朱佳琳 魏璽 常璐晨 王曉慶 梁軒 張晟
頸部淋巴結(jié)病變可涉及多種全身及局限性疾病,如惡性腫瘤、炎癥、結(jié)核等。頸部淋巴結(jié)性質(zhì)的評估和準(zhǔn)確診斷對于腫瘤分期、預(yù)后評價和疾病治療方案的制定至關(guān)重要。超聲檢查已被普遍應(yīng)用于頸部淋巴結(jié)病變的診斷和鑒別,然而不同類型淋巴結(jié)病變的二維超聲及多普勒超聲表現(xiàn)存在重疊性和交叉性。彩色多普勒超聲往往難以顯示直徑較小的或者位置較深的淋巴結(jié)的血流信號,故無法獲取部分淋巴結(jié)的灌注信息。超聲造影(contrastenhanced ultrasonography,CEUS)是一種便捷、實時、無輻射的評價組織器官血流灌注情況的新技術(shù),已成為肝、腎、甲狀腺、乳腺等器官病變診斷和鑒別的有效方法[1-4]。近年,CEUS的應(yīng)用范圍不斷擴大,CEUS在識別體積較小的或者血流信號難以顯示的淋巴結(jié)診斷方面具有較高的敏感性[5],在淋巴結(jié)分類中的診斷價值顯著高于灰階超聲及多普勒超聲[6],顯著提高超聲診斷頸部淋巴結(jié)的準(zhǔn)確性。此外,CEUS在定位前哨淋巴結(jié)(sential lymph node,SLN)、引導(dǎo)穿刺活檢、評價淋巴結(jié)治療效果以及分子成像等方面的研究成果不斷更新[7-9]。本文就CEUS在頸部淋巴結(jié)病變診斷及治療中的應(yīng)用研究進展進行綜述。
CEUS是通過向血管、組織或體腔內(nèi)注射含有氣體的微泡,利用微泡與人體軟組織之間明顯聲阻抗差來獲得增強影像,使臟器或病變更易于顯示。與彩色多普勒超聲相比,CEUS可以更清楚地顯示淋巴結(jié)內(nèi)部微細血管走向和分布,獲取其灌注信息與微循環(huán)增強效果,從而提供更多元、更明確的診斷依據(jù)。
目前,SonoVue(聲諾維,意大利博萊科公司)和Sonazoid(示卓安,GE醫(yī)療)是我國臨床最常用的超聲對比劑。SonoVue是一種由脂質(zhì)膜和六氟化硫氣體微泡構(gòu)成的純血池對比劑,呈懸浮液態(tài),其微泡直徑1.0~10.0μm,平均粒徑約2.6μm,與人體血液中紅細胞大小相似,可以順利經(jīng)過體、肺循環(huán),通過呼吸排出體外,且毒副作用極低,也無需過敏試驗。Sonazoid是一種由全氟丁烷氣體與脂質(zhì)外殼構(gòu)成的穩(wěn)定的微泡混懸液,微泡直徑1.0~5.0μm,平均粒徑約2.5μm,其一致性和穩(wěn)定性均優(yōu)于SonoVue。Sonazoid是具有特異性嗜網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)性質(zhì)的對比劑,增強效果可持續(xù)1 h以上,可以為醫(yī)生提供充足的時間進行反復(fù)掃查和滿足治療需求。此外,Sonazoid可被限制在SLN內(nèi)而不進入下一站淋巴結(jié),對于顯示和定位SLN有極大幫助。
對比劑經(jīng)肘靜脈團注和經(jīng)皮注射是最常用的2種注射方式。經(jīng)靜脈團注的CEUS能夠顯示直徑<100μm的小血管,并可精細地顯示病灶內(nèi)微血管灌注和分布情況。經(jīng)皮注射的CEUS是將對比劑注射于皮下軟組織或腫瘤周圍組織,經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)運后停留在引流區(qū)淋巴結(jié)內(nèi),有助于顯示口腔癌、咽喉癌等SLN及引流淋巴管,以及淋巴結(jié)內(nèi)微循環(huán)灌注情況,從而輔助判斷是否存在SLN轉(zhuǎn)移。
CEUS定性和定量分析均對頸部淋巴結(jié)良惡性的鑒別診斷具有重要意義。CEUS定性分析發(fā)現(xiàn)良性淋巴結(jié)以淋巴門及髓質(zhì)先增強,多呈現(xiàn)均勻、清晰、低或等增強;而惡性淋巴結(jié)以向心性增強或雜亂增強或無增強,以不均勻、不清晰、高增強為主。時間-強度曲線(time-intensity curve,TIC)定量分析結(jié)果顯示,惡性淋巴結(jié)峰值強度(peak intensity,PI)、曲線下面積(AUC)明顯高于良性淋巴結(jié),而達峰時間(time to peak,TTP)較良性淋巴結(jié)短。近年來,新的CEUS定量分析參數(shù)不斷出現(xiàn),如對比劑到達外周及淋巴結(jié)中心的時間差、髓質(zhì)區(qū)和皮質(zhì)區(qū)曲線上升及下降速度變化率、對比劑強度下降一半的時間等,有望進一步提高良惡性淋巴結(jié)的診斷敏感性和特異性。
