合成MRI技術(shù)在乳腺癌中的研究進(jìn)展

胡艷 楊雙

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病趨于年輕化，且發(fā)病率持續(xù)上升[1]。早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷有助于提高乳腺癌病人的生存率。目前乳腺病變的術(shù)前診斷主要依靠穿刺活檢，但活檢為有創(chuàng)性檢查，且不能全面評(píng)估病灶的整體情況[2]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）可提供病變的形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特征[3]，對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但其診斷特異性欠佳，且存在對(duì)比劑過(guò)敏及釓劑沉積的風(fēng)險(xiǎn)。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）所獲得的表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值能定量鑒別乳腺良惡性病變，但在良惡性腫瘤之間存在一定的重疊，且其診斷閾值一直存在爭(zhēng)議[4]。因此，臨床上亟需一種客觀(guān)、定量和無(wú)需對(duì)比劑的輔助診斷方法。合成MRI（synthetic MRI，SyMRI）可通過(guò)一次掃描獲得多種對(duì)比加權(quán)影像，并可對(duì)生物組織特性進(jìn)行定量分析，獲得傳統(tǒng)影像檢查技術(shù)無(wú)法比擬的定量信息。SyMRI成像速度快、無(wú)需對(duì)比劑，可作為乳腺疾病診斷、療效評(píng)估和預(yù)后研究的新型定量成像方法[5]。本文就SyMRI技術(shù)的基本原理及在乳腺腫瘤良惡性、乳腺癌分子分型和組織病理學(xué)分級(jí)評(píng)估方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SyMRI成像原理

SyMRI是一種二維多動(dòng)態(tài)多回波（multi-dynamic multi-echo，MDME）序列[6]。MDME序列能夠在2個(gè)不同成像層面分別進(jìn)行120°飽和脈沖激發(fā)、多回波采集，并根據(jù)脈沖激發(fā)層和回波采集層的選擇組合來(lái)控制飽和延遲時(shí)間，然后使用MR影像編譯（magnetic resonance image compilation，MAGiC）軟件對(duì)采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，以量化組織的物理特性[6]。SyMRI一次掃描能夠測(cè)定組織的5種定量參數(shù)[包括T1、T2、縱向弛豫率（R1）、橫向弛豫率（R2）和質(zhì)子密度（proton density，PD）]，并能夠獲得8種對(duì)比加權(quán)影像[包括T1WI、T2WI、質(zhì)子密度加權(quán)成像（proton density-weighted imaging，PDWI）、T1WI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、T2WI FLAIR、相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)（phase sensitive inversion recovery，PSIR）、短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)（short-tau inversion recovery，STIR）和 雙 反 轉(zhuǎn) 恢 復(fù)（double inversion recovery，DIR）]，可以同時(shí)進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)估及弛豫時(shí)間的定量測(cè)定[7]。

SyMRI能夠明顯縮短檢查時(shí)間，消除不同檢查序列間的空間配準(zhǔn)問(wèn)題[8]。此外，SyMRI獲取的定量弛豫時(shí)間（T1和T2值）在乳腺組織中具有良好的可重復(fù)性和可重現(xiàn)性，有助于評(píng)估乳腺疾病的病理學(xué)特征，并且弛豫時(shí)間取決于組織自身的固有屬性，與不同掃描設(shè)備或固定場(chǎng)強(qiáng)下的掃描參數(shù)無(wú)關(guān)，因而可以提供更客觀(guān)和更穩(wěn)定的信息[9-10]。

2 SyMRI在乳腺癌中的應(yīng)用

2.1 評(píng)估乳腺腫瘤的良惡性SyMRI可用于評(píng)估乳腺腫瘤良惡性，且較DCE-MRI診斷效能更高。Matsuda等[11]聯(lián)合DCE-MRI和SyMRI評(píng)價(jià)乳腺腫瘤良惡性的診斷準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示DCE-MRI評(píng)估乳腺腫瘤良惡性的敏感度（100%）高于SyMRI（68.9%），但SyMRI評(píng)估乳腺腫瘤良惡性的特異度（78.0%）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（87.3%）和曲線(xiàn)下面積（AUC，0.735）均高于DCE-MRI（分別為39%、78.3%和0.695）。

