MRI評(píng)估及預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效研究進(jìn)展

黎雨婷 劉碧華

2020 年全球最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新增患病人數(shù)超過226萬(wàn)，首次成為全球第一大癌癥[1]。隨著乳腺癌發(fā)病人數(shù)逐年增長(zhǎng)，對(duì)其綜合治療尤為重要。乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是術(shù)前或放療前的全身性化療，作為乳腺癌系統(tǒng)性治療的重要組成部分，其旨在手術(shù)前減少腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤的臨床分期，提高保乳率；其主要獲益人群是Ⅱ～Ⅲ期的三陰型和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor rceptor 2,HER2）過表達(dá)型乳腺癌病人[2]。在NAC早期進(jìn)行病理學(xué)及影像學(xué)評(píng)估并對(duì)治療后效果預(yù)測(cè)，有助于臨床醫(yī)生篩選出早期治療效果不理想的病人，及時(shí)調(diào)整治療方案。病理評(píng)估是評(píng)定腫瘤對(duì)化療藥物敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)，但病理檢查為有創(chuàng)性。影像學(xué)方法是目前評(píng)估NAC療效的主要方法，主要包括乳腺X線攝影（mammography，MG）、數(shù)字乳腺體層合成（digital breast tomosynthesis，DBT）、超聲和MRI。MRI可以清晰分辨軟組織、進(jìn)行多方位成像及多種序列結(jié)合觀察病變信號(hào)改變，不僅能較好地顯示NAC前后腫瘤的各種形態(tài)學(xué)改變，還可以提供血流灌注、水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)等功能改變的重要信息，在評(píng)估NAC療效及早期預(yù)測(cè)病理完全緩解（pathological complete response，pCR）中具有非常重要的臨床價(jià)值[3]。影像學(xué)對(duì)乳腺癌NAC療效評(píng)估及預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性受病理類型及分級(jí)、分子亞型、治療方案、腫瘤退縮模式等各方面因素的影響[4]。目前普遍認(rèn)為對(duì)于NAC敏感的腫瘤采用影像學(xué)評(píng)估更準(zhǔn)確[5]。影像組學(xué)可以描述圖像中像素的分布信息并提取相關(guān)定量特征，反映組織的異質(zhì)性，在一定程度上拓寬了常規(guī)影像方法的應(yīng)用范圍，有助于對(duì)乳腺癌NAC療效的精準(zhǔn)評(píng)估及預(yù)測(cè)[6]。

1 腫瘤大小變化的MRI評(píng)估

準(zhǔn)確評(píng)估NAC后殘余腫瘤的大小可為臨床選擇合理的外科治療方法及切除范圍提供依據(jù)，減少手術(shù)切緣陽(yáng)性率及復(fù)發(fā)率。Park等[7]發(fā)現(xiàn)MRI評(píng)估乳腺癌NAC后殘余腫瘤大小與術(shù)后病理顯示的腫瘤大小有較好的相關(guān)性（ICC=0.83），明顯優(yōu)于MG、DBT和超聲結(jié)果（ICC分別為0.56、0.63和0.55）；此外，當(dāng)MRI上測(cè)得腫瘤大小為5～10 mm時(shí)，有39.2%的病例殘余腫瘤大小被低估，這可能是由于基于多西他賽的化療方案在該項(xiàng)研究中所占比例較大，該藥具有直接或間接抗血管作用，可以降低腫瘤促血管生成因子的產(chǎn)生，從而減少腫瘤血供；增強(qiáng)MRI顯示病變強(qiáng)化減低，最終導(dǎo)致MRI低估殘余病灶大小。Kim等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與導(dǎo)管癌相比，MRI容易低估小葉癌NAC后殘余腫瘤大小，與HER2過表達(dá)型及三陰型乳腺癌相比，MRI容易低估雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌的殘余病灶大小。該研究推測(cè)小葉癌病灶微小、彌漫性和多發(fā)性的分布，以及細(xì)微的強(qiáng)化導(dǎo)致了MRI評(píng)估殘余病變大小準(zhǔn)確性較低，而三陰型或HER2過表達(dá)型乳腺癌更多表現(xiàn)為單灶或多灶腫塊，特別是三陰型乳腺癌化療后通常表現(xiàn)為腫塊的縮小，很少表現(xiàn)為彌漫分布的小病灶，因而MRI評(píng)估殘余病灶的準(zhǔn)確性也就更高。同時(shí)，該研究還測(cè)量了增強(qiáng)早期（90 s）、常規(guī)延遲期（360 s）、晚期延遲期（590 s）MRI上乳腺癌NAC后殘余病灶大小，并分別與組織病理學(xué)檢查測(cè)量的殘余腫瘤大小進(jìn)行一致性的比較，結(jié)果顯示常規(guī)延遲期影像與病理學(xué)檢查的殘余腫瘤大小的一致性比增強(qiáng)早期與病理學(xué)檢查結(jié)果的一致性更高（ICC分別為0.76和0.56），而常規(guī)延遲期和晚期延遲MRI與病理學(xué)檢查顯示殘余腫瘤大小的一致性相當(dāng)（ICC分別為0.76和0.74）。

