肺癌預(yù)后及療效評價的影像組學(xué)研究進(jìn)展

趙靜祎 范麗

肺癌是全球癌癥病人死亡的主要原因，約占所有與癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的24%[1]。影像學(xué)檢查具有無創(chuàng)性，是早期肺癌篩查、診斷、治療決策、預(yù)后評估的最主要方法。影像組學(xué)從CT、MRI和PET/CT影像數(shù)據(jù)中獲得各類直接或間接與預(yù)后相關(guān)聯(lián)的組學(xué)特征，如腫瘤基因組改變、組織病理學(xué)特征、腫瘤轉(zhuǎn)移及病人生存情況等定量指標(biāo)，為臨床診療方案的選定提供了一定的指導(dǎo)作用。由于腫瘤異質(zhì)性、病理類型、分期及個體差異等因素，病人的預(yù)后情況往往各異，因此有必要對病人的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。另外，經(jīng)過治療的病人的治療效果也需要進(jìn)一步探究和及時地評估，以對未來的臨床個體化治療方案提供指導(dǎo)。因此，本文就影像組學(xué)在肺癌的預(yù)后和療效評價的研究進(jìn)展及其主要應(yīng)用價值予以綜述。

1 影像組學(xué)概述

組學(xué)是通過對基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等多個領(lǐng)域的大量可用信息進(jìn)行全面分析研究，從而提高對腫瘤生物學(xué)和癌癥臨床管理的理解[2]。影像組學(xué)能夠從CT、MRI和PET/CT影像中自動提取海量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對疾病的早期診斷、腫瘤良惡性鑒別、疾病治療全程管理及個體化精準(zhǔn)治療等提供更多有價值的信息。影像組學(xué)的過程涉及到將圖像轉(zhuǎn)換成可挖掘的數(shù)據(jù)，包括圖像采集和重建、興趣區(qū)域分割、特征提取和量化及建立預(yù)測和預(yù)后模型4個步驟。首先，由放射技術(shù)人員將掃描獲得的影像重建為二維或三維影像；然后，對興趣區(qū)域進(jìn)行分割，可以利用位于邊緣的灰度級的突變和灰度級的相似度來度量均勻性，實現(xiàn)自動分割，但自動或半自動分割方法可能達(dá)不到人工分割的精度。這些被提取并分析的高通量定量特征經(jīng)過降維與篩選后，用以建立基于機器學(xué)習(xí)的模型。目前常用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機森林、支持向量機和廣義線性模型等一系列機器學(xué)習(xí)算法來構(gòu)建模型。模型的診斷效能可以通過受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、一致性指數(shù)、敏感度、特異度等指標(biāo)評估。

2 影像組學(xué)對肺癌預(yù)后相關(guān)因素的預(yù)測

肺癌的預(yù)后與許多因素相關(guān)，如個體因素、腫瘤TNM分期、病理類型及是否轉(zhuǎn)移等，但大多屬于定性因素，而影像組學(xué)運用計算機算法更有利于將肺癌病人的預(yù)后情況可視化。目前已有相關(guān)研究[3]通過影像組學(xué)技術(shù)提取基線影像檢查的特征，探究其與腫瘤基因組改變、組織病理學(xué)特征、淋巴血管浸潤和復(fù)發(fā)風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。

2.1 預(yù)測生存期 對肺癌病人生存期的預(yù)測主要是基于基線檢查影像預(yù)測總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）。Choe等[4]研究發(fā)現(xiàn)雙能CT碘疊加圖的影像組學(xué)特征（直方圖熵）是預(yù)測OS和PFS的獨立風(fēng)險因素。與單獨的臨床分期相比，臨床分期聯(lián)合直方圖熵提高了對總生存期的預(yù)測效能（一致性指數(shù)分別為0.720和0.667）。Wang等[5]綜合了臨床、血液學(xué)和CT影像組學(xué)特征，對局部晚期非小細(xì)胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC）病人進(jìn)行生存預(yù)測，研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征wavelet_LHL_glcm_JointAverage或log_sigma_5_0_mm_3D_firstorder_Maximum與血小板1或血小板-淋巴細(xì)胞比（platelet/lymphocyte ratio，PLR）1水平呈正相關(guān)，而與淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）2呈負(fù)相關(guān)。這些影像組學(xué)特征可能表明不利的免疫狀態(tài)，解釋了其對LA-NSCLC病人的預(yù)后影響。然而，影像組學(xué)特征預(yù)測能力的機制及其與炎癥生物標(biāo)志物的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

