MRI對上皮性卵巢癌組織學(xué)分型的診斷應(yīng)用

馬麗穎 孫美玉

卵巢癌是全球女性的第七大常見癌癥。上皮性卵巢癌（epit helial ovarian canc er，EOC）占卵巢癌的90%～95%，由于缺乏明顯的早期癥狀及篩查工具，其成為婦科惡性腫瘤病人死亡的主要原因[1]?；诮陮π螒B(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子遺傳學(xué)的研究，Bodurka等[2]提出了EOC的二元論模型，包括Ⅰ型（低級別）和Ⅱ型（高級別）EO C。Ⅰ型EOC包括低級別漿液性癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌及癌前病變（交界性腫瘤）等，占全部EOC的25%，由明確的前體病變（如交界性腫瘤和子宮內(nèi)膜異位癥）發(fā)展而來[2-3]。在年輕人群中Ⅰ型EOC比Ⅱ型更常見，有一半以上的Ⅰ型EOC病人存在交界性腫瘤，其中漿液性交界性腫瘤多發(fā)，被認(rèn)為是低級別漿液性癌的前體[4]。Ⅰ型EOC通常呈惰性，基因組穩(wěn)定，生長緩慢，多在腫瘤較大時出現(xiàn)癥狀，預(yù)后較好，發(fā)現(xiàn)時腫瘤多處于Ⅰ期(腫瘤局限于卵巢)，發(fā)展至晚期時可見擴散且化療藥物療效較差。因此，當(dāng)腫瘤局限于卵巢時，同側(cè)卵巢切除術(shù)是有效的治療方法，而晚期Ⅰ型EOC需要新的治療方法。聯(lián)合應(yīng)用MAPK激酶抑制劑與傳統(tǒng)治療方法可以延長晚期Ⅰ型EOC病人的無病生存期，并提高總體生存率[2,5]。Ⅱ型EOC包括高級別漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、惡性混合中胚層腫瘤(癌肉瘤)和未分化癌，占全部EOC的75%，發(fā)現(xiàn)時有75%以上的病人為中晚期（Ⅱ～Ⅳ期），腫瘤生長迅速，基因不穩(wěn)定，多伴有p53突變，具有侵襲性，其死亡人數(shù)占全部卵巢癌病死人數(shù)的90%，治療方法為細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，對于不適合手術(shù)者可先行新輔助化療[3]。由于Ⅰ型和Ⅱ型EOC各自的臨床特征及治療方式不同，因此術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測EOC分型對制定治療方案具有重要作用，有助于臨床醫(yī)生設(shè)計個體化治療方案，指導(dǎo)臨床用藥及評估預(yù)后。

1 EOC組織學(xué)分型與血清癌抗原CA-125、Ki-67表達的關(guān)系

目前CA-125被認(rèn)為是早期篩查EOC的重要生物標(biāo)志物，也是預(yù)測治療后復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)[6]。Ki-67抗原是細(xì)胞增殖的標(biāo)志，在EOC病人中Ki-67表達較高往往預(yù)示著腫瘤惡性度較高，生存率更差[7]。Ⅱ型EOC病人的Ki-67表達和CA-125水平均高于Ⅰ型EOC病人，可能是Ⅱ型EOC比Ⅰ型EOC的國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（I nternational Federation of Gynecology and Obstetr ics，F(xiàn)I G O）分期更晚，腫瘤分化程度更低，細(xì)胞增殖能力更強[8]。

2 MRI在EOC組織學(xué)分型中的應(yīng)用

MRI作為一種無創(chuàng)性術(shù)前準(zhǔn)確評估卵巢腫瘤的影像技術(shù)越來越受到臨床的關(guān)注。MRI可多序列、多參數(shù)、多方位成像，軟組織分辨力較高，能夠較清晰地顯示卵巢及其周圍結(jié)構(gòu)，對診斷及鑒別卵巢病變具有重要作用[9]。MRI包括常規(guī)MRI以及擴散加權(quán)成像（DWI）、體素內(nèi)不相干運動成像（IVIM）和動態(tài)增強MRI（DCE-MRI）等多種功能成像方法，能夠定量評估EOC，有助于術(shù)前進行EOC組織學(xué)分型。