盡管MRI評(píng)估殘余病灶大小的能力優(yōu)于MG、DBT和超聲，但其準(zhǔn)確性在一定程度上亦受到多種因素的影響，殘余病灶大小可能在影像上被低估或高估，引起嚴(yán)重的后果（如術(shù)后切緣陽(yáng)性），增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此依靠MRI指導(dǎo)治療方案時(shí)應(yīng)考慮到這些方面的問題。

2 乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的評(píng)估

乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化（background parenchymal enhancement,BPE）是指注射釓對(duì)比劑后MRI上所見的正常乳腺腺體的強(qiáng)化。有研究者[9]認(rèn)為，乳腺癌NAC后BPE的變化與治療反應(yīng)相關(guān)，其原因在于化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，繼發(fā)性減少了促血管生成因子，導(dǎo)致正常腺體組織的血管損傷，從而引起化療后BPE的降低。此外，雌激素可刺激激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性乳腺癌的生長(zhǎng)，抑制雌激素合成的化療藥物已被開發(fā)用于針對(duì)HR陽(yáng)性乳腺癌，這類藥物可導(dǎo)致化療后BPE降低。目前，關(guān)于BPE評(píng)估乳腺癌NAC治療效果的研究備受關(guān)注，但是不同的研究側(cè)重點(diǎn)不同，因此得到的結(jié)論尚不一致，如Chen等[10]研究顯示，ER陰性乳腺癌NAC后，BPE的降低與治療反應(yīng)相關(guān)；而van der Velden等[11]研究發(fā)現(xiàn)，ER陽(yáng)性/HER2陰性的乳腺癌NAC后，對(duì)側(cè)腺體BPE的降低與治療反應(yīng)相關(guān)。有研究[12]使用自動(dòng)纖維腺體組織分割法檢測(cè)乳腺癌病人NAC過程中BPE的變化，在HR陽(yáng)性乳腺癌隊(duì)列中，NAC后BPE無明顯減低的病人中有11.8%（6/51例）獲得pCR，NAC后BPE明顯減低的病人中有28.9%（50/173例）獲得pCR，表明NAC后BPE無明顯減低與較低的pCR率存在關(guān)聯(lián)。

以往BPE的定性評(píng)估具有主觀性，并不能真正反映BPE情況，對(duì)BPE定量及標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)量可以避免不同閱片者間評(píng)估的偏差。開發(fā)和應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)和自動(dòng)化的BPE測(cè)量評(píng)估系統(tǒng)有助于深入探索BPE與乳腺癌NAC效果的相關(guān)性。