2.2 預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 晚期肺癌病人常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則提示預(yù)后不佳。Fan等[6]應(yīng)用特定的CT影像定量特征，即“影像組學(xué)標(biāo)簽”（radiomics signature，RS）結(jié)合經(jīng)典的CT形態(tài)特征和臨床特征對肺癌病人進(jìn)行研究，結(jié)果表明，聯(lián)合特征能夠預(yù)測Ⅰ期NSCLC病人遠(yuǎn)期的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況；該研究還構(gòu)建了5種不同的RS（RS1-RS5），并在驗證集中進(jìn)行了驗證；還通過對每種RS的進(jìn)一步層次聚類分析將其分為2種亞型（Ⅰ或Ⅱ型），研究結(jié)果表明，RS1是Ⅰ期NSCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子，RS1的亞型Ⅱ型提示術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率更高。Bassi等[7]使用基于CT的影像組學(xué)模型來預(yù)測肺腺癌的氣腔播散（spread through air spaces，STAS），預(yù)測模型構(gòu)建僅考慮了穩(wěn)定性最高的5個特征，據(jù)此創(chuàng)建了影像組學(xué)模型、傳統(tǒng)影像學(xué)模型和影像組學(xué)-影像學(xué)預(yù)測模型，其外部驗證的AUC分別為0.66、0.72和0.79，意味著基于影像組學(xué)的STAS預(yù)測模型可能有助于避免無效的亞肺葉切除術(shù)。

腦是最常見的胸外轉(zhuǎn)移部位之一。Chen等[8]進(jìn)行基于平掃CT的影像組學(xué)分析，應(yīng)用臨床模型、影像組學(xué)模型和混合模型來預(yù)測T1期原發(fā)性肺腺癌病人的腦轉(zhuǎn)移，研究顯示影像組學(xué)模型（AUC=0.847）和混合模型（AUC=0.871）的預(yù)測效能明顯優(yōu)于臨床模型（AUC=0.759）。此外，還有研究顯示影像組學(xué)特征可能具有診斷Ⅰ期肺腺癌臟層胸膜浸潤的能力，其AUC為0.93[9]。

2.3 預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 能否準(zhǔn)確評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響病人治療決策的重要環(huán)節(jié)。PET/CT被認(rèn)為是評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳方法。病理活檢、胸腔鏡檢查屬有創(chuàng)性檢查，過度的手術(shù)淋巴結(jié)清掃也會給病人帶來不良影響。而影像組學(xué)作為一種無創(chuàng)性的檢查方法，在預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有很大潛力。Cong等[10]應(yīng)用基于臨床和影像學(xué)特征的模型來預(yù)測ⅠA期NSCLC病人術(shù)前CT的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，研究顯示影像組學(xué)模型(AUC=0.851)和臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型（AUC=0.860）的預(yù)測效能明顯優(yōu)于單純臨床模型（AUC=0.614）。也有研究[11]表明，聯(lián)合臨床-影像組學(xué)模型在預(yù)測陽性淋巴結(jié)方面并不優(yōu)于單一臨床或單一影像組學(xué)模型，并發(fā)現(xiàn)腫瘤跨肺葉生長和結(jié)節(jié)大小與陽性淋巴結(jié)顯著相關(guān)。另外，淋巴血管浸潤是指腫瘤細(xì)胞浸潤到腫瘤周圍的淋巴管、動脈或靜脈管腔，與手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險顯著相關(guān)。Yang等[12]發(fā)現(xiàn)最大直徑和毛刺征是預(yù)測肺癌淋巴血管浸潤的獨立因素。

