干細(xì)胞在宮腔粘連治療中的應(yīng)用

張舒榮，楊春潤(rùn)，邵旭萍，鄒永輝，李長(zhǎng)忠

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是指子宮內(nèi)膜基底層由于機(jī)械性或感染性損傷，引起宮腔部分或完全閉塞。由于大多數(shù)患者沒有明顯的癥狀，所以，目前無法統(tǒng)計(jì)出IUA 的真實(shí)患病率[1]。但是從臨床角度來看，IUA 患者常伴有月經(jīng)改變、繼發(fā)性不孕以及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等，因此對(duì)于IUA 的治療非常必要。宮腔鏡下粘連松解術(shù)是IUA 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，術(shù)后采取輔助治療，預(yù)防粘連復(fù)發(fā)及促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生，盡管如此，中重度IUA 患者術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率仍較高，可高達(dá)62.5%，且自然妊娠與輔助生殖技術(shù)助孕后總的妊娠率僅為22.5%～33.3%，遠(yuǎn)不能達(dá)到令人滿意的結(jié)果[2]。既往關(guān)于IUA 治療的研究重點(diǎn)為放置子宮支架、Foley 導(dǎo)管、透明質(zhì)酸和激素替代療法，然而近年來，生物療法的重要性日益凸顯，特別是干細(xì)胞療法在再生醫(yī)學(xué)中取得了顯著的療效，這為婦科疾病的治療提供了新的思路。理論上來講，干細(xì)胞及其衍生物可用于恢復(fù)體內(nèi)因疾病或創(chuàng)傷而損壞的任何組織。因此，干細(xì)胞治療為受損、子宮內(nèi)膜的修復(fù)帶來了新希望?，F(xiàn)就干細(xì)胞治療IUA 的理論基礎(chǔ)、各種不同來源干細(xì)胞治療IUA 的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IUA 的發(fā)病機(jī)制

子宮內(nèi)膜是一種可高度再生的組織，周期性的脫落、修復(fù)和再生。子宮內(nèi)膜的脫落與再生是同時(shí)發(fā)生的，在這個(gè)過程中，子宮內(nèi)膜中超氧化物歧化酶表達(dá)增加，氧自由基增加，上調(diào)炎癥因子和趨化因子的表達(dá)，招募炎癥細(xì)胞進(jìn)入子宮內(nèi)膜，這些炎癥細(xì)胞分泌蛋白水解酶，在破壞子宮內(nèi)膜的同時(shí)，啟動(dòng)子宮內(nèi)膜的修復(fù)[3]。當(dāng)子宮內(nèi)膜受損而未能充分自我修復(fù)時(shí)，子宮內(nèi)膜會(huì)發(fā)生纖維化形成IUA。子宮內(nèi)膜纖維化是IUA 的主要病理特征，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度沉積和生長(zhǎng)，取代正常的子宮內(nèi)膜，同時(shí)產(chǎn)生多種促進(jìn)基質(zhì)合成與降解的細(xì)胞因子[4]。這些細(xì)胞因子在IUA 的發(fā)生中有重要作用，有觀點(diǎn)認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表達(dá)可激活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號(hào)通路，反之NF-κB 信號(hào)通路又可誘導(dǎo)TGF-β 和CTGF的表達(dá)，形成正反饋來促進(jìn)纖維化過程進(jìn)而導(dǎo)致IUA[4]。此外，子宮內(nèi)膜基底層中存在內(nèi)源性和外源性干細(xì)胞，其可被功能失調(diào)或萎縮的子宮內(nèi)膜激活，修復(fù)子宮內(nèi)膜，但是當(dāng)創(chuàng)傷損傷子宮內(nèi)膜基底層時(shí)，內(nèi)源性干細(xì)胞數(shù)目減少，周圍血管閉塞，使得外源性干細(xì)胞和組織修復(fù)相關(guān)分子無法通過血液循環(huán)到達(dá)受損的子宮內(nèi)膜處，內(nèi)、外源性干細(xì)胞數(shù)目減少導(dǎo)致子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙[5]，引起子宮內(nèi)膜纖維化，纖維化標(biāo)志物（TGF-β 和CTGF）會(huì)改變殘存子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的微環(huán)境，導(dǎo)致殘存的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞被錯(cuò)誤的誘導(dǎo)分化為成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致IUA[6]。目前已證實(shí)外源性干細(xì)胞如人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞（human amniotic mesenchymal stem cells，hAMSCs）、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord mesenchymal stem cells，UC-MSCs）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）等可下調(diào)纖維化標(biāo)志物TGF-β，抑制纖維化進(jìn)展，促進(jìn)血管生成[5]。因此，補(bǔ)充外源性的干細(xì)胞——干細(xì)胞移植是IUA 非常有前景的治療方法。

