炎性腸病相關(guān)骨質(zhì)疏松的影像學(xué)研究進展

王淑玲 湯光宇 諸靜其

炎性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD）是一組病因尚未闡明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）和克羅恩?。–rohn’s disease,CD）。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP）是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞以及易發(fā)生脆性骨折為特征的全身性骨病。已有研究[1-3]表明IBD病人伴骨量減少和OP的患病率分別為22%～77%和7%～50%，而且IBD病人較正常人發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折（osteoporosis fracture,OPF）的風(fēng)險增加約32%。IBD相關(guān)OP及其導(dǎo)致的OPF已被證實與高的活動受限率、高致殘率和高死亡率密切相關(guān)，可進一步嚴(yán)重影響IBD病人生活質(zhì)量及壽命。本文就IBD相關(guān)OP的發(fā)病機制、影像學(xué)研究進展及臨床應(yīng)用價值予以綜述。

1 IBD相關(guān)OP的發(fā)病機制

IBD相關(guān)OP是環(huán)境、基因、免疫系統(tǒng)和微生物群之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，主要的潛在機制包括以下4方面：①營養(yǎng)吸收失調(diào)。IBD病人常由于攝入量減少、營養(yǎng)吸收障礙以及腹瀉等各種原因?qū)е麦w內(nèi)礦物質(zhì)和維生素不足。血清中鈣磷水平降低會導(dǎo)致骨骼釋放鈣磷代償，從而刺激骨吸收或抑制骨形成；維生素C缺乏可通過影響膠原蛋白的合成與成熟、骨與軟骨細胞的形成和分化，以及下調(diào)對氧化應(yīng)激介質(zhì)的抑制作用等途徑導(dǎo)致骨密度（bone mineral density,BMD）下降[4]。②遺傳基因變異。在對同時參與抗炎和骨代謝的蛋白、激素及增殖因子等的候選基因的研究中發(fā)現(xiàn)，編碼骨保護素（osteoprotegerin,OPG）的TNFRSF11B基因的TT基因型，僅在CD病人中與OPG降低相關(guān)；而在UC病人中，該基因型具有保護作用[5]。最近一項研究[6]對IBD和BMD水平的相關(guān)關(guān)系進行了孟德爾隨機化遺傳預(yù)測分析發(fā)現(xiàn)，UC與全身、前臂BMD水平呈負(fù)相關(guān)，而CD僅與股骨頸BMD存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。③免疫反應(yīng)失衡。在IBD病人中，白細胞介素17（interleukin,IL-17）可通過促進成骨細胞分泌核因子-κβ受體活化因子配體（receptor-activator of nuclear factor kappa betaligand,RANKL）進而激活破骨細胞前體促使破骨細胞生成增加。有文獻[7]報道在CD的炎癥組織中積聚了產(chǎn)生IL-17的同源淋巴樣細胞，而在UC中卻未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)現(xiàn)象。IL-4和IL-10可誘導(dǎo)成骨細胞產(chǎn)生OPG，從而抑制破骨細胞活性。也有研究[8]發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-10在UC和CD中同樣存在異質(zhì)性。因此，UC和CD導(dǎo)致OP的免疫機制可能存在差異性。④腸道菌群易位。腸道菌群可以通過細菌易位或微生物的分子模式（microbial-associated molecular patterns,MAMP）易位影響遠處器官。IBD病人腸道通透性增加，會使更多細菌或MAMP穿過內(nèi)皮屏障釋放到體循環(huán)中，目前已知MAMP能通過刺激成骨細胞上的先天性免疫受體（例如Toll樣受體4）使其分泌RANKL促進破骨細胞的生成[9]。

2 IBD相關(guān)OP的影像學(xué)評估方法

2.1 雙能X線吸收測量儀（d ual X-ray absorptiometry,DXA）DXA是診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是目前評估IBD相關(guān)OP最常用的方法。根據(jù)2016年關(guān)于IBD腸道外表現(xiàn)的首個歐洲循證共識[10]，IBD成年病人OP的診斷仍推薦采用DXA評估的T分?jǐn)?shù)<-2.5；而兒童的BMD與骨折風(fēng)險之間的關(guān)系尚不明確，建議參考Z分?jǐn)?shù)≤-2.0。DXA相較于其他成像技術(shù)具有較低的輻射劑量及較高的準(zhǔn)確性和易用性，但因其是二維成像，故易受肥胖、脊柱退行性疾病以及主動脈鈣化的影響，所測定的BMD僅反映70%的骨強度[11]。