3 影像組學(xué)對肺癌療效的評價

肺癌的治療方式取決于診斷時的腫瘤分期、病人的年齡及心肺功能狀態(tài)等，除手術(shù)治療外，放射治療、化療、免疫治療和靶向治療等在術(shù)后輔助或術(shù)前新輔助治療中也具有重要價值。對治療效果及時準(zhǔn)確的評價是調(diào)整輔助臨床治療策略的重要環(huán)節(jié)，影像組學(xué)在該方面具有較好的應(yīng)用潛力。

3.1對傳統(tǒng)治療的評價 傳統(tǒng)治療包括外科治療、放射治療及化療。手術(shù)和立體定向放射治療被認(rèn)為是Ⅰ期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)選擇，而對于Ⅱ期和Ⅲ期可切除的NSCLC，治療方式（手術(shù)、聯(lián)合化療和放療）的選擇應(yīng)取決于年齡、功能狀態(tài)、合并癥和病理分期。因此，借助影像組學(xué)為病人制定更為合適的治療方案值得深入探索。

Kirienko等[13]對NSCLC病人的CT、PET和PET/CT影像的影像組學(xué)特征進(jìn)行研究，結(jié)果表明影像組學(xué)特征可以預(yù)測接受手術(shù)治療的NSCLC病人的無病生存期。Luna等[14]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過特征協(xié)調(diào)處理后的影像組學(xué)表型可以顯著改善對放化療后Ⅲ期NSCLC的OS預(yù)測效能。Yang等[15]回顧性分析了96例接受立體定向消融放射治療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）的早期NSCLC病人，建立了基于治療前CT影像組學(xué)特征和臨床因素的聯(lián)合預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)模型中訓(xùn)練和驗證隊列的AUC分別為0.88和0.80，組合模型中訓(xùn)練和驗證隊列的AUC分別為0.88和0.81，意味著該模型可以預(yù)測SABR治療后的疾病進(jìn)展。

系統(tǒng)化療是小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）的主要治療手段。盡管SCLC對化療敏感且初始反應(yīng)率≥60%，但5年生存率仍＜5%；而且并非所有SCLC病人均對化療有反應(yīng)[16]。Jain等[16]對化療后SCLC病人的CT紋理特征進(jìn)行影像組學(xué)風(fēng)險評分研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該評分可以預(yù)測OS和PFS，并可預(yù)測化療反應(yīng)；此外，還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用影像組學(xué)特征與臨床病理學(xué)參數(shù)相結(jié)合構(gòu)建的模型列線圖可以預(yù)測OS。Wei等[17]應(yīng)用CT影像組學(xué)分析預(yù)測SCLC病人接受一線化療的應(yīng)答率，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型的預(yù)測效能（AUC=0.797）明顯優(yōu)于臨床因素模型（AUC=0.670），表明影像組學(xué)特征可幫助臨床醫(yī)生更好地評估病人及選擇更優(yōu)的治療手段。