SyMRI上，乳腺癌的T1值高于良性病變。T1值是將質(zhì)子群內(nèi)部的能量轉(zhuǎn)移到外部其他分子所需的時(shí)間，這個(gè)值取決于周?chē)肿拥倪M(jìn)動(dòng)頻率。相比乳腺良性病變，乳腺癌中與細(xì)胞壞死相關(guān)的細(xì)胞外大分子更為豐富，尤其在Ki-67表達(dá)水平較高時(shí)其更為明顯。Meng等[5]利用SyMRI研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的平均T1值[（1 611.61±215.88）ms]高于良性病變[（1 242.86±139.27）ms]。這是由于細(xì)胞外基質(zhì)越豐富，T1值越大，因此乳腺癌的T1值高于乳腺的良性病變。而有些研究者[1，9]也得出了不同的結(jié)論，認(rèn)為利用SyMRI的T1值進(jìn)行乳腺腫瘤良惡性評(píng)估的可重復(fù)性不高，需要進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。

SyMRI上乳腺癌的T2值低于良性病變。張等[1]利用SyMRI對(duì)86例乳腺良惡性病變進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示乳腺惡性病變的T2值[（88.8±25.4）ms]遠(yuǎn)低于良性病變的[（116.6±44.7）ms]。這可能與惡性腫瘤細(xì)胞排列緊密，細(xì)胞間隙內(nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及壞死物質(zhì)較多，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙減少、自由水含量降低、結(jié)合水含量升高有關(guān)。而組織含水量是影響T2值的主要因素，結(jié)合水含量越高，弛豫時(shí)間越短，因此惡性病變的T2值低于良性病變[14]。一些研究者[5，12-14]進(jìn)行了相似的研究并獲得了相同的結(jié)論。可見(jiàn)，采用SyMRI進(jìn)行乳腺腫瘤良惡性評(píng)估具有很好的可重復(fù)性。另有研究[9,15]發(fā)現(xiàn)，SyMRI上乳腺病變T2值每增加一個(gè)單位（ms），病變?yōu)閻盒缘母怕蕜t顯著降低，表明采用SyMRI的定量T2值進(jìn)行乳腺腫瘤良惡性評(píng)估具有較高的敏感性。有研究者[12-13]利用SyMRI比較乳腺良惡性病變的PD值發(fā)現(xiàn)，乳腺惡性病變的PD值顯著低于良性病變，且具有較高的敏感性；還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合T2值、PD值和ADC值對(duì)乳腺良惡性病變鑒別具有極佳的診斷效能。

為了研究注射對(duì)比劑前后采用SyMRI測(cè)得的定量參數(shù)變化，有研究者[9,15]測(cè)量乳腺腫瘤在注射對(duì)比劑前后的T1和T2值發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)后乳腺惡性病變的T2值仍低于良性病變，增強(qiáng)前后T2值的相對(duì)變化率（ΔT2%）差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而乳腺惡性病變?cè)鰪?qiáng)后的T1值顯著低于良性病變，增強(qiáng)前后T1值的相對(duì)變化率（ΔT1%）每增加一個(gè)單位（%），病灶為惡性的可能性增加1.577倍；增強(qiáng)后T1值越低，病灶為惡性的概率越高。推測(cè)主要原因是對(duì)比劑注射前后弛豫時(shí)間的差異反映了病變不同的微循環(huán)結(jié)構(gòu)。乳腺癌釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），并誘導(dǎo)形成大量新生毛細(xì)血管網(wǎng)，這些新生毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)紊亂、走行迂曲，管徑大，壁通透性高，導(dǎo)致大量對(duì)比劑進(jìn)入腫瘤。因此，乳腺癌增強(qiáng)后T1值降低明顯。增強(qiáng)前后T2值的相對(duì)變化率（ΔT2%）沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)閷?duì)比劑主要影響T1值所致[9]。而張等[1]研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)后惡性病變的T1值大于良性病變。推測(cè)造成這種變化的原因可能是由于掃描參數(shù)存在一定的差異。因此，需要進(jìn)一步大樣本多中心的研究來(lái)探討這些定量值的最佳評(píng)估方法和診斷效能。