2 治療IUA 的不同來源的干細(xì)胞

干細(xì)胞具有非常強(qiáng)的自我更新及多向增殖分化的能力。干細(xì)胞有4 種來源：①胚胎組織；②胎兒組織，如胎兒、胎盤（羊膜、絨毛膜）、羊水和臍帶（華通膠、血液）；③成人體內(nèi)特定位置的組織，如骨髓、脂肪等；④經(jīng)過基因重組后分化的體細(xì)胞，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。胚胎干細(xì)胞源于植入前胚胎的未分化細(xì)胞，具有強(qiáng)大的自我更新及分化能力，但是由于其存在倫理爭(zhēng)議、分化方向難以控制、取材困難及潛在的致瘤性，使其難以進(jìn)入臨床研究。因此現(xiàn)主要討論另外3 種干細(xì)胞在IUA 中的應(yīng)用。

2.1 胎兒組織來源的干細(xì)胞

2.1.1 UC-MSCs 長(zhǎng)期以來，胎盤、臍帶等胎兒附屬物被認(rèn)為是一種醫(yī)療廢物，但其可能是間充質(zhì)干細(xì)胞的重要來源。近年來，UC-MSCs 已被廣泛用于治療各種組織和器官損傷，如腦損傷、心肌梗死等。已有小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其能夠產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和血管生成因子，修復(fù)血管和組織上皮，同時(shí)可通過抑制TGF-β1/Smad 信號(hào)通路的激活，抑制炎癥和纖維化[7]。UC-MSCs 存在于臍帶血、華通膠、臍帶靜脈內(nèi)皮下層等部位，其具有多向分化、增殖時(shí)間短、免疫原性低、易提取、移植后存活時(shí)間長(zhǎng)和旁分泌電位高等優(yōu)點(diǎn)，已成為細(xì)胞移植的首要選擇[5]。子宮內(nèi)膜的修復(fù)與大多數(shù)創(chuàng)傷修復(fù)過程類似，通常涉及炎癥、組織修復(fù)和組織重塑3 個(gè)階段。Zhang 等[8]研究證實(shí)UCMSCs 通過這3 個(gè)階段治療大鼠損傷的子宮內(nèi)膜，提高大鼠的生育能力。UC-MSCs 通過歸巢作用遷移到損傷的子宮內(nèi)膜處，下調(diào)促炎因子，上調(diào)抗炎因子減輕炎癥反應(yīng)，下調(diào)TGF-β 抑制纖維化進(jìn)程和提高子宮內(nèi)膜干細(xì)胞活力，釋放血管生成因子，促進(jìn)血管生長(zhǎng)和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、再生，以此來改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，恢復(fù)子宮內(nèi)膜厚度。此外，該研究還顯示UC-MSCs 多次移植在修復(fù)損傷子宮內(nèi)膜、增加胚胎種植率方面顯示出比單次移植更佳的效果。2022 年Zhang 等[9]用大鼠模型對(duì)UC-MSCs 修復(fù)薄層子宮內(nèi)膜進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，揭示了子宮內(nèi)膜微環(huán)境的變化，指出UC-MSCs 不是簡(jiǎn)單地替換受損的子宮內(nèi)膜，而是在多種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下歸巢于受傷部位，調(diào)節(jié)炎癥，恢復(fù)血供，并通過旁分泌作用刺激組織修復(fù)，并且首次確定了2 個(gè)與薄層子宮內(nèi)膜損傷和UC-MSCs 移植修復(fù)相關(guān)的微小RNA（miRNA）-mRNA網(wǎng)絡(luò)。更為重要的是，已有I 期臨床試驗(yàn)證實(shí)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUC-MSCs）用于修復(fù)子宮損傷的安全性，Huang 等[10]觀察了患者在移植hUC-MSCs 前后心、肺、肝、腎、卵巢等多個(gè)器官及血液、免疫等多個(gè)系統(tǒng)的變化，10 例患者中有9 例上述指標(biāo)未出現(xiàn)異常，且10 例患者均未出現(xiàn)不適癥狀，同時(shí)該研究未對(duì)IUA 患者行宮腔鏡手術(shù)，而是選擇宮腔注射干細(xì)胞，降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及成本，雖然該研究樣本量較小，但是該研究在證明干細(xì)胞療法安全性上有著重要的意義。因此，UC-MSCs 對(duì)子宮內(nèi)膜損傷的治療具有非常重要的臨床意義和價(jià)值。關(guān)于UC-MSCs 修復(fù)子宮內(nèi)膜的研究有限，但其可能是治療子宮內(nèi)膜損傷的新工具。