3 MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

乳腺癌化療藥物可通過破壞腫瘤內(nèi)部的異常血管、降低血管密度及改變血管通透性等來引起組織內(nèi)部血流灌注的減少，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)代謝[13]。DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括半定量及定量藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，這些參數(shù)可以反映應(yīng)用化療藥物前后腫瘤內(nèi)部的血流灌注情況，從細(xì)胞功能水平客觀定量地分析NAC后發(fā)生的變化。

DCE-MRI半定量藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中，時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve，TIC）是一種反映局部微血管密度及血管通透性改變的有效方法，TIC分為流入型、平臺(tái)型、流出型。隨著血流灌注的改變，對(duì)NAC敏感的乳腺癌的TIC會(huì)發(fā)生變化。Sun等[14]分析了170例乳腺癌病人NAC前后的TIC改變，發(fā)現(xiàn)pCR組病人在治療早期TIC由流出型向平臺(tái)型或流入型變化，提示pCR組病人化療前新生血管豐富，血管通透性高，較容易吸收化療藥物，而化療后在藥物的作用下瘤體內(nèi)微循環(huán)改變，不僅影響藥物吸收，對(duì)比劑聚集也降低，增強(qiáng)后早期強(qiáng)化不明顯。

DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)的定量參數(shù)[容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（kep）和血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（ve）]亦可以用于評(píng)價(jià)乳腺癌NAC后的病理反應(yīng)。關(guān)于評(píng)估時(shí)機(jī)的選擇，目前一些研究[15-16]表明，NAC 2周期后DCE-MRI定量參數(shù)或其變化值可以預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效。然而，在NAC 1周期后，DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌療效的診斷價(jià)值尚有較大的爭(zhēng)議。有研究[17]認(rèn)為NAC 1周期后，Ktrans、kep及ve不可作為預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效的指標(biāo)；而孫等[18]探討了NAC前和NAC 1周期后DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAC前定量參數(shù)均不能區(qū)分組織學(xué)顯著反應(yīng)組和非顯著反應(yīng)組，但是NAC 1周期后組織學(xué)顯著反應(yīng)組的Ktrans、kep顯著降低，因此認(rèn)為NAC 1周期后，Ktrans是預(yù)測(cè)組織學(xué)反應(yīng)的最佳指標(biāo)，以0.202/min作為閾值時(shí)，受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）值為0.749，敏感度和特異度分別為100%和63.16%，而kep、ve可用于輔助預(yù)測(cè)。此外，藥代動(dòng)力學(xué)定量參數(shù)評(píng)估乳腺癌NAC療效受分子分型的影響，Drisis等[19]研究顯示，Ktrans能很好地預(yù)測(cè)三陰型乳腺癌pCR，AUC值達(dá)0.90，但是定量參數(shù)并不能很好預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌的pCR。

上述研究表明，MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在NAC后早期可發(fā)生變化，有早期預(yù)測(cè)療效的價(jià)值。但是，各項(xiàng)研究利用MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)評(píng)估療效的最佳時(shí)間點(diǎn)、最佳閾值并不統(tǒng)一，因此其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用還有待MRI技術(shù)的不斷發(fā)展。

4 基于水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的療效預(yù)測(cè)

擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）能夠從微觀上反映組織內(nèi)部水分子的運(yùn)動(dòng)情況，表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）作為DWI的主要量化參數(shù)，其大小取決于水分子在組織內(nèi)的自由活動(dòng)度。新輔助化療藥物可以使乳腺癌病灶內(nèi)腫瘤細(xì)胞密度減低，細(xì)胞外組織間隙增大，引起化療后ADC值升高[20]。

