響因子，可能在胰腺炎的發(fā)病機制中起著重要作用[4]?；驕y序和分析技術(shù)的快速發(fā)展為研究疾病的基因背景提供了便利，基因組學應用于AP的研究結(jié)果也表明，影像組學和基因組學存在內(nèi)在聯(lián)系[5]。因此，本文就影像組學和基因組學在AP中的應用研究進展及兩種研究方法的優(yōu)勢和不足進行綜述。

1 影像組學在AP中的應用

圖像后處理和分析技術(shù)的進步為提高疾病檢測和分類提供了機會。影像組學利用了醫(yī)學影像中存在的沒能被人們充分利用的高維可挖掘數(shù)據(jù)，將圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為特征，通過分析這些特征來反映潛在的病理生理學[6]。影像組學特征可分為一階、二階、高階和形狀特征[6]。一階特征是基于直方圖的方法，能提供集中趨勢（即平均值、中位數(shù)）和分布趨勢（如偏度和峰度）的度量；二階特征代表相鄰像素衰減的空間關(guān)系（如灰度長游程矩陣、灰度共生矩陣）的“紋理特征”；高階特征則是通過在特征提取之前增加一個濾波步驟獲得，如小波濾波或高斯濾波；形狀特征是對興趣區(qū)幾何特征的定量描述[6-7]。越來越多的研究[8-10]表明，影像組學可能為胰腺腫瘤檢測、分類分級和預測病人預后提供有用的影像生物標志物。

1.1 預測AP的嚴重程度Lin等[11]對259例AP病人進行回顧性研究，從MRI門靜脈期的整個胰腺區(qū)域提取了353個影像組學特征，結(jié)果顯示訓練組的影像組學模型對于區(qū)分輕度和中重度AP病人的診斷準確度達到85.6%，其受試者操作特征曲線下面積（AUC）為0.917，高于其他臨床模型（AUC為0.744～0.750）；驗證組的影像組學模型的準確度為81.0%，AUC為0.848，明顯高于一些臨床模型（AUC為0.708～0.725）。該研究表明，基于增強MRI的影像組學特征可以預測AP的嚴重程度，且比現(xiàn)有的一些臨床模型更適用于AP早期階段的準確預測。

1.2 預測AP的相關(guān)并發(fā)癥Iranmahboob等[12]對41例AP病人的表觀擴散系數(shù)（ADC）圖進行直方圖分析發(fā)現(xiàn)一些一階特征與新的并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)，包括新發(fā)的局部液體積聚、胰腺壞死、靜脈血栓形成或動脈假性動脈瘤。峰度是對分布在尾部的極值（即離群值）的度量，采用峰度閾值＞2.4預測新發(fā)并發(fā)癥的敏感度為75.0%，特異度為91.9%，AUC為0.784。峰度增加的病人隨后出現(xiàn)并發(fā)癥的確切病理機制尚不清楚。有研究者[12]推測，峰度的增加是由于信號強度異質(zhì)性的增加，這反映了潛在的炎癥和蜂窩織炎的變化；而這些潛在的炎癥和蜂窩織炎可能使病人容易發(fā)生并發(fā)癥。

1.3 預測AP的復發(fā)Chen等[13]從389例首次發(fā)生AP病人的動脈期和靜脈期CT影像中提取了412個影像組學特征，并經(jīng)過平均（62.8±6.7）個月的臨床隨訪確定是否存在復發(fā)性AP。影像組學模型在訓練組預測復發(fā)性AP的準確度為87.1%，在驗證組的準確度為89.0%。影像組學模型在訓練組的AUC（0．941和0．712）和驗證組的AUC（0．929和0．671）均優(yōu)于臨床模型。研究表明，影像組學特征可能對疾病的嚴重程度進行分層，并比臨床模型能更好地識別有急性并發(fā)癥或復發(fā)風險的病人。