2.1.2 人羊膜來源的干細(xì)胞 人羊膜來源的干細(xì)胞包括人羊膜上皮干細(xì)胞和hAMSCs，均可從胎盤中提取分離。hAMSCs 可以表達(dá)典型的干細(xì)胞標(biāo)志物CD90、CD105、CD59、CD49d、CD44 和人類白細(xì)胞抗原ABC（human leukocyte antigen-ABC，HLA-ABC）[11]，是間充質(zhì)干細(xì)胞的潛在來源，其可在體外分化為三胚層譜系細(xì)胞，具有免疫調(diào)節(jié)的能力，且來源豐富、無倫理問題、無致瘤性、低免疫原性。早在1980 年就有臨床試驗(yàn)使用人羊膜來源的干細(xì)胞治療溶酶體貯積癥[12]。目前研究表明，人羊膜來源的干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中具有巨大的潛力，其可分化成神經(jīng)細(xì)胞、造血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等數(shù)十種細(xì)胞，在婦科疾病、腎臟疾病、自身免疫性疾病等都有廣泛的應(yīng)用[12]。在嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證明hAMSCs 可修復(fù)子宮內(nèi)膜。Gan等[13]設(shè)計(jì)了子宮內(nèi)膜損傷的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)hAMSCs移植組的子宮內(nèi)膜增厚，腺體數(shù)量增加，纖維面積減少，促炎細(xì)胞因子減少，抗炎細(xì)胞因子增加。人羊膜來源的干細(xì)胞抑制TGF-β 的表達(dá)，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，減少膠原沉積，促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管生成和增殖。該研究?jī)H證實(shí)了羊膜來源的干細(xì)胞可修復(fù)子宮內(nèi)膜，但卻未對(duì)大鼠的生育能力進(jìn)行評(píng)估。直到2019 年Li 等[14]首次報(bào)告了羊膜來源的干細(xì)胞有可能恢復(fù)內(nèi)膜受損小鼠模型的生育能力，并且指出其可通過激活自噬途徑促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。除了自噬途徑，Notch 途徑也發(fā)揮了一定作用，Notch 信號(hào)通路的激活可促進(jìn)hAMSCs 分化為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，促進(jìn)損傷子宮內(nèi)膜的再生和修復(fù)[15]。目前，對(duì)于hAMSCs 的研究?jī)H集中在嚙齒類動(dòng)物模型上，未來還有待于進(jìn)一步研究和探索在IUA 患者中植入人羊膜來源的干細(xì)胞的可行性和有效性。

