大蒜在抗腫瘤研究中的進展

佟延秋 陳利 熊翠蘭 胡淶

1.重慶醫(yī)科大學法醫(yī)學與生物醫(yī)學信息研究室，重慶400035；2.南京師范大學新聞與傳播學院，南京210097；3.重慶交通大學旅游與傳媒學院，重慶400074

大蒜（Allium sativum L）原產于中亞，為百合科蔥屬植物的地下鱗莖。大蒜可作為烹飪過程中增強味蕾感受的調味品，大蒜的蒜頭、蒜葉（青蒜或蒜苗）和花薹（蒜薹）還可當作蔬菜食用。除此之外，大蒜還可入藥，是著名的功能性食物。據文獻記載，早在五千多年前的中國、古埃及、古希臘、印度、以色列和巴比倫，人們就發(fā)現了大蒜的藥用功效，并將其用于多種疾病的治療，包括麻風病、腹瀉、便秘、哮喘、發(fā)燒和感染等［1］。在第二次世界大戰(zhàn)期間，大蒜因其獨特的抗菌作用而被廣泛用于防止受傷士兵傷口感染?，F代研究表明，大蒜中所富含的硫化物還具有抑制大腸桿菌DNA 旋轉酶活性［2］、抗炎［3-4］、抗病毒［5］以及抑制信號通路等功能［6］。近年來，隨著流行病學、分子生物學以及臨床醫(yī)學研究的深入，大蒜及其制劑在心腦血管病、微生物（病毒、真菌和細菌）以及抗腫瘤方面均有廣泛的研究［7］。本研究通過梳理大蒜的抗腫瘤體外實驗、體內實驗等研究結果，就大蒜的抗腫瘤作用作一綜述。

1 大蒜的抗腫瘤作用

根據2019 年1 月國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計數據顯示［8］，2015 年我國惡性腫瘤發(fā)病人數約為392.9 萬人，死亡人數約為233.8 萬人。這意味著平均每天有超過1 萬人被確診為癌癥，每分鐘有7.5 個人被確診為癌癥。該數據顯示，惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅。癌癥是以細胞異常生長為特征的一類疾病，這些異常的細胞可以侵入人體的相鄰部位并擴散到其他器官［9］。據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2018 年全球癌癥死亡人數約為960 萬；2019 年，美國新增癌癥病例約為1762450 人，死亡人數約為606880 人［10］。腫瘤疾病的特征表現為：穩(wěn)定的增殖信號、逃避生長抑制、對抗細胞死亡、增強癌細胞可復制性、促進血管生成、激活癌細胞侵襲和轉移、吸收細胞能量和躲避免疫系統(tǒng)監(jiān)視［11］。有效的干預手段可以降低癌癥引起的死亡率和病殘率［12］。為此，世界各國科學家進行了大量的研究，開發(fā)了多種治療方法，如放療、化療、靶向療法和抗體療法，但這些療法對人體都有一定的副作用［13］。因此，在降低與癌癥相關的發(fā)病率與死亡率的同時，研發(fā)無毒、功效持久以及低成本的抗癌藥物或抗癌療法是各大科研及醫(yī)療機構最為關注的焦點。