3.2 對免疫治療的評價 免疫治療作為一種新興的治療方法是目前的研究熱點，可通過影像組學(xué)預(yù)測病人對免疫治療的反應(yīng)、持久臨床益處、PFS和OS等。目前一些影像基因組學(xué)方面的研究已確定了各種預(yù)測和預(yù)后反應(yīng)的生物標(biāo)志物，包括PD-1及PD-L1的表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞密度、錯配修復(fù)缺陷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腸道微生物群[18-20]，這為進(jìn)一步預(yù)測預(yù)后及療效評價奠定了基礎(chǔ)，有助于指導(dǎo)臨床實踐中的免疫治療。腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的一個特征，通過多種成像方式觀察腫瘤的異質(zhì)性，可將復(fù)雜異質(zhì)實體瘤的預(yù)后個體化[21]。Ladwa等[22]使用紋理分析在免疫治療前量化最大腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，在納武利單抗獲得臨床益處的轉(zhuǎn)移性NSCLC病人中，與PFS最相關(guān)的CT紋理特征為正偏度與低熵值或正偏度與低標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）值，這些CT紋理特征提示腫瘤密度較高且呈均質(zhì)性，可能提示腫瘤中具有占優(yōu)勢的亞克隆腫瘤細(xì)胞群。Gong等[23]對晚期NSCLC病人進(jìn)行CT的短期隨訪，以預(yù)測其對免疫治療的反應(yīng)，并研究影像組學(xué)特征在預(yù)測PFS和OS的預(yù)后價值。結(jié)果顯示在2個驗證隊列中，Delta-影像組學(xué)模型顯著提高了預(yù)測效能，AUC分別從0.64和0.52提高到0.82和0.87，Delta-影像組學(xué)模型的影像組學(xué)評分對驗證隊列中的PFS和OS的預(yù)測具有意義。Valentinuzzi等[24]前瞻性地研究經(jīng)免疫治療后病人的PET影像組學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該特征比目前的臨床標(biāo)準(zhǔn)能夠更好地預(yù)測轉(zhuǎn)移性NSCLC病人對帕博利珠單抗的反應(yīng)，其AUC可達(dá)到0.90左右。Yang等[25]聯(lián)合應(yīng)用了從免疫治療前CT影像中提取的影像組學(xué)特征和臨床病理學(xué)特征，成功預(yù)測了NSCLC病人的持久臨床益處，其中影像組學(xué)模型是基于CT的隨機森林模型和影像組學(xué)評分（訓(xùn)練和驗證隊列的AUC分別為0.848和0.795）；隨后再結(jié)合臨床病理因素，對影像組學(xué)評分進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，構(gòu)建了影像組學(xué)列線圖模型，以區(qū)分接受免疫抑制劑治療后有持續(xù)臨床獲益的病人與那些沒有持久的臨床獲益的病人（部分緩解或疾病穩(wěn)定的時間≤6個月），訓(xùn)練和驗證隊列的AUC分別為0.902和0.877。

影像組學(xué)也可以預(yù)測免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。Colen等[26]對32例應(yīng)用免疫療法的實體瘤病人（包含2例免疫性肺炎病人）進(jìn)行研究，分析發(fā)生免疫治療性肺炎病人和隨機選擇的未發(fā)生免疫性肺炎的對照者的CT影像組學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏度與平方和角方差特征的聯(lián)合能很好地預(yù)測免疫性肺炎的發(fā)生（AUC為1），表明影像組學(xué)特征分析免疫性肺炎的發(fā)生具有潛在的預(yù)測價值。檢查點抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpoint inhibitor-associated pneumonia，CIP）是一種罕見且可能危及生命的疾病，可發(fā)生于腫瘤免疫治療期間的任何時間。早發(fā)性CIP通常比晚發(fā)性CIP的癥狀更嚴(yán)重且預(yù)后更差[27]。Qiu等[28]建立的列線圖模型結(jié)合了基于CT的影像組學(xué)特征和臨床因素，對于接受放療或免疫抑制劑治療的NSCLC病人中的CIP與放射性肺炎，在其訓(xùn)練集（AUC=0.953）和驗證集（AUC=0.947）中均表現(xiàn)出良好的判別能力。

3.3 對靶向治療的評價 靶向治療較傳統(tǒng)放化療具有較高的安全性，更加便利及高效。一些研究[29-31]表明，影像組學(xué)特征能夠預(yù)測表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）的某些突變。而EGFR基因突變病人采用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治療的有效率可達(dá)60%～80%，PFS為8～12個月，然而并不是存在EGFR基因突變的NSCLC病人均對靶向治療有較好的反應(yīng)。Yousefi等[32]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、臨床變量和影像組學(xué)表型可以提高對NSCLC靶向治療結(jié)果的預(yù)測效能。Tang等[33]采用CT影像組學(xué)特征來預(yù)測接受二線奧希替尼治療的EGFR-T790M突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC病人預(yù)后的可行性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合臨床-影像組學(xué)的模型具有更高的一致性指數(shù)，并且綜合一致性指數(shù)為0.755。另有研究旨在為靶向治療聯(lián)合化療提供預(yù)后信息，如Yang等[34]對一線化療、靶向治療或兩者聯(lián)合治療的NSCLC病人的腫瘤反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過一系列篩選，治療前CT影像中有6個被認(rèn)定為獨立預(yù)測因子的組學(xué)特征能夠預(yù)測腫瘤反應(yīng)（AUC均＞0.6），表明影像組學(xué)特征可以作為NSCLC病人化療和靶向治療療效的獨立預(yù)測指標(biāo)。