2.1.3 羊水來源的干細(xì)胞 羊水主要由水、電解質(zhì)、懸浮物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、激素等）和細(xì)胞組成，這些細(xì)胞絕大部分來源于胚胎，代表具有不同形態(tài)、特征和潛力的異質(zhì)細(xì)胞群。目前，已經(jīng)從羊水中分離出羊水間充質(zhì)干細(xì)胞（amniotic fluid-derived mesenchymal stem cells，AFMSCs）和羊水干細(xì)胞（amniotic fluid stem cells，AFSCs）。羊水是一種未被充分利用的干細(xì)胞來源，在再生醫(yī)學(xué)中具有很大的潛力。其從廢棄的胎兒附屬物中提取，因此價(jià)格低廉。AFSCs 可能比多能干細(xì)胞更原始，在體外可分化成三胚層譜系細(xì)胞，可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)的激活釋放免疫抑制因子，因而不會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)。在嚙齒類動(dòng)物模型中，移植后不會(huì)產(chǎn)生致瘤性，同時(shí)羊水來源的干細(xì)胞可以產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗炎因子和血管生成因子，促進(jìn)血管重塑，增加血管密度[16-17]，這些優(yōu)點(diǎn)使得羊水來源的干細(xì)胞成為再生醫(yī)學(xué)的理想選擇。多學(xué)科對(duì)羊水源性干細(xì)胞展開了研究，如AFSCs 可刺激內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，促進(jìn)血管生成，抑制炎癥反應(yīng)，改善缺血損傷細(xì)胞的生存環(huán)境，從而改善糖尿病大鼠缺血性卒中后的神經(jīng)功能。IUA 與炎癥反應(yīng)和血管損傷密切相關(guān)，根據(jù)上述研究可以推測(cè)，羊水來源的干細(xì)胞可以減輕受損子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，改善其微環(huán)境，促進(jìn)周圍血管重塑，并分化成子宮內(nèi)膜干細(xì)胞。然而，到目前為止，還沒有臨床試驗(yàn)證明羊水衍生物可以修復(fù)子宮內(nèi)膜，治療IUA。

2.2 成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞是迄今為止再生醫(yī)學(xué)中唯一使用安全的干細(xì)胞。成體干細(xì)胞的主要作用是維持穩(wěn)態(tài)，其通常保持在靜止?fàn)顟B(tài)，但在細(xì)胞或組織損傷時(shí)，會(huì)被激活而增殖并分化成所需要的類型。相較于胚胎干細(xì)胞，成體干細(xì)胞無倫理問題、分化方向可控、來源廣泛、易于獲取，使其可以廣泛應(yīng)用于臨床。成體干細(xì)胞通過直接分化或旁分泌作用于受損的子宮內(nèi)膜促進(jìn)其再生，這些旁分泌因子可參與子宮內(nèi)膜增殖、血管生成及免疫調(diào)節(jié)[3]。