DXA骨小梁評分（trabecular bone score,TBS）是BMD評估骨骼健康的補充方法，與DXA所測得的面積骨密度（area bone mineral density,aBMD）聯(lián)合能夠更精準(zhǔn)地評估脆性骨折的風(fēng)險。TBS是一種紋理指標(biāo)，用于評估腰椎DXA影像中的像素灰度級變化，可提供與骨小梁數(shù)目及密度等3D骨骼特征有關(guān)的骨微結(jié)構(gòu)定量信息，TBS越高，代表骨微結(jié)構(gòu)越堅固，抗斷裂能力越強[12]。

除TBS以外，DXA圖像紋理分析還包括分形分析、相關(guān)長度分析[13-14]。目前已有大量報道提示DXA圖像紋理與骨微結(jié)構(gòu)特征之間有很強的相關(guān)性，如Xiao等[11]使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)模擬DXA圖像也指出，DXA圖像紋理分析具有預(yù)測骨微結(jié)構(gòu)特征的潛力，但是從DXA圖像中提取微觀結(jié)構(gòu)信息所使用的圖像處理技術(shù)還有待于進一步探索。

2.2 CT

2.2.1 機會性腹部CT篩查 利用IBD病人的腹部CT影像測量椎體CT值實現(xiàn)機會性篩查OP，是一種切實可行的影像方法。Pickhardt等[15]應(yīng)用腹部CT平掃影像回顧性分析了約2 000例IBD病人的L1椎體CT值，結(jié)果顯示DXA定義的OP病人L1椎體的CT值均顯著降低，L1椎體CT值閾值為110 HU時區(qū)分OP與非OP的特異度超過90%。在缺少測定骨量設(shè)備的情況下，采用常規(guī)腹部CT測量腰椎CT值是機會性篩查OP的便捷方式，但由于不同廠商生產(chǎn)的CT機型及其掃描參數(shù)不同，獲得的骨組織CT值存在一定差異，使機會性腹部CT篩查OP的推廣應(yīng)用受到限制。

2.2.2 定量C T（qu antitative computed tomography,QCT）QCT是目前臨床上量化IBD相關(guān)OP骨量最準(zhǔn)確的方法。其骨量測定是利用CT影像結(jié)合數(shù)據(jù)分析軟件實現(xiàn)的，測量最多的部位是腰椎。一項調(diào)查QCT和DXA對OP診斷差異的研究發(fā)現(xiàn)，DXA的OP檢出率為10.9%，QCT的OP檢出率為45.1%[16]。由于QCT測量的是體積骨密度（vo lumetric bone mineral density,vBM D），可以規(guī)避二維DXA成像的局限性，同時依靠體模和后處理軟件能規(guī)避常規(guī)腹部CT測定腰椎CT值帶來的各種偏差，能夠精確測量腰椎BMD，但輻射劑量和軟硬件配置可能成為QCT廣泛推廣的瓶頸問題。

2.2.3 高分辨外周定量CT（high-resolution peripheral quantitative CT,HR-pQCT） 骨強度不僅取決于骨量而且取決于骨質(zhì)量，如松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的微結(jié)構(gòu)。HR-pQCT可以通過測量松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的幾何參數(shù)對骨微結(jié)構(gòu)進行微米級別的評估，被視為虛擬的骨活檢。Haschka等[1]應(yīng)用HR-pQCT研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IBD病人的總BMD以及皮質(zhì)骨和小梁骨BMD均顯著降低且以皮質(zhì)BMD降低尤著，幾何和微觀結(jié)構(gòu)分析顯示，皮質(zhì)面積和皮質(zhì)厚度顯著降低，但皮質(zhì)孔隙率、孔體積、孔徑?jīng)]有差異。Ward等[17]應(yīng)用HR-pQCT評估年齡為7.0～17.7歲新診斷為CD病人的脛骨骨質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)干骺端的小梁骨vBMD減少伴骨干的髓腔增寬和皮質(zhì)骨變薄。但HR-pQCT設(shè)備不普遍，輻射劑量較大且檢查部位受限于長骨，因此無法對OP最相關(guān)的部位（腰椎、股骨近端）進行成像，這在一定程度上限制了HR-pQCT的臨床應(yīng)用。