2.1 反應(yīng)性增生淋巴結(jié) 反應(yīng)性增生或正常淋巴結(jié)由淋巴門動脈供血,血管呈門型分布至皮質(zhì)。因此,反應(yīng)性增生或正常淋巴結(jié)的CEUS常表現(xiàn)為自淋巴門至整個淋巴結(jié)的離心性灌注,該表現(xiàn)出現(xiàn)率為81.2%~92.3%[10-11],呈均勻性的等或高增強模式,無明顯充盈缺損區(qū)。當(dāng)淋巴結(jié)發(fā)生炎癥時,由于小動脈擴張及大量新生血管生成,淋巴結(jié)充血水腫,故其CEUS呈均勻性高增強[12]。由于反應(yīng)性增生淋巴結(jié)內(nèi)部血管空間結(jié)構(gòu)無改變,因此血流分布規(guī)則,仍呈現(xiàn)離心型門樣血流。反應(yīng)性增生淋巴結(jié)的TIC的上升支較為陡直,相比淋巴瘤的上升支斜率略低,到達頂峰時先出現(xiàn)快速下降,然后相對緩慢下降。
2.2 淋巴結(jié)結(jié)核 結(jié)核破壞淋巴結(jié)的方式與腫瘤浸潤淋巴結(jié)的方式類似,因此結(jié)核性淋巴結(jié)的CEUS多數(shù)表現(xiàn)為外周向中心的向心性灌注,該表現(xiàn)出現(xiàn)率為68.4%~80.4%[11,13]。結(jié)核性淋巴結(jié)內(nèi)部常出現(xiàn)對稱性壞死區(qū),其CEUS常呈現(xiàn)出較為特征性的“眼鏡征”增強模式,其中類圓形無增強區(qū)是淋巴結(jié)內(nèi)干酪樣壞死區(qū)域。由于結(jié)核性淋巴結(jié)內(nèi)不斷發(fā)生干酪樣壞死及囊性變,當(dāng)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)和節(jié)內(nèi)血管被廣泛破壞后,淋巴結(jié)還可從相鄰組織的血管獲得血供,因此不同時期的淋巴結(jié)結(jié)核造影增強模式大有不同[14]。有研究[15]報道,結(jié)核性淋巴結(jié)較為特征性的CEUS表現(xiàn)為邊緣環(huán)形增強,內(nèi)部有分隔樣或蜂窩樣增強。與甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)相比,頸部結(jié)核性淋巴結(jié)增強后較常規(guī)超聲范圍增大更多見[16]。
結(jié)核性淋巴結(jié)的常規(guī)超聲特征和CEUS的增強模式與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)類似,有時難以鑒別,但其TIC下降斜率相比轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)更陡直[14]。頸部結(jié)核性淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的TIC相比,結(jié)核性淋巴結(jié)下降曲線上常出現(xiàn)一個明顯切跡,出現(xiàn)率約為93.7%,是其比較特異性的表現(xiàn),因此CEUS有利于兩者的鑒別[14]。
2.3 淋巴瘤 淋巴瘤惡性細胞起源于淋巴結(jié)中央,并以“離心”方式向外生長,血供極為豐富,呈高灌注狀態(tài),且不易發(fā)生壞死[13,17]。淋巴瘤的CEUS多表現(xiàn)為離心性或彌漫性灌注(出現(xiàn)率為58.7%~87.5%)、均勻性(出現(xiàn)率為71.43%~76.5%)、高增強。有研究[18]顯示淋巴瘤CEUS較為特征性的表現(xiàn)為彌漫性、均勻性的“暴風(fēng)雪”狀增強,特征是微氣泡快速擴散至整個淋巴結(jié),使淋巴結(jié)呈現(xiàn)迅速、整體的增強模式。不同細胞來源的淋巴瘤CEUS表現(xiàn)有所不同。T細胞淋巴瘤多表現(xiàn)為均勻性高增強或等增強,而B細胞淋巴瘤多表現(xiàn)為不均勻性增強或低增強[19]。
淋巴瘤的TIC形態(tài)與反應(yīng)性增生淋巴結(jié)相似,對比劑到達淋巴結(jié)的顯影時間和TTP較反應(yīng)性增生淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)短,PI和AUC大于反應(yīng)性增生淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié);而Nie等[17]研究結(jié)果顯示淋巴瘤CEUS的PI顯著低于轉(zhuǎn)移瘤,AUC顯著低于轉(zhuǎn)移瘤,兩者的TTP無顯著差異。上述差異可能是由于不同研究納入的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的原發(fā)腫瘤類型不同,因此需要針對不同來源的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)進行分類統(tǒng)計,得出更加科學(xué)的研究結(jié)果。