2.2 評(píng)估乳腺癌分子分型 乳腺癌臨床常規(guī)采用穿刺活檢結(jié)果對(duì)病灶進(jìn)行分型，根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和細(xì)胞增殖核抗原（Ki-67）的表達(dá)水平分為4個(gè)分子亞型，包括Luminal A型（ER+/PR+，HER2-）、Luminal B型（ER+/PR+，HER2+或ER+/PR-，HER2-/Ki-67高表達(dá)）、HER2過(guò)表達(dá)型（ER-/PR-，HER2+）和三陰型（ER-，PR-，HER2-）[16]。然而，在高達(dá)20%的乳腺癌病人中，由于腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致活檢標(biāo)本和術(shù)后標(biāo)本的受體狀態(tài)不同[17]。每種乳腺癌分子亞型都有其特定的腫瘤生物學(xué)特征，導(dǎo)致不同的治療效果和臨床預(yù)后[18]。Du等[19]利用SyMRI對(duì)200例浸潤(rùn)性乳腺癌的分子亞型進(jìn)行鑒別，結(jié)果顯示組合參數(shù)（T2值+平均ADC值+腫瘤體積）對(duì)Luminal A型的診斷效能較高（AUC=0.650）；在鑒別三陰型乳腺癌與其他亞型時(shí)，聯(lián)合參數(shù)T1值（截?cái)嘀担? 459 ms）和病灶邊緣強(qiáng)化的診斷效能最高（AUC=0.742）。Matsuda等[20]也利用DCE-MRI和SyMRI參數(shù)鑒別乳腺癌的分子亞型，通過(guò)多因素分析得出增強(qiáng)前T2值和病灶邊緣強(qiáng)化是三陰型乳腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在鑒別三陰型乳腺癌和非三陰型乳腺癌時(shí)，聯(lián)合使用增強(qiáng)前T2值（截?cái)嘀担?3.5 ms）和病灶邊緣強(qiáng)化（AUC=0.858）的診斷效能要優(yōu)于單獨(dú)使用增強(qiáng)前T2值（AUC=0.786）或病灶邊緣強(qiáng)化（AUC=0.747）。Li等[21]通過(guò)分析乳腺癌SyMRI定量參數(shù)的直方圖特征，發(fā)現(xiàn)三陰型、Luminal B型、Luminal A型的T1、T2平均值均依次減低，這3種亞型的T2值第10百分位數(shù)、T2平均值、T2中位數(shù)和T2值第90百分位數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且T2平均值在這3種亞型的鑒別中具有最高的診斷效能?？赡苁怯捎趷盒猿潭雀叩娜橄侔℉ER2過(guò)表達(dá)型或三陰型乳腺癌）VEGF促進(jìn)血管生成的水平更高，微血管密度相應(yīng)增高；腫瘤隨著血管生成的增加而生長(zhǎng)迅速，血管內(nèi)皮不完整進(jìn)一步導(dǎo)致血管壁通透性增加，故而T1和T2值升高。而Luminal A型作為惡性程度最低的亞型，新生血管數(shù)量有限，故其T2值低于其他分子亞型[19]。