2.1 常規(guī)MRI常規(guī)MRI在病灶大小、囊實性、壁結(jié)節(jié)、T2WI信號特點、腹膜轉(zhuǎn)移和腹水、單雙側(cè)病灶等方面對評估EOC組織學(xué)分型有一定價值。向等[10]對39例Ⅰ型EOC和59例Ⅱ型EOC進行對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅰ型EOC病灶的最大直徑大于Ⅱ型，Ⅰ型EOC病灶中最大直徑＞6 cm者多于Ⅱ型，Ⅰ型EOC通常表現(xiàn)為囊性或以囊性為主，Ⅱ型EOC通常表現(xiàn)為實性或以實性為主，Ⅰ型EOC腫塊內(nèi)的壁結(jié)節(jié)發(fā)生率高于Ⅱ型。Qian等[11]對24例Ⅰ型EOC和37例Ⅱ型EOC研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型EOC病灶的最大直徑小于Ⅰ型；Ⅱ型EOC多表現(xiàn)為實性，Ⅰ型EOC多表現(xiàn)為囊性或囊實性，這與向等[10]研究結(jié)果一致。Qian等[11]研究還發(fā)現(xiàn)Ⅰ型和Ⅱ型EOC在T2WI上都傾向于表現(xiàn)為高信號，但Ⅱ型EOC在T2WI上表現(xiàn)為高信號的比例高于Ⅰ型；Ⅱ型EOC比Ⅰ型易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移和腹水；Ⅰ型和Ⅱ型EOC在表現(xiàn)為單、雙側(cè)病灶上無明顯差異，但Ⅱ型更傾向為雙側(cè)病灶。

2.2 功能MRI

2.2.1 DWI常規(guī)DWI可以根據(jù)組織內(nèi)水分子的擴散運動狀態(tài)反映組織的微觀結(jié)構(gòu)改變，表觀擴散系數(shù)（ADC）值是其量化指標(biāo)[12]。DWI可用于評估EOC組織學(xué)分型。Oh等[13]對侵襲性EOC病人進行DWI研究，結(jié)果顯示實性成分的ADC值與組織學(xué)分級呈負(fù)相關(guān)。Wang等[14]對Ⅰ型（低級別，16例）和Ⅱ型（高級別，24例）EOC病人的DWI進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅱ型EOC的ADC值低于Ⅰ型，這與Ⅱ型EOC的高組織學(xué)分級相對應(yīng)，這一結(jié)果與Oh等[13]之前報道的EOC中G1的ADC值顯著高于G2和G3的研究結(jié)果相吻合。劉等[15]對145例Ⅰ型EOC和105例Ⅱ型EOC進行研究，在b=800 s/mm2的DWI上選取病灶最大實性腫塊層面，在腫塊中心區(qū)勾畫圓形或橢圓形的興趣區(qū)（ROI），結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論Ⅱ型EOC為囊性、實性，還是囊實混合性，其ADC值均低于Ⅰ型。Zhang等[16]對145例Ⅰ型EOC病人和105例Ⅱ型EOC病人進行研究，在b=800 s/mm2的DWI上分別在病灶的囊性和實性區(qū)域手動勾畫圓形或類圓形ROI，每個病灶勾畫層面小于3個，最后選取最低的ADC值，結(jié)果表明無論病變成分如何，Ⅱ型EOC的平均ADC值遠(yuǎn)低于Ⅰ型。分析其原因可能是Ⅱ型EOC分化較差，腫瘤的組織細(xì)胞增生，數(shù)量增多，密度增高，細(xì)胞內(nèi)外間隙減小，膜結(jié)構(gòu)也較為豐富，使水分子的擴散受限明顯增加，故DWI上的信號增高，ADC圖的信號減低。

2.2.2 IVIM 毛細(xì)血管網(wǎng)中的血流會導(dǎo)致DWI信號衰減，低或高的血管密度都可能改變ADC值。因此，微血管中血流的隨機性可能會導(dǎo)致部分?jǐn)U散測量受到組織灌注的干擾[17]。IVIM模型能夠克服這一不足，反映組織內(nèi)水分子的真實擴散與微血管灌注情況，常用的定量參數(shù)包括真擴散系數(shù)（D）、偽擴散系數(shù)（D*）和灌注分?jǐn)?shù)（perfusion fraction，f）。其中，D值反映組織中水分子的真實擴散信息，D*值反映組織中微血管灌注信息，f值反映微血管灌注擴散占整體擴散效應(yīng)的比例[18]。