1.4 預測胰周壞死Zhou等[14]從135例AP病人（其中67例病人發(fā)生胰周壞死）的胰周液體積聚的T2WI和胰腺實質(zhì)的MR動脈晚期影像中提取影像組學特征。采用支持向量機算法將選取的胰周液體積聚的12個最佳影像特征和胰腺實質(zhì)的10個最佳影像特征用于影像組學建模，并與臨床模型、MR嚴重程度指數(shù)評分、胰周炎癥MR評分比較，結(jié)果顯示，這兩個影像組學模型在訓練組中預測早期胰周壞死的準確度分別為91.5%和87.2%，AUC分別為0.969和0.931；在驗證組中的準確度分別為92.7%和82.9%，AUC分別為0.976和0.921，均優(yōu)于臨床模型（訓練組和驗證組AUC分別為0.856、0.771，準確度分別為76.6%和68.3%）和常規(guī)影像學評分（胰腺外炎癥MR評分在訓練組的AUC為0.856，準確度為79.8%，驗證組的AUC為0.767，準確度為68.3%；MR嚴重程度指數(shù)評分在訓練組的AUC為0.772，準確度為72.3%，驗證組的AUC為0.793，準確度為78.0%）。據(jù)此研究結(jié)果可推測基于MRI的胰周液體積聚和胰腺實質(zhì)的影像組學模型對早期胰周壞死具有優(yōu)異的預測性能。

2 基因組學在AP中的應用

AP最常見的病因包括膽石癥和飲酒，然而一些研究[15-16]指出了基因突變和多態(tài)性的重要性。自從首次在遺傳性胰腺炎家系中發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶原突變以來，胰腺炎遺傳學取得了迅速進展[17]?；蚪M學是生物學的一個分支，它利用生物信息學和計算工具來探索基因組的特征，主要研究生物體整個基因組的結(jié)構(gòu)、功能、定位和編輯，現(xiàn)已成為研究AP基因背景的重要工具之一。

2.1 基因與AP發(fā)病的相關(guān)性Chang等[18]對126例高脂血癥病人（46例伴有高脂血癥性胰腺炎，80例無高脂血癥性胰腺炎）進行了基因分析，研究發(fā)現(xiàn)攜帶囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子基因突變的高脂血癥病人更容易發(fā)生高脂血癥性胰腺炎。另有研究[15]采集了221例AP病人（實驗組）和345名健康居民（對照組）的全血標本，并從血液標本中提取DNA進行基因組學分析，通過對2組受試者的基因型和基因測序數(shù)據(jù)對比分析，發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1型基因的N34S突變可能易誘發(fā)AP，特別是在酗酒的病人中，并可能導致更嚴重的病程。Sciskalska等[19]通過研究吸煙和谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶1基因多態(tài)性對AP的影響，發(fā)現(xiàn)攜帶谷氨?；D(zhuǎn)移酶1基因單核苷酸多態(tài)性位點rs5751901的TC基因型個體暴露于吸煙有害物時，發(fā)生AP的風險增加了3倍。該團隊還采用類似的基因研究方法發(fā)現(xiàn)，金屬硫蛋白1基因和金屬硫蛋白2基因的基因多態(tài)性在吸煙個體發(fā)生AP中起著重要作用，其中在金屬硫蛋白1A基因單核苷酸多態(tài)性位點rs116408151的CC基因型受試者中，暴露于煙草有害物質(zhì)的個體發(fā)生AP的風險增加了4倍以上[20]。2.2基因多態(tài)性在胰腺炎病程發(fā)展中的作用Abu-El-Haija等[21]采用TruSeq富集和Illumina測序技術(shù)對54例AP病人、31例急性復發(fā)性胰腺炎病人和26例慢性胰腺炎病人進行基因測序分析，研究表明絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1型基因突變可使AP進展為復發(fā)性胰腺炎的過程加快；囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子基因、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1型基因或陽離子胰蛋白酶原基因的變異與促進AP發(fā)展為慢性胰腺炎有關(guān)。另有研究[22]對1例胰腺炎病人進行了連續(xù)14年的隨訪和全基因測序，也驗證了AP進展為慢性胰腺炎與囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子基因和絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1型基因突變有關(guān)。

2.3 基因突變與AP的嚴重程度的相關(guān)性Radosavljevic等[23]將基因分析應用于AP嚴重程度相關(guān)因素的研究。AP的嚴重程度是根據(jù)亞特蘭大分類確定的。該研究使用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性法對60例男性AP病人（輕度AP 36例、重癥AP 24例）和38例女性AP病人（輕度AP 17例、重癥AP 21例）進行囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子基因的IVS8-poly T、R117H和M470V變異進行分型，并分析比較不同基因型在不同性別和嚴重程度的病人中的分布和發(fā)生頻率，表明囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子基因的IVS8 poly-T變異會影響女性AP病人病情的嚴重程度。