2.2.1 骨髓來源的干細(xì)胞 骨髓來源的干細(xì)胞包括造血干細(xì)胞、BMMSC 和祖細(xì)胞，其中BMMSC 在修復(fù)受損子宮內(nèi)膜和恢復(fù)子宮內(nèi)膜功能方面具有很大潛力，其易于獲得、來源豐富，可分化成多種類型的細(xì)胞，且具有免疫調(diào)節(jié)性，可以分泌多種生長(zhǎng)因子，無自身免疫排斥反應(yīng)，是最為理想的移植候選細(xì)胞之一，廣泛應(yīng)用于組織修復(fù)。但獲取BMMSC 屬于創(chuàng)傷性操作，對(duì)患者身體健康也有較高的要求。子宮內(nèi)膜損傷后，其缺血再灌注可能作為歸巢誘導(dǎo)因素，促進(jìn)BMMSC 遷移到子宮內(nèi)膜組織中，在此蓄積修復(fù)子宮內(nèi)膜，抑制抗炎因子的釋放，增加子宮內(nèi)膜的厚度，提高子宮內(nèi)膜的容受性[3]。2011 年臨床上首例重度IUA 患者通過使用自體骨髓來源的干細(xì)胞進(jìn)行子宮內(nèi)膜再生，并且通過體外受精-胚胎移植后成功妊娠。目前BMMSC 應(yīng)用于臨床治療的案例仍較少，研究主要集中于臨床前模型。許多嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，用BMMSC 治療醫(yī)源性IUA 的小鼠或大鼠有顯著改善。然而，具體的修復(fù)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。Wang 等[18]在大鼠模型上分離BMMSC，用綠色熒光蛋白標(biāo)記，通過靜脈注射和宮內(nèi)注射2 種給藥途徑進(jìn)行比較，并且通過免疫組織化學(xué)分析子宮內(nèi)膜的雌激素受體和孕激素受體的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于無治療措施的IUA 大鼠模型組，BMMSC 治療組子宮內(nèi)膜增厚、纖維化面積百分比減少、雌激素及孕激素受體顯著上調(diào)，提示雌、孕激素受體可能參與了子宮內(nèi)膜修復(fù)的過程，且宮內(nèi)給藥比靜脈給藥的子宮內(nèi)膜纖維化面積百分比更低，說明宮內(nèi)給藥療效優(yōu)于靜脈給藥。此外，BMMSC 促進(jìn)組織再生中的機(jī)制還可能是其可產(chǎn)生多種生物活性營(yíng)養(yǎng)因子，包括趨化因子、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，調(diào)節(jié)局部免疫系統(tǒng)，促進(jìn)血管生成，阻止細(xì)胞凋亡，刺激周圍的實(shí)質(zhì)細(xì)胞修復(fù)受損組織[5]。推測(cè)BMMSC 的再生特性可以歸為以下機(jī)制：遷移到受損部位并植入，分泌生物活性營(yíng)養(yǎng)因子，募集其他細(xì)胞并轉(zhuǎn)分化參與組織再生。

2.2.2 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 相較于BMMSC，脂肪組織更易獲得，且創(chuàng)傷更小。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞和BMMSC 表型相似，都具有干細(xì)胞的特性，即都能分化為不同的細(xì)胞，但脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖速度比BMMSC 快，且來自脂肪組織的前體干細(xì)胞的數(shù)量是骨髓來源的10 倍[19]。細(xì)胞來源和豐度是決定干細(xì)胞能否被廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵，盡管目前關(guān)于脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在子宮內(nèi)膜修復(fù)中的研究仍相對(duì)較少，但相較于BMMSC，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能更有前景。已有嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可使子宮內(nèi)膜組織纖維化減少，血管形成增加，修復(fù)子宮內(nèi)膜。2020 年Lee 等[20]的臨床試驗(yàn)指出脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞雖可改善子宮內(nèi)膜的容受性，但未改善妊娠結(jié)局。Sudoma 等[21]的臨床試驗(yàn)表明脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能修復(fù)子宮內(nèi)膜，增加子宮內(nèi)膜的厚度，并可實(shí)現(xiàn)妊娠，該研究選取25 例薄型子宮內(nèi)膜（子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm）患者，這些患者接受其他治療方法（雌激素療法、宮腔鏡治療、阿司匹林療法等）均未能改善子宮內(nèi)膜的厚度，從患者腹壁抽吸獲取自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，將其注射到子宮內(nèi)膜下，超聲觀測(cè)不同周期子宮內(nèi)膜的厚度，結(jié)果顯示，有20 例患者子宮內(nèi)膜厚度增加（子宮內(nèi)膜厚度＞5 mm），有效率達(dá)80%，后續(xù)在19 例患者（子宮內(nèi)膜厚度＞7 mm）中進(jìn)行了胚胎移植，共實(shí)現(xiàn)13 次妊娠，9次活產(chǎn)，胚胎移植有效率為57.7%，累積活產(chǎn)率為36%。但是目前臨床上應(yīng)用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療IUA 的病例數(shù)有限，有待進(jìn)一步探索。