有研究者[21]認(rèn)為，NAC前ADC值較低的乳腺癌在NAC中可以獲得較好的療效。而有些研究表明NAC前ADC值與療效無關(guān)，如一項(xiàng)基于22項(xiàng)研究共1 827例乳腺癌病人的薈萃分析[22]結(jié)果顯示，對(duì)NAC有反應(yīng)者的治療前平均ADC值為0.98×10-3mm2/s，無反應(yīng)者治療前的ADC值為1.05×10-3mm2/s，2組間ADC值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明NAC前ADC值并不能預(yù)測(cè)NAC療效。而NAC前后ADC值的變化對(duì)乳腺癌NAC后pCR的預(yù)測(cè)價(jià)值被越來越多的研究所證實(shí)，一項(xiàng)前瞻性多中心研究[23]對(duì)242例接受NAC的乳腺癌病人治療前、治療早期、治療中期、治療后平均ADC值進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAC中期ADC變化（ΔADC）值可以預(yù)測(cè)NAC后的pCR（AUC=0.60），在其中一個(gè)測(cè)試子集中，結(jié)合腫瘤亞型和治療中期ΔADC值的模型獲得最佳預(yù)測(cè)效能。

與DCE-MRI相比，DWI不需要注射對(duì)比劑，可反復(fù)監(jiān)測(cè)療效。但應(yīng)用ADC值評(píng)價(jià)NAC療效尚存在一定局限性，因其容易受分子亞型、病理類型、病理組織學(xué)分級(jí)、測(cè)量方法和掃描技術(shù)的影響。例如，不同分子亞型的ADC值存在差異，Luminal A型的ADC值最低；當(dāng)各研究中心的分子亞型的構(gòu)成比不同時(shí)，結(jié)果會(huì)有一定的差異[24]。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion,IVIM）模型采用多b值的DWI技術(shù)，可以獲得提供組織水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)信息和毛細(xì)血管內(nèi)血流灌注信息的參數(shù)，從而更真實(shí)地反映機(jī)體內(nèi)復(fù)雜的水分子的運(yùn)動(dòng)情況。其主要參數(shù)包括真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)（D，反映真正的水分子擴(kuò)散能力）、假擴(kuò)散系數(shù)（D*，代表與灌注或不相干微循環(huán)有關(guān)的擴(kuò)散）及灌注分?jǐn)?shù)（f，與微循環(huán)灌注相關(guān)）。Che等[25]利用IVIM技術(shù)評(píng)估乳腺癌病人對(duì)NAC的療效反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在NAC前pCR組的f值明顯高于非病理完全緩解（non-pCR，npCR）組；在NAC 2個(gè)周期后，pCR組的D變化（ΔD）值及f變化（Δf）值均較npCR組更大，其中NAC 2周后ΔD值診斷效能較高，AUC為0.924；當(dāng)閾值為0.163×10-3mm2/s時(shí)，敏感度（100%）及特異度（73.7%）較高。Kim等[26]研究也表明D值可以用于預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后的病理反應(yīng)，且預(yù)測(cè)效能與ADC值的相當(dāng)（AUC≥0.7）。

目前由于各研究選取的掃描參數(shù)、掃描時(shí)間和測(cè)量方式的不同，各項(xiàng)研究結(jié)果存在差異。另外，關(guān)于IVIM模型對(duì)乳腺癌NAC療效預(yù)測(cè)價(jià)值的研究相對(duì)較少，研究的樣本量也較少，部分研究無法根據(jù)臨床病理類型、分子亞型等進(jìn)行更深入的分析，將來利用IVIM模型對(duì)病理反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估時(shí)需進(jìn)一步探索乳腺癌分子亞型等對(duì)結(jié)果的影響。