2.2.1 預(yù)測(cè)ER、PR表達(dá)狀態(tài)ER和PR的表達(dá)狀態(tài)作為乳腺癌預(yù)后因素之一，是判斷是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療的依據(jù)[22]。PR是雌激素和ER結(jié)合誘導(dǎo)的產(chǎn)物，PR表達(dá)是ER作用的標(biāo)志[23]。SyMRI可以客觀(guān)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)乳腺癌ER和PR的表達(dá)狀態(tài)，能為指導(dǎo)臨床治療提供幫助。Li等[21]通過(guò)多因素分析乳腺癌SyMRI定量參數(shù)的直方圖特征發(fā)現(xiàn)，ER陽(yáng)性腫瘤的T2值第10百分位數(shù)、T2平均值和T2中位數(shù)顯著低于ER陰性腫瘤；而PR陽(yáng)性腫瘤的T1值第10百分位數(shù)、T2值第10百分位數(shù)、T2平均值和T2中位數(shù)值顯著低于PR陰性腫瘤。Du等[19]在利用SyMRI對(duì)浸潤(rùn)性乳腺癌的分子亞型進(jìn)行研究時(shí)得出了大致相似的結(jié)論，ER及PR陽(yáng)性腫瘤的T1值、T2值、DCE-MRI速率常數(shù)（kep）、平均ADC值顯著低于ER及PR陰性腫瘤。推測(cè)可能的原因是ER及PR陽(yáng)性腫瘤的細(xì)胞含量高，導(dǎo)致整個(gè)腫瘤的細(xì)胞外空間和自由水含量減少，因此T1和T2值降低[21]。

2.2.2 預(yù)測(cè)HER2表達(dá)狀態(tài)HER2是一種原癌基因，其過(guò)表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)[24]。HER2表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌預(yù)后差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較早，對(duì)化療與內(nèi)分泌治療均不敏感，抗HER2靶向藥的應(yīng)用能夠明顯改善HER2陽(yáng)性乳腺癌病人的預(yù)后，因此在治療前通過(guò)影像學(xué)手段準(zhǔn)確判斷乳腺癌HER2表達(dá)狀態(tài)對(duì)制定臨床決策有很大幫助。李等[25]利用SyMRI定量參數(shù)直方圖特征預(yù)測(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌HER2表達(dá)狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，HER2表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌的PD中位數(shù)、T1平均值高于HER2表達(dá)陰性乳腺癌；PD中位數(shù)與T1平均值是HER2表達(dá)狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，以PD中位數(shù)和T1平均值建立邏輯回歸模型預(yù)測(cè)HER2表達(dá)狀態(tài)，ROC曲線(xiàn)的AUC為0.853，敏感度為71%，特異度為81%；PD中位數(shù)與T1平均值聯(lián)合構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)HER2表達(dá)狀態(tài)的效能（AUC=0.853）優(yōu)于ADC值直方圖參數(shù)峰度的效能（AUC=0.714）。Li等[21]通過(guò)多變量分析乳腺癌SyMRI定量參數(shù)的直方圖特征得出了相同的結(jié)論，證實(shí)了HER2表達(dá)陽(yáng)性腫瘤的PD中位數(shù)顯著高于HER2表達(dá)陰性腫瘤。PD值間接反映組織中氫質(zhì)子的含量，因此與組織內(nèi)的水含量和組織結(jié)構(gòu)破壞程度相關(guān)。HER2表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌惡性程度高、分化差、組織破壞嚴(yán)重，細(xì)胞密度和血管生成增加可能導(dǎo)致PD值顯著增加，因此其PD值高于HER2表達(dá)陰性乳腺癌[25]。T1值代表高能級(jí)的質(zhì)子通過(guò)向周?chē)h(huán)境釋放能量后回到低能級(jí)狀態(tài)，HER2表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌異質(zhì)性高，腫瘤內(nèi)氫質(zhì)子與周?chē)肿舆M(jìn)動(dòng)頻率相差較大，能量釋放慢，因此T1值較高。綜上，SyMRI定量參數(shù)能預(yù)測(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中HER2表達(dá)狀態(tài)，有助于制定個(gè)體化的抗HER2靶向治療計(jì)劃。