2.2.4 生物力學(xué)CT（biomechanical CT,BC T） BCT是一種基于薄層CT影像的分析技術(shù)，該技術(shù)在提供髖部或脊柱BMD的同時，能夠通過有限元分析技術(shù)模擬骨折狀態(tài)進行虛擬應(yīng)力測試，評估模擬側(cè)向受力時股骨近端的抗斷裂強度，從而無創(chuàng)性估計總體骨強度。Weber等[18]利用IBD病人的小腸增強CT影像進行BCT分析評估股骨的骨強度，結(jié)果顯示通過BCT分析確定為髖部骨折高風(fēng)險的病人數(shù)量是DXA分析結(jié)果的2倍。BCT分析可使骨骼更標(biāo)準(zhǔn)化地定向虛擬骨折狀態(tài)，獲取定量力學(xué)數(shù)據(jù)，有助于精準(zhǔn)判斷骨強度預(yù)測OPF，但該技術(shù)后處理非常耗時，限制了其臨床常規(guī)使用。

2.3 MRI

2.3.11H-MR波譜（1H-MRS）1H-MRS是無創(chuàng)性監(jiān)測活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分的檢查技術(shù)，也是目前量化骨髓脂肪的主要影像學(xué)方法。1HMRS量化骨髓脂肪最常用的參數(shù)是脂肪分?jǐn)?shù)（fat fraction,FF）。有研究者[19]利用1H-MRS通過測量骨髓FF研究骨髓脂肪含量，發(fā)現(xiàn)卵巢切除術(shù)后的動物模型和絕經(jīng)后婦女的BMD與骨髓FF均呈負(fù)相關(guān)。1H-MRS因其無創(chuàng)性和無輻射的活體量化優(yōu)勢成為目前監(jiān)測OP骨髓脂肪組織的理想工具。但1H-MRS存在檢查費用相對昂貴、對場強要求較高以及掃描與后處理時間較長的問題，導(dǎo)致無法常規(guī)開展評估。

2.3.2 超短回波時間（ultrashort echo time,UTE）-MRI UTE-MRI是目前唯一能夠?qū)ζべ|(zhì)骨進行直接成像和量化的成像技術(shù)。由于骨骼的表觀橫向弛豫時間（T2*）非常短，導(dǎo)致常規(guī)MRI無法檢測到皮質(zhì)骨信號。UTE的回波時間比傳統(tǒng)序列的回波時間短100～1 000倍，可以分別監(jiān)測與骨基質(zhì)緊密結(jié)合的結(jié)合水（bound water,BW）以及在骨骼孔隙中自由移動的孔隙水（p ore water,P W），通過提取PW的信號能直接定量皮質(zhì)骨孔隙度，其主要參數(shù)為孔隙度指數(shù)（porosity index,PI）[20]。Jones等[21]的UTE-MRI研究顯示PI與人尸體股骨的全骨硬度和BMD呈高度負(fù)相關(guān)（r=-0.82），表明PI是衡量骨強度的重要標(biāo)志物。Haschka等[1]應(yīng)用HR-pQCT研究發(fā)現(xiàn)，IBD組的橈骨遠端皮質(zhì)BMD較對照組顯著降低，但2組間PI并沒有差異，這可能與測量的部位有關(guān)。Chen等[22]認(rèn)為脛骨皮質(zhì)骨PI不能替代股骨頸來評估骨質(zhì)量，因此有待更多研究進一步證實。目前開發(fā)的UTE-MRI相關(guān)序列有量化BW和PW的UTE反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列、量化膠原骨架質(zhì)子的UTE磁化轉(zhuǎn)移序列以及評估骨礦物質(zhì)的UTE定量磁化圖等。