此前關于大蒜植物化學物質的研究通常集中在大蒜的化學預防特性上，但是很少有公開的證據表明其在癌癥治療中的潛力。大蒜中含有多種生物活性物質，其中大蒜的鱗莖中富含豐富的蛋白質、低聚糖、多糖類、脂肪和礦物質，且無嚴重毒性，因此大蒜的某些成分可能在選擇性殺傷癌細胞中發(fā)揮重要作用［14］。近幾年人們越來越重視使用副作用較小的天然食品對癌癥進行輔助治療。研究表明，將大蒜中的天然化合物與化療或放療相結合可提高癌癥治療的效果［15］。新鮮大蒜中含有65%的水、28%的碳水化合物、2%的蛋白質、1.2%的氨基酸、1.5%的纖維、脂肪酸、酚類和微量元素，以及超過33 種含硫化合物。而陳年大蒜提取物比新鮮大蒜提取物具有更強的抗癌活性，這是因為陳年大蒜中富集了特異性的有機硫化物［16］。大蒜中的氣味主要來自于大蒜中的有機硫化物（OSCs），包括油溶性OSCs和水溶性OSCs。S-烯丙基半胱氨酸（SAC）、S-烯丙基巰基半胱氨酸（SAMC）、代謝物烯丙基硫醇（AM）和烯丙基甲硫醚（AMS）屬水溶性OSCs；二烯丙基硫化物（DAS）、二烯丙基二硫化物（DADS）、二烯丙基三硫化物（DATS）和大蒜烯屬油溶性OSCs。盡管水溶性OSCs在大蒜中只占很小的一部分，但它們被認為是預防癌癥的主要生物活性成分。經過發(fā)酵后的大蒜去除了令人討厭的氣味，而且其有效成分更使其主要活性成分大蒜烯（Ajoene）和S 烯丙基半胱氨酸（Sallylcysteine）的含量反而達到新鮮大蒜的3～5 倍［17］。

2 大蒜抗腫瘤體外實驗研究

2.1 結直腸癌體外實驗 結直腸癌（CRC）是一種常見的消化系統(tǒng)癌癥，在世界范圍內發(fā)病率和死亡率都很高［18-20］。DATS 是大蒜中主要的有機硫化合物，長期以來一直作藥用，具有癌癥化學預防特性［21］。DATS 誘導的差異表達基因在人結腸癌HT-29 細胞中具有抗增殖活性。DATS 通過抑制Notch 信號蛋白（Notch1、JAG1和HES1）、抑制腫瘤炎癥（nfκb、TNF-α、IL-6 和IL-1β）、抑制增殖（cyclinD1、Ki67）和增強細胞凋亡（caspase3，p53）表現出其抗腫瘤特性［22］。DADS 是從大蒜和大蔥中提取的一種天然有機化合物，對多種腫瘤具有抑制作用［23］。體外實驗表明，在亞毒性濃度下用DADS 治療可有效地致敏CRC 細胞系中的TRAIL 相關細胞死亡。DADS 通過調節(jié)TRAIL 誘導的caspase 激活，能夠引起CRC 細胞凋亡［24］。SAMC 的激活顯著抑制結腸癌細胞系SW-480 和HT-29 的生長，阻滯G2/M 細胞周期，誘導其脫垂，并抑制結腸癌細胞系SW-480 和HT-29 的侵襲。觀察到的表型與caspase-3 和JNK1 信號的激活和GSH 的上調有關［25］。

蒜素在大腸癌中的放射增敏機制可能與抑制NFκB 信號通路有關［26］，而NF-κB 信號通路的激活會保護腫瘤細胞并抑制其凋亡，這是腫瘤細胞抗放射性的關鍵機制之一［27］。在正常生理條件下，NF-κB 與IκBs結合，并以失活狀態(tài)存在于細胞質中。IκB 是NF-κB信號通路激活的關鍵因素。在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，IKKβ 磷酸化增強，進一步誘導IκBα 的磷酸化和泛素化，導致NF-κB 磷酸化并從NF-κB/IκBs 復合物中分離出來。游離NF-κB 通過核膜進入細胞核，與其特定的DNA 序列結合，誘導下游細胞存活和抗凋亡靶基因的高表達，從而降低腫瘤細胞對放療的敏感性［28-29］。

2.2 肝癌體外實驗 分子動力學計算表明，SAMC 對HepG2 細胞中的Kras（RAS）癌基因具有很高的分子對接得分。Kras（RAS）是一種小的GTP 酶，在調節(jié)細胞骨架動力學、細胞生長和組織發(fā)育方面具有重要的功能。然而，SAMC 與RAS 形成的復合物并不穩(wěn)定，這表明SAMC 對RAS 活性的影響可能會因為其效果不夠強或影響時間不夠長而無法防止肝腫瘤的發(fā)生。與結腸癌細胞（SW620）中TGF-β1、TβRII、p-smad2/3、smad4和smad7 信號轉導以及內源性凋亡通路不同，SAMC治療可用于激活HepG2 細胞中TGF-β 的變化［24］。還有研究表明，DADS 以劑量依賴的方式顯著降低了HepG2 細胞中PCSK9、SREBP2 和HMGCR 表達［30］。