3 不足與展望

影像組學通過挖掘醫(yī)學影像中潛在的信息，能夠有效避免影像表現(xiàn)滯后于病程發(fā)展的缺點，能較好地預測AP的發(fā)展趨勢，為臨床醫(yī)生提前給予AP病人恰當?shù)母深A提供依據(jù)。因此，影像組學在AP的研究中具有廣闊的前景，是改善AP的診斷、治療和預后的有效工具。但影像組學應用于AP臨床實踐仍存在一些不足。首先，胰腺ROI的勾畫還未實現(xiàn)全自動分割，采用人工勾畫ROI的過程復雜而冗長，且勾畫者的主觀性很大程度決定了結(jié)果的準確性。再者，影像組學模型在AP研究中的可重復性及魯棒性受醫(yī)學影像的掃描設備及其參數(shù)的影響而存在差異，并且多數(shù)研究還處在單中心、小樣本的階段，這使得影像組學廣泛應用于臨床仍具有一定距離。因此，數(shù)據(jù)共享結(jié)合標準化的圖像采集和重建方案，達到整個過程的全自動化水平（特別是分割步驟）可能是解決上述問題的方案。

基因組學的出現(xiàn)對AP的研究具有重要意義。了解AP的基因背景有利于其分子機制的研究。但基因組學在醫(yī)學領(lǐng)域中的應用仍然受以下幾個問題的限制：①盡管隨著測序技術(shù)的發(fā)展，基因組學的費用已逐漸降低，但其檢測和服務成本仍然相對較高；②基因組學測序的數(shù)據(jù)規(guī)模巨大，數(shù)據(jù)的極端異質(zhì)性和不同層次的復雜交互給算法和軟件開發(fā)帶來了巨大的挑戰(zhàn)；③解釋基因測序發(fā)現(xiàn)的變異基因的功能是基因組學研究的一個重要組成部分，對于揭示變異對性狀的影響至關(guān)重要。然而，由于基因組功能非常復雜，對其理解還不完全，關(guān)于變異基因的分子效應及其對更高水平的生物表型的潛在影響，還有許多不能解釋的地方；④目前基因組學分析模式非常依賴于參考基因組。雖然GRCh38參考基因組在多方面質(zhì)量非常高，但它在重復和結(jié)構(gòu)多樣化的區(qū)域仍然存在缺失和錯誤。因此，改進實驗方法、算法和軟件開發(fā)以及創(chuàng)建大型和全面的數(shù)據(jù)集是完善基因組學不足的關(guān)鍵。

影像基因組學是近些年新興的一門跨領(lǐng)域?qū)W科，它將影像特征與基因組學信息進行整合，用影像的方式反映分子水平的變異信息，突破了傳統(tǒng)的基于組織樣本的基因檢測，因此目前在腫瘤性疾病中應用較廣泛。有文獻[24]報道，目前影像基因組學已初步運用于胰腺導管腺癌的研究，影像組學特征可以預測胰腺導管腺癌的驅(qū)動基因。Permuth等[25]采用38例手術(shù)切除、病理證實的胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（20例良性，18例惡性）分別建立了傳統(tǒng)影像學模型、臨床模型、影像組學模型、基因組學模型及影像基因組學模型等多個模型，評估各個模型對胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤術(shù)前良惡性的預測效能，結(jié)果顯示基于術(shù)前CT影像和血漿miRNA基因組分類器數(shù)據(jù)的影像基因組學模型預測胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤病理良惡性的AUC為0.92，優(yōu)于影像組學模型（AUC，0.77）和基因組學模型（AUC，0.83）。另一項研究[26]也證明了胰腺內(nèi)分泌腫瘤的一些術(shù)前CT特征與端粒選擇性延長表型相關(guān)，從而可以預測胰腺內(nèi)分泌腫瘤的預后。因此，影像基因組學在胰腺疾病的診斷和預測方面具有很大的潛能。盡管目前還沒有影像基因組學應用于胰腺炎性疾病的報道，但基于影像基因組學的原理使其同樣適用于AP的相關(guān)研究，可能比現(xiàn)有的單獨將影像組學或基因組學應用于AP具有更大的優(yōu)勢。

4 小結(jié)

AP是多基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果，其發(fā)生發(fā)展的基因背景及分子機制有待闡明。結(jié)合影像組學和基因組學的影像基因組學有望無創(chuàng)動態(tài)地觀察AP的生理病理變化，重建其基因特征，闡釋其發(fā)作機制。影像基因組學將AP的影像組學特征同基因特征聯(lián)系起來，通過AP的基因背景解釋其影像學表現(xiàn)，也可以通過影像組學得到的影像特征預測可能的基因背景和發(fā)病機制，有利于更加準確、有效地干預和治療AP?？梢姡跋窕蚪M學可能是人類研究和診療AP的一種新工具。