4 基于不同成像技術(shù)的影像組學(xué)在肺癌治療中的應(yīng)用價值

CT、MRI和PET/CT成像為影像組學(xué)在肺癌領(lǐng)域的研究均起到了不同程度的作用。放射科醫(yī)生分析影像以檢測病變，然后使用一組定性特征（形狀、位置、分葉、毛刺）和定量特征（大小、體積、密度、信號和標(biāo)準(zhǔn)化攝取值）來檢測、描述和分析病變?；谡Z義CT特征的肺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Lung-RADS）能提高對肺癌篩查的解釋、理解及管理。雙能量CT碘疊加圖的影像組學(xué)特征（直方圖熵）可預(yù)測OS和PFS[4]。也有相關(guān)研究[35]利用增強CT的影像組學(xué)特征來預(yù)測SCLC病人的PFS。而目前基于MRI的影像組學(xué)在肺癌預(yù)后方面的應(yīng)用較少。Mahon等[36]從CT和MRI影像中提取了影像組學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，MRI與CT的衍生紋理特征的可重復(fù)性及其在預(yù)測模型中的實用性相當(dāng)。MRI無需使用對比劑即可獲得更高的組織對比度且無電離輻射，相比CT具有一定優(yōu)勢，因此基于MRI的影像組學(xué)可能成為一種替代的檢查方法。PET/CT能夠同時提取功能和結(jié)構(gòu)特征，比單獨的PET或CT的應(yīng)用更廣泛。有研究者[37-38]采用CT和PET紋理特征量化腫瘤異質(zhì)性并構(gòu)建影像組學(xué)列線圖，研究發(fā)現(xiàn)，該列線圖的預(yù)后分層能力比兩者單獨應(yīng)用的分層能力更好；進(jìn)一步研究融合機器學(xué)習(xí)的影像組學(xué)列線圖發(fā)現(xiàn)，該列線圖有助于識別Ⅱ期和Ⅲ期病人中風(fēng)險較高（中位OS＜6個月）的病人。Delta-影像組學(xué)反映了復(fù)查影像中影像組學(xué)特征隨時間的變化，可以提供治療過程中因治療引起的變化的關(guān)鍵信息，并且可以作為早期預(yù)測治療反應(yīng)的理想生物標(biāo)志物[23，39]。錐形束CT掃描也適用于影像組學(xué)研究，Shi等[40]的研究首次證明了基于錐形束CT的Delta-影像組學(xué)特征在早期與局部晚期肺癌中具有差異。

5 小結(jié)與展望

影像組學(xué)在預(yù)測肺癌預(yù)后和療效評價方面展現(xiàn)出較大的潛力，但尚存在一定的局限性，如缺乏多中心前瞻性影像組學(xué)研究來指導(dǎo)臨床實踐，其原因在于影像組學(xué)研究方法缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，影像組學(xué)特征的可重復(fù)性有待進(jìn)一步提升；另外，圖像重建算法、預(yù)處理方式、傳輸協(xié)議、觀察者間變異、特征提取算法等均可影響影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性及可重復(fù)性。目前影像組學(xué)仍處于不斷發(fā)展的階段，如何解決可重復(fù)性問題是未來研究的關(guān)鍵，這也將進(jìn)一步助推肺癌的個體化精準(zhǔn)化治療。