3 大蒜抗腫瘤體內實驗研究

3.1 胃癌體內實驗 胃癌的病因是多方面的，但研究表明超過90%的腸胃相關癌癥與飲食有關，飲食中的各種植物性食物成分可能在延緩或預防癌癥方面發(fā)揮重要作用［31］。如含有膳食纖維和多種植物化學物質的一些植物食品，在降低各種癌癥發(fā)展風險方面起著至關重要的作用［32-33］。通過使用小鼠前胃癌細胞株接種昆明種小鼠體內模型，表明陳年黑蒜提取物（ABGE）對胃癌的影響［34］。用不同劑量的ABGE（0、200、400 和800mg/kg，腹腔注射）對小鼠進行為期2 周的體內研究。在荷瘤小鼠中，ABGE 對抑制接種腫瘤的生長具有明顯作用。生物轉化的烯丙基硫化物還具有抗腫瘤的特性。烯丙基巰基谷胱甘肽S-共軛物和S-烯丙基巰基-L-半胱氨酸（SAMC）在100mg/kg 和300mg/kg 劑量下對裸鼠胃癌細胞的抑制作用，要歸因于bcl-2 和bax轉錄水平得到調節(jié)從而促進細胞凋亡［35］。

3.2 肝癌體內實驗 由于肝臟的高耐受性，使得肝癌很難在早期被發(fā)現，且治療預后較差［36］。大蒜素具有抗炎、殺菌、抗氧化應激、免疫調節(jié)、神經保護和抗腫瘤作用［37-39］。在體內原位異種移植肝腫瘤模型中，證明了SAC 單獨（1mg SAC/kg/天）和聯合順鉑（1mg SAC/kg/天+1mg 順鉑/kg/天）的治療潛力，證明了SAC 單獨或聯合順鉑治療可抑制肝癌的進展和轉移。大蒜油（20或40mg/kg）對N-亞硝基二乙胺（NDEA）誘導的Wistar肝癌具有保護作用，結節(jié)發(fā)生率降低，肝細胞結構改善，NDEA 誘導的血清生化指標升高的劑量依賴性降低，Bcl-2、Bcl-xl、β-arrestin-2 的mRNA 和蛋白水平降低，Bax 和caspase-3 升高［40］。大蒜中的有機硫化物可抵抗由HepG2 細胞中直接和間接作用的遺傳毒性劑引起的DNA 損傷［41］。在一項隨機雙盲試驗中，肝癌患者接受陳年大蒜提取物（AGE）治療6 個月，與安慰劑治療的對照組相比，接受陳年大蒜提取物（AGE）治療組的NK 細胞數量和NK 細胞活性均顯著增加，表明這些患者的免疫狀態(tài)已經恢復［42］。

4 小結

癌變是一個受多因素影響的復雜的過程，大蒜抗癌作用機制依賴于多種因素，其機制主要取決于：不同的癌癥類型、實驗模型、大蒜化合物以及腫瘤分期。盡管大蒜的抗癌研究為癌癥治療提供了試驗依據，但大蒜抗癌作用的分子機制還沒有完全認清?，F有的結果是基于不同類型癌癥患者的小樣本，沒有對放療、化療和藥物等因素進行綜合研究，并且由于病例對照和短期研究組攝入量的測量存在很大的異質性，因此還很難精準確定大蒜或其化合物的最低攝入量。雖然現有的研究可以支持大蒜的抗癌活性，然而大蒜的抗癌作用還需要更加多的分子生物學實驗、藥物實驗以及臨床試驗來探索大蒜的抗腫瘤特性。與此同時，大蒜有效成分的制備、加工和給藥方法也影響大蒜的抗癌效果。