2.4 定量超聲（quantitative ultrasound,QUS） QUS是評估IBD相關(guān)OP最便捷、安全的方法。跟骨是目前唯一公認(rèn)的QUS測量部位。QUS通常有聲速[SOS（m/s），即所研究身體部位的長度除以聲波的傳播時間]，和寬帶超聲衰減[BUA（dB/MHz），即聲音信號的衰減與其頻率之間的斜率]2個參數(shù)。SOS與BMD相關(guān)，BUA與生物力學(xué)參數(shù)相關(guān)[23]。Turk等[24]研究顯示QUS診斷IBD病人低骨量（包括骨量減少和OP）的敏感度和特異度分別為93%和63%。Fries等[25]在同一天對IBD病人進行右跟骨QUS和腰椎DXA的測定，結(jié)果顯示當(dāng)IBD病人的跟骨BUA的閾值取80 dB/MHz時，可以準(zhǔn)確預(yù)測74%的OP。QUS信借無輻射、可重復(fù)、費用低、操作簡便等優(yōu)勢，為中小型醫(yī)院初步篩查OP提供了可能。但肌骨超聲易受操作者經(jīng)驗影響，并且在骨量減少和OP之間的鑒別能力較低，能否在臨床廣泛推廣尚存爭議。

3 IBD相關(guān)OP影像學(xué)評估方法的臨床應(yīng)用

3.1 IBD相關(guān)骨質(zhì)變化的診療

3.1.1 疾病的異質(zhì)性 原發(fā)性O(shè)P的BMD與骨髓FF呈負(fù)相關(guān)[19]。而Bastos等[26]應(yīng)用DXA和1H-MRS評估長期未使用類固醇的緩解期IBD病人（包括CD和UC），CD、UC組的BMD顯著低于健康對照組，但3組間FF差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，IBD相關(guān)OP骨髓脂肪的變化與原發(fā)性O(shè)P可能存在一定程度的差異。Krela-Kaz‘mierczak等[27]對UC和CD病人進行DXA評估發(fā)現(xiàn)，盡管IBD女性病人的腰椎（L2-L4）和股骨頸的T分?jǐn)?shù)均較低，但患有CD的女性病人BMD下降更顯著；同時評估雌激素受體基因（ESR1）多態(tài)性對骨骼參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)c.454-397T和c.454-351A等位基因與CD女性的骨密度參數(shù)降低相關(guān)，使其成為潛在的分子標(biāo)志物，從而早期識別OP風(fēng)險增加的病人。Rebello等[28]應(yīng)用腹部CT機會性篩查IBD相關(guān)OP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD病人中OP的發(fā)生率高于UC病人。Haschka等[1]應(yīng)用HR-pQCT評估IBD病人的骨微觀結(jié)構(gòu)和骨量，發(fā)現(xiàn)CD比UC病人顯示出更嚴(yán)重的骨小梁骨量及骨小梁厚度的降低。也有應(yīng)用DXA的相關(guān)研究[29]發(fā)現(xiàn)新診斷的CD病人骨量降低，但UC病人骨量正常。這些異質(zhì)性的維度為IBD病人分層提供策略，支持IBD臨床實踐轉(zhuǎn)向個性化醫(yī)學(xué)。

3.1.2 疾病的持續(xù)時間及嚴(yán)重程度 Bryant等[30]應(yīng)用DXA對IBD病人的BMD進行0、12、24個月的隨訪監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBD持續(xù)時間與腰椎T分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。Turk等[24]應(yīng)用QUS對IBD病人的跟骨、L1-L4及全髖關(guān)節(jié)進行骨狀態(tài)評估，同樣發(fā)現(xiàn)QUS測量值與疾病持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)。Fries等[25]在同一天對IBD病人進行右跟骨QUS和腰椎DXA的測定，研究顯示，盡管同樣發(fā)現(xiàn)跟骨QUS與腰椎DXA參數(shù)之間存在顯著正相關(guān)，但不隨年齡或疾病持續(xù)時間而變化，這與上述2項研究結(jié)果不同，可能與測量方式及測量部位不同有關(guān)。Krajcovicova等[31]研究發(fā)現(xiàn)，與無管腔異常的CD病人相比，管腔狹窄或伴有腸瘺的CD病人TBS顯著降低，首次提出CD病人的骨質(zhì)量而不是骨密度，與CD的嚴(yán)重程度相關(guān)。綜上，IBD相關(guān)OP的發(fā)生對IBD的持續(xù)時間及嚴(yán)重程度具有提示作用。