在低b值（b<200 s/mm2）時，灌注效應(yīng)可能對信號衰減有一定影響；但在高b值時，其對信號衰減的影響可以忽略不計，從而檢測到組織中水分子的真實擴散情況[19]。近年來，IVIM已初步應(yīng)用于EOC組織學(xué)分型的評估。Wang等[14]應(yīng)用IVIM模型參數(shù)直方圖對16例Ⅰ型EOC和24例Ⅱ型EOC研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型EOC組ADC、D、f值均高于Ⅱ型EOC組，2組間D*值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能是D*值容易受到脈壓變化和噪聲變化的影響[20]；f值可以間接體現(xiàn)組織中的血流灌注情況，通常高級別腫瘤與微血管灌注增加有關(guān)[21]，血流灌注增加，f值也隨之升高。但該研究所顯示的Ⅰ型EOC的f值高于Ⅱ型，與理論結(jié)果不一致。然而，在一項對神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織學(xué)分級的研究[22]中也發(fā)現(xiàn)低級別膠質(zhì)瘤的f值明顯高于高級別膠質(zhì)瘤，可能是由于低級別的腫瘤細(xì)胞外空間較大，水分子擴散受限減小，因此可增加快速擴散效應(yīng)，導(dǎo)致f值增加，但f值在EOC分型中的價值有待進一步研究證實。于等[23]應(yīng)用IVIM模型對23例Ⅰ型卵巢上皮癌、31例Ⅱ型卵巢上皮癌進行研究，結(jié)果顯示Ⅰ型EOC的ADC、D、f值均高于Ⅱ型，D*值在Ⅰ型與Ⅱ型EOC中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與Wang等[14]研究結(jié)果一致。

2.2.3 DCE-MRI DCE-MRI是一種顯示活組織中腫瘤微循環(huán)變化的成像方法，在腫瘤的檢測、分型、預(yù)后評估等方面發(fā)揮著重要作用，目前已用于評估卵巢疾病[24-25]。定量DCE-MRI通過建立合適的模型來分析體內(nèi)對比劑的藥代動力學(xué)特點，以反映腫瘤的血流灌注和微血管增殖情況，很少受到運動偽影和影像噪聲的影響[26]。常用的定量參數(shù)包括容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（transfer rate constant,Ktrans）、速率常數(shù)（intravasation rate constant,kep）、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（fraction volume of extravascular extracellular spac e，ve）[27]。DCE-MRI對評估EOC分型有一定價值。Li等[28]應(yīng)用定量DCE-MRI對Ⅰ型EOC（28例）和Ⅱ型E OC（29例）研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型EOC kep及Ktrans值明顯低于Ⅱ型，ve在兩者中無差異；Ktrans在區(qū)分Ⅰ型和Ⅱ型EOC時特異度更高（75．9%），而kep敏感度（78．6%）和準(zhǔn)確度（70．2%）更高。Ⅱ型EOC Ktrans值及kep高于Ⅰ型，主要是由于Ktrans表示對比劑從血漿轉(zhuǎn)移到血管外細(xì)胞外間隙的速度，可反映組織內(nèi)血流、血管通透性和微血管密度大??；Ktrans值越高組織血流量越大，微血管通透性越大，密度越大，故惡性腫瘤的級別就越高[29-30]。kep反映對比劑從細(xì)胞外間隙回流到血管的情況，主要取決于腫瘤微血管的通透性，微血管通透性越大，惡性腫瘤的級別就越高[31]。Sala等[32]研究顯示，晚期EOC病人化療后kep值明顯下降，且治療后療效有反應(yīng)者kep值下降較無反應(yīng)者更明顯，Ktrans值卻無明顯變化，表明kep值能夠更準(zhǔn)確地反映腫瘤毛細(xì)血管通透性，具有顯著的臨床應(yīng)用價值。這與Li等[28]研究報道的kep值具有更高的敏感性一致。Ⅱ型EOC病人預(yù)后差可能與Ktrans值高有關(guān)，Ktrans與血管內(nèi)皮生長因子受體2及腫瘤組織微血管密度呈正相關(guān)，當(dāng)腫瘤微血管密度較高時則被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志，腫瘤內(nèi)促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子的高表達可提示卵巢癌病人的生存期縮短[33]。Shen等[34]研究表明，高級別卵巢癌組織中血管內(nèi)皮生長因子表達率高于低級別卵巢癌，這也進一步表明Ⅱ型EOC病人的預(yù)后較Ⅰ型病人差的原因。但也有研究者認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子可能無法準(zhǔn)確反映腫瘤的血供。Williams等[35]研究發(fā)現(xiàn)，惡性程度較高的腫瘤生長速度較快，組織缺氧嚴(yán)重，產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子增多，血管生成增加，而這些新生成的不規(guī)則的血管會進一步加重組織缺血缺氧，因此血管內(nèi)皮生長因子的增加未必能真實反映腫瘤組織的血供狀態(tài)。目前，DCE-MRI應(yīng)用于EOC組織學(xué)分型評估方面的文獻報道較少，故需要進一步深入研究證實DCE-MRI定量參數(shù)對EOC組織學(xué)分型的價值。