2.4 轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的CEUS增強模式以向心性灌注、不均勻增強及灌注缺損多見。一方面,轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞首先從淋巴結(jié)邊緣的輸入淋巴管入侵,然后由包膜下竇逐步向內(nèi)侵犯至淋巴結(jié)內(nèi)部。因此,轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)CEUS動脈相表現(xiàn)為起自周邊的向心性血流灌注模式,出現(xiàn)率為72.4%~92.5%[10-11,20]。另一方面,腫瘤細胞大量迅速增殖導(dǎo)致血管受壓、扭曲、血栓形成,使得淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)缺血壞死區(qū)域,因此CEUS呈現(xiàn)含有低增強或無增強區(qū)的不均勻性增強,出現(xiàn)率為80.0%~82.5%[17,20-21]。此外,不同種類原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的CEUS增強程度可有不同。腺癌的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)通常表現(xiàn)為高增強[10],口腔鱗狀細胞癌的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)常呈現(xiàn)不均勻低增強,部分含有無增強區(qū)[22]。CEUS診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為76.3%~92.2%、69.4%~100%和54.5%~94.7%[14,21,23]。
轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)CEUS的TIC通常表現(xiàn)為上升支陡直,上升斜率較反應(yīng)性增生淋巴結(jié)大,到達頂峰后曲線呈持續(xù)緩慢下降。目前較為一致的觀點是轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)AUC較良性淋巴結(jié)更大[24],而其他常規(guī)定量分析指標(biāo)對于鑒別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)尚無統(tǒng)一結(jié)論。有研究者[20,25]報道鼻咽癌的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的TTP早于良性淋巴結(jié),PI高于良性淋巴結(jié);而Chen等[10]研究結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)TTP、PI與良性淋巴結(jié)相比,其差異無統(tǒng)計學(xué)意義。基于此,近年來研究者們不斷尋求新的定量分析參數(shù)以增加診斷敏感性和特異性。Luo等[24]研究認為甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)相比良性淋巴結(jié),其增強程度下降一半所需時間(DT/2)更長。Yin等[11]研究顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)對比劑到達淋巴結(jié)外周的時間顯著早于淋巴瘤,到達淋巴結(jié)中心時間明顯晚于淋巴瘤和反應(yīng)性淋巴結(jié);轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)對比劑由外周至中心的時間明顯大于反應(yīng)性淋巴結(jié)和淋巴瘤的對比劑由中心至外周的時間。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的TIC差異可能與不同類型原發(fā)腫瘤的異質(zhì)性和微循環(huán)結(jié)構(gòu)不同有關(guān),尚缺乏針對不同腫瘤來源的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的CEUS定量參數(shù)對比研究。