3.1.3 治療藥物的選擇 UC和CD的治療在很大程度上取決于疾病的嚴(yán)重程度和腸外表現(xiàn)。接受類固醇治療的IBD病人的BMD評估至關(guān)重要，預(yù)期使用類固醇的時間超過3個月時，則應(yīng)加入鈣補充劑和雙膦酸鹽。但有應(yīng)用DXA的相關(guān)研究表明，在既往沒有接受類固醇治療的情況下，新診斷的CD病人中已經(jīng)存在低BMD，提示對未使用類固醇治療的IBD病人也應(yīng)考慮進行BMD的監(jiān)測及干預(yù)。Masip等[32]應(yīng)用DXA測量L1-4的BMD發(fā)現(xiàn)約5.2%的IBD患兒在疾病開始時已經(jīng)存在低BMD，認(rèn)為IBD患兒在診斷時必須考慮早期評估骨密度以及鈣和維生素D的補充。Krajcovicova等[33]通過DXA監(jiān)測不同藥物治療IBD病人發(fā)現(xiàn)，抗TNFα和硫唑嘌呤聯(lián)合治療可使BMD每年提高約3%，表明免疫抑制藥物的選擇有望實現(xiàn)緩解IBD腸道炎癥及改善骨量的雙重目標(biāo)。

3.2 IBD相關(guān)OP的診療 IBD相關(guān)OP的早期診斷和及時治療是提高療效和改善預(yù)后的關(guān)鍵。一項通過BCT測量IBD病人骨折風(fēng)險的回顧性研究[34]發(fā)現(xiàn)，高齡（55歲）是骨強度異常的重要預(yù)測因素。Turk等[24]研究發(fā)現(xiàn)IBD病人較健康對照組所有的QUS測量值均顯著較低。Lima等[35]應(yīng)用DXA測量18～60歲IBD病人的BMD，顯示骨量減少的發(fā)生率約為40%，OP的發(fā)生率約為7%。霍等[36]針對0～14歲IBD患兒進行了QCT研究，結(jié)果顯示IBD患兒的BMD低于正常人群（165.49 g/cm2和189.65 g/cm2），且7～12歲IBD患兒的平均BMD最低[（159.9±15.32）g/cm2]，因此提出應(yīng)監(jiān)測所有IBD患兒BMD的建議。Schüle等[37]應(yīng)用DXA研究顯示，IBD組的骨折風(fēng)險較健康對照組增加了40%～60%，并進一步指出IBD相關(guān)OP病人接受雙膦酸鹽治療可以在3年內(nèi)將脊柱和髖部骨折的發(fā)生率降低33%～50%，表明QCT可為IBD相關(guān)OP的療效評估提供重要參考。IBD腸外表現(xiàn)歐洲循證共識根據(jù)DXA測量結(jié)果指出，成人aBMD T評分<-1.5時應(yīng)接受鈣和維生素D治療；兒童應(yīng)在考量骨折危險因素（例如低體質(zhì)量、IBD活動度、藥物治療）后確定其治療需求[10]。一項應(yīng)用DXA調(diào)查IBD病人生活方式與OP相關(guān)性的研究[38]顯示，體力活動與IBD組OP的低發(fā)病率有關(guān)，在攝入咖啡、飲酒或吸煙方面，IBD組與健康對照組的BMD無顯著差異，因此建議應(yīng)向IBD病人推薦個體化且適度的體力活動作為行為治療的基本要素。

4 小結(jié)與展望

在IBD相關(guān)OP的影像學(xué)評估中，DXA和QCT是當(dāng)前診斷和監(jiān)測骨量的主要方法，DXA-TBS是對骨結(jié)構(gòu)評估的有益補充，機會性腹部CT及BCT可不依賴QCT對骨量、骨結(jié)構(gòu)以及骨強度進行評估，1H-MRS和UTE-MRI可從松質(zhì)骨脂肪、皮質(zhì)骨孔隙角度進行評估，QUS可反映骨量和骨強度。因此，應(yīng)根據(jù)IBD病人實際情況，在基于DXA或QCT的基礎(chǔ)上合理選擇其他影像學(xué)檢查方法綜合反映骨量和骨質(zhì)量，將有助于IBD相關(guān)OP的早期診斷、進展監(jiān)測以及療效隨訪，有助于IBD疾病本身的臨床分層、治療選擇及預(yù)后改善。相信隨著影像設(shè)備以及軟硬件的不斷升級和完善，結(jié)合人工智能技術(shù)，評估IBD相關(guān)OP的影像技術(shù)將向輻射少、智能化以及全面評估方向發(fā)展。