2.3 影像組學(xué) 影像組學(xué)可以通過自動數(shù)據(jù)表征算法更全面地表現(xiàn)腫瘤的特征，對于鑒別EOC組織學(xué)分型有一定價值。Qian等[11]對24例Ⅰ型EOC及37例Ⅱ型EOC進行研究，建立傳統(tǒng)影像特征模型（腹水、腫瘤囊實性、ADC值）和基于增強T1WI、脂肪抑制（FS）-T2WI、DWI這3種MRI序列聯(lián)合的影像組學(xué)模型以及兩者的混合模型，比較傳統(tǒng)模型、影像組學(xué)模型及混合模型對EOC分型的價值，結(jié)果顯示傳統(tǒng)模型中ADC值、腫瘤囊實性、腹水是Ⅱ型EOC的獨立預(yù)測因子，Ⅱ型EOC的腹水更常見、實性成分多、ADC值更低；結(jié)果還顯示聯(lián)合影像組學(xué)模型中DWI預(yù)測EOC組織學(xué)分型效果最佳。分析原因可能是DWI影像能更好地反映腫瘤的微觀環(huán)境，觀察到更多的信號差異。該研究進一步分層分析結(jié)果顯示，影像組學(xué)模型在腫瘤早期的預(yù)測性能方面具有潛在價值，能夠更好地區(qū)分處于早期階段、未擴散的Ⅱ型EOC和Ⅰ型EOC。傳統(tǒng)影像特征模型在3種模型中預(yù)測EOC組織學(xué)分型效果最佳，混合模型并未顯著優(yōu)于傳統(tǒng)模型；傳統(tǒng)模型的列線圖不僅能夠個性化和可視化預(yù)測Ⅱ型EOC，還能夠通過決策曲線分析獲得整個閾值概率范圍內(nèi)更高的凈效益和診斷效能，是臨床實踐的有效指導(dǎo)工具。Jian等[36]對143例Ⅰ型EOC和151例Ⅱ型EOC進行研究，建立一個包括增強T1WI、FS-T2WI、DWI和ADC 4種MR成像序列的影像組學(xué)模型，在內(nèi)部和外部驗證隊列中，組合影像組學(xué)模型診斷效能優(yōu)于所有4種單參數(shù)影像組學(xué)模型（AU C分別為0.806和0.847），這與Qian等[11]研究結(jié)果不一致，有待進一步研究證實。還有研究[36]發(fā)現(xiàn)，在這幾種模型提取的特征中，球形度（一種形狀特征）是A DC模型中保留的唯一特征，EOC腫瘤通常較大，球形度可以作為一個穩(wěn)定的特征，球形度是腫瘤區(qū)域形狀相對于球體圓度的量度，腫瘤越大，球形度越不易受到人工勾畫腫瘤區(qū)域的影響，Ⅰ型EOC的球形度高于Ⅱ型，這與EOC二元模型中的一般形態(tài)學(xué)特征一致。在二元模型中，Ⅰ型EOC生長緩慢，并且通常局限于卵巢，而Ⅱ型EOC侵襲性高，生長迅速，往往呈分葉狀或不規(guī)則的形狀。在FS-T2WI模型中，絕大多數(shù)特征都來自小波變換圖像，可以多角度更全面地描述腫瘤的異質(zhì)性。另外，該研究還提示區(qū)分Ⅰ型和Ⅱ型EOC的關(guān)鍵區(qū)域，即在FS-T2WI序列上實性部分和囊性部分之間的邊界區(qū)域，或?qū)嵭圆糠种休^疏松的區(qū)域；通過識別亞型分化的關(guān)鍵區(qū)域，可以確定術(shù)中冰凍切片取樣的關(guān)鍵區(qū)域，以減少取樣誤差。這可能是影像組學(xué)模型在臨床應(yīng)用方面的潛在價值。

3 小結(jié)

Ⅰ型和Ⅱ型EOC具有不同的臨床特點、治療方案及預(yù)后，應(yīng)用常規(guī)、功能MRI以及基于MRI的影像組學(xué)分析可以術(shù)前準(zhǔn)確評估EOC組織學(xué)分型，從而避免低風(fēng)險病人的過度治療，為臨床制定個體化的治療方案提供幫助。目前，功能MRI對EOC分型的相關(guān)研究較少，仍需不斷深入研究與探索，為臨床工作提供更有效的參考。