5 基于MRI的影像組學(xué)特征輔助定量分析

影像組學(xué)由荷蘭研究者Lambin等首次提出，該方法可以從勾畫分割的腫瘤影像中提取海量特征，對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘處理，可對(duì)腫瘤的異質(zhì)性進(jìn)行定量、定性分析，有助于診斷、鑒別診斷、類型分析、治療方案選擇、預(yù)后評(píng)價(jià)、療效評(píng)估等，具有一定的臨床價(jià)值[27]。近年來，利用MRI影像組學(xué)方法評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效的研究較多。Chamming’s等[28]研究發(fā)現(xiàn)NAC前從T2WI上提取的紋理特征峰度與非三陰型乳腺癌NAC后pCR相關(guān)，AUC為0.67，敏感度為83%，特異度為49%。Eun等[29]分別從治療前和治療中的T2WI、增強(qiáng)T1WI、DWI和ADC圖中提取紋理特征，并采用隨機(jī)森林算法建立的NAC療效預(yù)測(cè)模型性能良好；其中，使用治療前ADC圖建立的模型預(yù)測(cè)性能最低（AUC為0.53），使用治療中的增強(qiáng)T1WI建立的模型預(yù)測(cè)性能最高（AUC為0.82）。近年研究發(fā)現(xiàn)基于NAC前T2WI和NAC中期DWI及ADC圖建立的模型可以預(yù)測(cè)NAC后乳腺癌復(fù)發(fā)，如Braman等[30]利用乳腺癌NAC前的影像，獲得上百個(gè)影像組學(xué)特征，包括形態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)、腫瘤紋理特征、腺體背景特征及腫塊周圍組織特征等，選出用于評(píng)價(jià)pCR相關(guān)的特征，然后利用分類器進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，區(qū)分治療反應(yīng)組和無反應(yīng)組，結(jié)果顯示提取的主要影像組學(xué)特征具有預(yù)測(cè)pCR的潛力，訓(xùn)練集和測(cè)試集的AUC分別為0.78和0.74。此外，不同模型對(duì)不同分子分型乳腺癌的療效預(yù)測(cè)效能不一，如Sutton等[31]為了探討臨床因素與影像特征結(jié)合可否提高模型預(yù)測(cè)效能，通過結(jié)合增強(qiáng)T1WI上提取的影像組學(xué)特征及乳腺癌分子亞型特征建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型，對(duì)NAC療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示，僅利用影像組學(xué)特征建模的交叉驗(yàn)證AUC為0.72，獨(dú)立測(cè)試AUC為0.83；利用影像組學(xué)特征和分子亞型特征建模的交叉驗(yàn)證AUC為0.80，獨(dú)立測(cè)試AUC為0.78。另有研究[32]表明，相同分子亞型的不同個(gè)體對(duì)NAC反應(yīng)也不同，影像組學(xué)與基因組因素的結(jié)合有可能提高預(yù)測(cè)效能。

影像組學(xué)聯(lián)合乳腺癌病理組學(xué)、基因組學(xué)、免疫組學(xué)、代謝組學(xué)等多維度數(shù)據(jù)評(píng)估NAC療效是未來研究方向之一。另外，多中心研究能夠確保模型的泛化能力，將成為今后MRI影像組學(xué)方法評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效的一個(gè)趨勢(shì)。隨著影像組學(xué)研究的深入及應(yīng)用的推廣，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)乳腺癌NAC療效有望通過影像組學(xué)方法來實(shí)現(xiàn)，幫助臨床醫(yī)生及時(shí)了解病情，做出精準(zhǔn)的醫(yī)療決策，使病人獲得最佳化療效果。

6 小結(jié)

MRI作為評(píng)估乳腺癌NAC療效的重要方法，一方面可通過反映形態(tài)學(xué)改變及功能改變?cè)u(píng)估乳腺癌NAC療效的準(zhǔn)確性得到不斷改善；另一方面基于MRI的影像組學(xué)方法不僅可重復(fù)性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高，還能對(duì)腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，具有傳統(tǒng)影像方法不可比擬的優(yōu)勢(shì)。但是，未來療效評(píng)估尚有許多問題有待解決，如基于MRI的影像組學(xué)目前尚處于初步階段，還需要更深入的探索和研究來推動(dòng)智能化監(jiān)測(cè)乳腺癌NAC療效的發(fā)展；此外，如何針對(duì)不同分子類型乳腺癌及NAC不同時(shí)間點(diǎn)研發(fā)最佳的評(píng)估方法將是今后的研究方向之一。