SLN是指來自原發(fā)腫瘤的淋巴液首先流向的淋巴結(jié),是腫瘤發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第1站。在早期口腔鱗狀細胞癌中,20%~30%的病人存在隱性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,即使采用MRI、CT等也很難顯示。然而,SLN是否存在轉(zhuǎn)移與手術(shù)方式的選擇和臨床預(yù)后顯著相關(guān),因此定位SLN及確定SLN的性質(zhì)至關(guān)重要。目前,CEUS對于乳腺癌腋窩SLN定位和診斷的研究較為廣泛,術(shù)前定位率為70%~100%[26-27];而對于探查頸部惡性腫瘤SLN的研究相對較少,但其檢出率較高。Gvetadze等[28]使用SonoVue對12例T1-2cN0口腔舌癌病人進行了SLN探查研究,在瘤周重復(fù)注射SonoVue后尋找增強的淋巴結(jié),結(jié)果顯示91.7%病人成功定位SLN。Wakisaka等[29]使用Sonazoid對T1-4N0口腔癌或口咽癌病人進行了研究,在腫瘤周圍的4個位點注射了Sonazoid,結(jié)果顯示在8/10的病人中發(fā)現(xiàn)了12個SLN。Liu等[30]采用CEUS探查甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)SLN的敏感度為97.1%(95%CI:84.7%~99.9%),比常規(guī)超聲的敏感度增加了45.5%,而特異度并沒有下降,故可有效輔助術(shù)前甲狀腺癌分期。CEUS是一種可行且有效的SLN定位方法,具有良好的發(fā)展?jié)摿?,但其檢測性能需要在更大樣本的臨床試驗中進行驗證。
超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)具有準(zhǔn)確定位、實時監(jiān)視、操作便捷等優(yōu)點,是目前非手術(shù)條件下獲取病理組織學(xué)診斷的首選方法。CEUS可以很好地顯示淋巴結(jié)內(nèi)部微血管分布情況,利于引導(dǎo)穿刺活檢,即根據(jù)淋巴結(jié)內(nèi)部對比劑灌注的差異性選擇適當(dāng)?shù)拇┐棠繕?biāo)和取材位點,使穿刺標(biāo)本包含不同增強程度的組織區(qū)域,提高取材陽性率和完整性,使穿刺標(biāo)本更具代表性。同時,CEUS引導(dǎo)穿刺活檢有助于避開淋巴結(jié)內(nèi)完全無增強區(qū)域(如結(jié)核性淋巴結(jié)炎內(nèi)常常出現(xiàn)常規(guī)超聲難以辨別的干酪樣壞死區(qū)域)。彩色多普勒超聲對位置較深的淋巴瘤通常顯示欠清晰,而CEUS可以輔助提高取材成功率及病理診斷準(zhǔn)確性,降低假陰性率[8]。此外,CEUS引導(dǎo)穿刺活檢有助于減少穿刺路徑上的血管損傷,減少穿刺相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)[31]。
CEUS能夠很好地顯示淋巴結(jié)的微循環(huán)血供,已作為常用評價手段應(yīng)用于超聲引導(dǎo)下熱消融術(shù)(包括射頻、微波、激光消融等)。一方面,CEUS有助于評估熱消融術(shù)前適應(yīng)證,精準(zhǔn)判斷術(shù)中完全消融率以及評估術(shù)后復(fù)發(fā)情況。一般認為,頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融適應(yīng)證包括[32-33]:①經(jīng)穿刺活檢病理組織學(xué)證實的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié);②轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)總數(shù)量不超過3枚,轉(zhuǎn)移區(qū)域不超過2處;③進行放、化療效果不顯著,病人不愿接受或身體狀況不適宜行放、化療及再次手術(shù)者;④病人有治療要求且愿意承擔(dān)相關(guān)風(fēng)險。CEUS不僅可在治療前準(zhǔn)確判斷需要消融的范圍,而且可實時評估消融術(shù)中病灶的熱損毀狀態(tài)和范圍,判斷是否需要繼續(xù)消融或進行術(shù)后補充消融。Mauri等[34]對24個甲狀腺乳頭狀癌頸部復(fù)發(fā)性難治性轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)行激光消融治療,術(shù)后即刻進行CEUS,發(fā)現(xiàn)其中8.33%淋巴結(jié)內(nèi)有殘留增強區(qū)域并及時進行了補充消融,表明CEUS對于實時評估熱消融的效果具有重要價值。聞等[35]將CEUS應(yīng)用于內(nèi)科治療無效并且不能耐受手術(shù)的頸部淋巴結(jié)結(jié)核病人的激光消融治療中,結(jié)果顯示CEUS可提高術(shù)中完全消融率和降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。另一方面,通過評估CEUS灌注參數(shù)的改變,有助于預(yù)測淋巴瘤病人的預(yù)后。Kumagawa等[9]研究表明,淋巴瘤病人治療前后CEUS的PI變化比、灌注指數(shù)和灌注指數(shù)變化比有助于判斷病人的完全緩解率。