2.2.3 預(yù)測(cè)Ki-67表達(dá)狀態(tài)Ki-67指數(shù)反映了細(xì)胞增殖活動(dòng)的程度，是評(píng)估腫瘤侵襲性的一個(gè)指標(biāo)。因此，準(zhǔn)確評(píng)估Ki-67表達(dá)狀態(tài)對(duì)預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后非常重要。Matsuda等[26]利用DCE-MRI和SyMRI預(yù)測(cè)ER表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌病人的Ki-67表達(dá)狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，Ki-67高表達(dá)組增強(qiáng)后的T1值標(biāo)準(zhǔn)差和增強(qiáng)后T2值標(biāo)準(zhǔn)差高于低表達(dá)組；多因素分析結(jié)果顯示，只有增強(qiáng)后T1值標(biāo)準(zhǔn)差具有區(qū)分高表達(dá)組和低表達(dá)組的能力；ROC曲線(xiàn)分析顯示增強(qiáng)后T1值標(biāo)準(zhǔn)差的AUC為0.885，區(qū)分Ki-67低表達(dá)組和高表達(dá)組的最佳臨界值為98.5，敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度分別為77.8%、87%、87.5%、76.9%和82%。Du等[19]研究顯示Ki-67＞14%的乳腺癌的T1值、T2值、平均ADC值均顯著高于Ki-67≤14%的乳腺癌?？梢?jiàn)，Ki-67指數(shù)可以反映乳腺癌細(xì)胞的增殖能力，Ki-67表達(dá)的差異可能與腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的異質(zhì)性有關(guān)。通過(guò)SyMRI定量參數(shù)可間接反映腫瘤的異質(zhì)性，有助于預(yù)測(cè)Ki-67表達(dá)狀態(tài)。

2.3 評(píng)估乳腺癌組織學(xué)分級(jí) 組織病理學(xué)分級(jí)較高的乳腺癌具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率和死亡率[27]。Li等[21]在對(duì)乳腺癌SyMRI定量參數(shù)的直方圖特征進(jìn)行多因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)分級(jí)較高的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌PD和T1直方圖特征（PD最大值、T1平均值和T1中位數(shù)）顯著高于組織病理學(xué)分級(jí)較低的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。Cui等[28]應(yīng)用PD值評(píng)估前列腺癌的組織病理學(xué)分級(jí)，結(jié)果顯示，前列腺癌組織病理學(xué)分級(jí)越高，腫瘤惡性程度越高，PD值越高?？梢?jiàn)，組織病理學(xué)分級(jí)較高的前列腺癌及乳腺癌均具有較高的PD值，而PD值對(duì)評(píng)估腫瘤組織水腫和結(jié)構(gòu)損傷很敏感。因此，利用SyMRI技術(shù)可以對(duì)乳腺癌組織病理學(xué)分級(jí)進(jìn)行初步判定。3小結(jié)

SyMRI可量化組織弛豫時(shí)間和質(zhì)子密度，并可作為區(qū)分乳腺癌組織學(xué)分級(jí)、激素受體和HER2表達(dá)狀態(tài)的潛在生物標(biāo)志物；在乳腺腫瘤的良惡性、乳腺癌分子分型及組織病理學(xué)分級(jí)方面的評(píng)估具有重要價(jià)值，且SyMRI評(píng)估乳腺腫瘤良惡性的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和AUC均高于DCE-MRI。但是，SyMRI用于臨床研究時(shí)仍有較多的局限性：①目前SyMRI的臨床應(yīng)用不廣泛，病例數(shù)較少。②掃描參數(shù)及增強(qiáng)后SyMRI開(kāi)始掃描的時(shí)間欠規(guī)范，難以保證測(cè)量值的一致性。③部分研究對(duì)于定量值的測(cè)量是基于橫斷面影像，而勾畫(huà)整個(gè)腫瘤作為興趣區(qū)才可獲得更準(zhǔn)確的信息。在今后的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量及聯(lián)合多個(gè)研究中心對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行內(nèi)部及外部驗(yàn)證，規(guī)范掃描序列參數(shù)，并統(tǒng)一進(jìn)行三維影像測(cè)量，盡量保留更為完整的信息，從而更全面地反映病變整體情況。