2.3 iPSCsiPSCs 是通過細(xì)胞編輯技術(shù)，將已經(jīng)高度分化的體細(xì)胞去分化，將其重新逆轉(zhuǎn)為原始細(xì)胞。這種將細(xì)胞編程使其恢復(fù)到多能狀態(tài)的方法改變了生物醫(yī)學(xué)研究。iPSCs 最早是由Kazutoshi 等創(chuàng)造出來的，這些細(xì)胞表現(xiàn)出胚胎干細(xì)胞的形態(tài)和生長(zhǎng)特性，并且表達(dá)胚胎干細(xì)胞標(biāo)志基因，充分表明多能干細(xì)胞可以直接從成纖維細(xì)胞中培養(yǎng)出來，具有劃時(shí)代的意義[22]。iPSCs 理論上可以進(jìn)行無限的自我更新，并保持分化為三胚層譜系細(xì)胞的能力，而且打破了倫理方面的限制。理論上說，iPSCs 可以促進(jìn)所有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，iPSCs 在疾病建模、藥物開發(fā)、再生醫(yī)學(xué)和基因調(diào)控領(lǐng)域具有更加明顯的優(yōu)勢(shì)，但是iPSCs 在疾病治療方面進(jìn)展十分緩慢，從2006 年創(chuàng)造出iPSCs，直到2014 年iPSCs 才首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)，Takahashi[23]將iPSCs 衍生的細(xì)胞片移植到老年性黃斑變性患者的眼睛中，不僅達(dá)到治療效果，且未發(fā)生免疫排斥。截至2021 年1 月11 日，全球有19 項(xiàng)臨床試驗(yàn)應(yīng)用iPSCs 治療疾病，有62 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用iPSCs 進(jìn)行非治療性研究[22]。2018 年，Miyazaki 等[24]成功誘導(dǎo)iPSCs 分化成子宮內(nèi)膜譜系細(xì)胞，這表明iPSCs 可用于子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病的細(xì)胞治療，但目前仍沒有相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)行臨床研究。

3 基于干細(xì)胞治療的衍生療法

3.1 干細(xì)胞聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療水凝膠是一種親水性的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由水溶性或親水性聚合物交聯(lián)形成。根據(jù)來源不同，水凝膠可以分為天然水凝膠和合成水凝膠。天然水凝膠廣泛應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如透明質(zhì)酸凝膠、海藻酸鹽等。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)自交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠應(yīng)用于宮腔鏡粘連松解術(shù)后，其可以調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞的活動(dòng)，吸收時(shí)間長(zhǎng)，吸水膨脹后可以隔離損傷的子宮內(nèi)膜，同時(shí)其降解過程中產(chǎn)生的低分子透明質(zhì)酸可以促進(jìn)血管生成，以減輕術(shù)后子宮內(nèi)膜的粘連，減少?gòu)?fù)發(fā)[25]。無論是透明質(zhì)酸凝膠，還是干細(xì)胞療法在獨(dú)立應(yīng)用于治療IUA 方面均顯示出顯著療效，那兩者結(jié)合是否會(huì)產(chǎn)生雙倍的收益，是一種治療IUA 的新思路。Wang 等[26]將透明質(zhì)酸凝膠/UC-MSCs 復(fù)合物移植到恒河猴IUA 模型的宮腔內(nèi)，UC-MSCs 以透明質(zhì)酸作為載體，使其能更長(zhǎng)時(shí)間留存于宮腔，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明相比于單純的透明質(zhì)酸凝膠，UC-MSCs 聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠具有雙重修復(fù)效果——物理抗黏附同時(shí)促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生。Xu 等[27]以子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)變化和白細(xì)胞抑制因子（leukocyte inhibitory factor，LIF）作為觀察指標(biāo)，特別是LIF，其mRNA 的表達(dá)與子宮內(nèi)膜容受性和胚胎植入密切相關(guān)，整個(gè)觀察期內(nèi)，聯(lián)合組和凝膠組的LIF 表達(dá)均高于模型組，在后期聯(lián)合組LIF 的表達(dá)高于凝膠組，證實(shí)脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療IUA 的療效優(yōu)于透明質(zhì)酸凝膠單藥治療。Wang 的研究?jī)H設(shè)計(jì)了凝膠組和聯(lián)合組2 組，Xu 的研究設(shè)計(jì)了模型組、凝膠組和聯(lián)合組3 組，均未設(shè)計(jì)干細(xì)胞組作為對(duì)照。如果能設(shè)計(jì)模型組、凝膠組、干細(xì)胞組及聯(lián)合組4 組，在驗(yàn)證聯(lián)合組療效優(yōu)于凝膠組的同時(shí)，觀察聯(lián)合組的療效是否優(yōu)于干細(xì)胞單獨(dú)治療IUA，同時(shí)觀察凝膠組與干細(xì)胞組療效差異，結(jié)果會(huì)更加全面且更令人信服。但無論如何，干細(xì)胞和透明質(zhì)酸的聯(lián)合應(yīng)用，為治療中重度IUA 提供了一個(gè)新的解決方法。