近年來,CEUS向特異性超聲分子成像發(fā)展。與微米級超聲對比劑相比,納米級靶向超聲對比劑能夠通過主動靶向及滯留效應(yīng)從血管外溢出實現(xiàn)血管周圍組織成像,可實現(xiàn)選擇性靶向腫瘤組織,局部釋放攜帶的藥物或基因,抑制并殺死癌細胞,兼具診斷與治療功能,因此成為超聲分子成像領(lǐng)域研究的熱點。目前,靶向納米級CEUS在頸部淋巴結(jié)中的應(yīng)用研究主要集中在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的成像和治療方面。Wang等[36]研究使用負載Fe3O4的基質(zhì)細胞衍生因子-1(SDF-1)多功能納米粒,作用于VX2兔舌癌頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié),光敏感材料在近紅外激光輻照后產(chǎn)生的熱量引起納米粒的相變,使細胞對對比劑的吸收增加;同時液態(tài)氟碳乳劑產(chǎn)生液氣相轉(zhuǎn)變,并立即釋放出負載藥物阿霉素,能夠有效地破壞腫瘤細胞DNA,延長VX2兔生存時間。Sun等[37]開發(fā)了用于治療的乙二醇-殼聚糖包覆的金納米粒子,用于小鼠舌癌頸部淋巴結(jié)的光聲成像,并將腫瘤抗原傳遞到淋巴結(jié)內(nèi)進行抗腫瘤免疫,以達到轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)定位和腫瘤抗原遞送的雙重效果。納米級靶向超聲對比劑能夠極大促進臨床診斷、治療與疾病的監(jiān)測,促進超聲醫(yī)學(xué)的發(fā)展,應(yīng)用前景廣闊,但其合成過程較繁瑣,基因或藥物的包載率仍需提高。未來應(yīng)致力于制備靶向性更強、生物相容性更好的納米級超聲對比劑,以達到更好的診療效果。
CEUS具有實時、連續(xù)、多角度、多切面觀察并且無輻射等優(yōu)勢,通過觀察對比劑的灌注位置和方式,顯著降低深層淋巴結(jié)假陰性率,提高診斷準(zhǔn)確度,對頸部淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確度為80%~90%[11,22-23]。盡管超聲是頸部淋巴結(jié)檢查的首選影像學(xué)方法,但存在一定的假陰性率,特別是對于位置較深的淋巴結(jié),超聲分辨率顯著下降;對于咽后、胸骨后淋巴結(jié),超聲難以進行探查。CT雖然具有較高的空間分辨力,能夠避免空氣、骨骼對影像的影響,較清晰反映微小結(jié)節(jié),尤其是增強CT對于頸部淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確度約為87%[22],但是CT檢查具有輻射性,不宜在短期內(nèi)進行多次復(fù)查。MRI診斷頸部淋巴結(jié)病變的準(zhǔn)確度為84%~89%[38-39],動態(tài)增強MRI可以從微觀層面檢測淋巴結(jié)血流灌注,能夠先于形態(tài)學(xué)改變前反映組織病理生理狀態(tài)變化;但由于MRI掃描時間較長,行頸部檢查時易受呼吸、吞咽及血管搏動等的影響,影像質(zhì)量和分辨率常會降低,影響診斷準(zhǔn)確度。PET/CT對于診斷頸部淋巴結(jié)的性質(zhì)具有較高的準(zhǔn)確性,準(zhǔn)確度可>90%[40],但檢查費用昂貴使其難以廣泛應(yīng)用。
與超聲及CEUS相比,CT、MRI和PET/CT是相對客觀的影像學(xué)技術(shù),其診斷結(jié)果對操作者的依賴性更低,同時能提供更多的解剖學(xué)信息,易于顯示腫瘤病變位置、侵犯范圍和累及淋巴結(jié)的情況,有助于頭頸部腫瘤的TNM分期。但是,在引導(dǎo)頸部淋巴結(jié)穿刺活檢、評價頸部淋巴結(jié)治療效果方面,CEUS具有經(jīng)濟快捷、易于操作、可重復(fù)性強等優(yōu)勢。
盡管CEUS在鑒別頸部淋巴結(jié)病變中的診斷價值顯著高于灰階超聲和多普勒超聲,但CEUS的診斷準(zhǔn)確度及其定量參數(shù)的診斷效能都有待提高。目前臨床使用的超聲對比劑尚不能靶向作用于腫瘤組織,也缺少可攜帶靶向治療藥物的對比劑。相信隨著分子成像技術(shù)的不斷發(fā)展,新型靶向超聲對比劑的出現(xiàn)與優(yōu)化可能有助于解決以上問題。
綜上所述,CEUS能夠反映淋巴結(jié)的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及微循環(huán)血供等方面的信息,為頸部淋巴結(jié)的診斷及鑒別提供更加全面的信息。不同類型頸部淋巴結(jié)病變的CEUS增強模式和TIC參數(shù)存在差異,具有較高的敏感性和特異性。CEUS不但能夠提高頸部淋巴結(jié)病變的診斷準(zhǔn)確度,而且有助于定位SLN、指導(dǎo)穿刺活檢和評估治療效果。隨著分子成像技術(shù)的不斷發(fā)展,CEUS在頸部淋巴結(jié)病變診療及評估方面將有更加廣闊的應(yīng)用前景。