3.2 間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞外囊泡治療細(xì)胞外囊泡是由細(xì)胞分泌或從細(xì)胞膜上脫落的一種脂質(zhì)雙層復(fù)合物，是細(xì)胞間傳遞信息的一種特殊媒介，具有免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的功能，可以分為凋亡體、微囊泡和外泌體3 類。細(xì)胞外囊泡中含有DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，在合成過程中，原始細(xì)胞選擇性地將不同因子包裝到這些囊泡中，使其獲得調(diào)節(jié)代謝、血管生成和組織修復(fù)等各種不同的功能，可作為生殖疾病領(lǐng)域的診斷性生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[28]。Liao 等[29]指出間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡可以修復(fù)子宮內(nèi)膜，抑制子宮內(nèi)膜纖維化，調(diào)節(jié)免疫力以及抗炎，在治療IUA 等女性生殖系統(tǒng)疾病方面具有廣闊的應(yīng)用前景。間充質(zhì)干細(xì)胞和外泌體均能修復(fù)受損的子宮內(nèi)膜，促進(jìn)血管生成，減少纖維化，但外泌體治療組比間充質(zhì)干細(xì)胞治療組所需時(shí)間更短，同時(shí)，相較于干細(xì)胞來說，細(xì)胞外囊泡無法進(jìn)行自我復(fù)制，因此沒有致瘤風(fēng)險(xiǎn)；其還可以通過過濾進(jìn)行滅菌，保存時(shí)間更長(zhǎng)，并且不會(huì)發(fā)生同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植的免疫排斥的問題，還可以解決自體間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量少的問題[5,30]。細(xì)胞外囊泡為IUA 的治療帶來新的希望，但是其治療IUA 仍局限于臨床前階段，確切機(jī)制尚不清楚。

4 結(jié)語

IUA 是困擾許多育齡期女性的疾病，常規(guī)預(yù)防策略和治療的效果并不十分滿意，并且不同的研究所顯示的療效各不相同，因此迫切需要探索除切除粘連和輔助治療之外的有效治療方法。目前，來自各種組織的干細(xì)胞已經(jīng)顯示出對(duì)受損的子宮內(nèi)膜具有修復(fù)作用。但是目前的研究也存在一些局限，比如，大部分的研究都是使用嚙齒類動(dòng)物作為動(dòng)物模型，人類和嚙齒動(dòng)物在子宮解剖和生理上有很大差異，此外，間充質(zhì)干細(xì)胞本質(zhì)上沒有免疫特權(quán)，其移植可能會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，治療的安全性需要仔細(xì)評(píng)估。而且目前干細(xì)胞治療IUA 還處于起步階段，其治療的變量如細(xì)胞的來源、治療時(shí)間、細(xì)胞數(shù)、注射方法等缺乏大數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)，無法進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)比，也無法形成標(biāo)準(zhǔn)的干細(xì)胞治療方案。盡管如此，干細(xì)胞在修復(fù)子宮內(nèi)膜方面仍表現(xiàn)出巨大的潛力，值得深入研究。