女性支氣管哮喘的獨(dú)特因素：絕經(jīng)？性激素治療？

王小雪，楊慕坤，白文佩

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是呼吸系統(tǒng)最常見的一種慢性疾病，主要特征為氣道反應(yīng)性增高。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶和咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，同時(shí)伴有可變的氣流受限。支氣管哮喘發(fā)作迅速，病情變化快，若不能及時(shí)救治甚至可導(dǎo)致死亡[1]。目前，全球有3 億哮喘患者，我國(guó)約有2 000 萬哮喘患者，疾病負(fù)擔(dān)占全球所有疾病傷殘調(diào)整生命年的1%，與糖尿病相當(dāng)[2]。因此，識(shí)別影響支氣管哮喘發(fā)生的重要因素，積極開展預(yù)防保健是減少支氣管哮喘的發(fā)生、減輕其疾病負(fù)擔(dān)的重要環(huán)節(jié)。

絕經(jīng)期是女性從生殖期到老年期的特殊過渡階段，該時(shí)期女性的病生理變化表現(xiàn)為以卵巢功能減退為核心的涉及全身多器官、多系統(tǒng)的功能改變?；疾∨酝Y狀復(fù)雜，近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥多。目前已有研究表明絕經(jīng)、性激素治療（hormone therapy）與支氣管哮喘的發(fā)生有關(guān)[3]，但國(guó)內(nèi)關(guān)于該領(lǐng)域的研究較少，臨床醫(yī)生對(duì)此往往認(rèn)知不足，容易遺漏高危人群，不利于圍絕經(jīng)期女性的預(yù)防保健工作?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于絕經(jīng)、性激素治療對(duì)支氣管哮喘發(fā)生的影響及可能的作用機(jī)制等進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)絕經(jīng)、性激素治療與支氣管哮喘間關(guān)系的認(rèn)識(shí)，更好地指導(dǎo)臨床診療與預(yù)防保健工作。

1 絕經(jīng)與支氣管哮喘

絕經(jīng)與哮喘關(guān)系的研究經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的探索時(shí)期，早期的研究主要關(guān)注于哮喘發(fā)病率的性別差異：在兒童期，女性的哮喘發(fā)病率遠(yuǎn)低于男性，但進(jìn)入青春期后哮喘發(fā)病率則遠(yuǎn)高于男性[4]。30%～40%患有哮喘的育齡期女性在月經(jīng)前后可出現(xiàn)月經(jīng)相關(guān)性哮喘，即在月經(jīng)前后哮喘的發(fā)作更為頻繁，這一特殊類型的哮喘可能與月經(jīng)前后雌激素的波動(dòng)有關(guān)[5]。而當(dāng)女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期時(shí)，哮喘的發(fā)病率進(jìn)一步升高，且這一時(shí)期出現(xiàn)的哮喘通常無哮喘家族史、病情重、局部用藥緩解率低[6]。由此可見，女性的性激素水平變化和波動(dòng)都與哮喘的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。全科、婦科、變態(tài)反應(yīng)科、呼吸內(nèi)科醫(yī)師等應(yīng)對(duì)此有所認(rèn)識(shí)，對(duì)這些特殊時(shí)期女性，當(dāng)哮喘癥狀惡化或通過標(biāo)準(zhǔn)治療未能充分控制癥狀時(shí)，應(yīng)考慮激素波動(dòng)帶來的影響，可酌情給予預(yù)防性的治療。

絕經(jīng)后期性激素水平持續(xù)低下，此時(shí)哮喘的發(fā)病情況值得關(guān)注，目前的流行病學(xué)結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。2008 年歐洲呼吸健康交流中心的一項(xiàng)大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在未使用過性激素治療的45～56 歲女性中，絕經(jīng)女性肺功能第1 秒用力呼氣容積、用力肺活量值均低于未絕經(jīng)女性，哮喘發(fā)作頻率、呼吸道的癥狀也更多[7]。2016 年北歐國(guó)家呼吸健康研究中心的一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)與哮喘關(guān)系的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，同齡絕經(jīng)后女性新發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)較未絕經(jīng)女性增加了3 倍以上[8]。這2 項(xiàng)大型調(diào)查研究均提示絕經(jīng)可能是女性新發(fā)哮喘的高危因素。但也有一項(xiàng)針對(duì)護(hù)士人群的調(diào)查問卷表明，自然絕經(jīng)后女性與同齡未絕經(jīng)女性相比，哮喘的發(fā)病率可下降35%[9]。但這一結(jié)論可能與護(hù)士特殊的職業(yè)環(huán)境有關(guān)，如長(zhǎng)期佩戴口罩以及接觸消毒用品等均可能影響其哮喘的發(fā)病率[10]。

考慮到絕經(jīng)與哮喘關(guān)系復(fù)雜，許多研究都對(duì)絕經(jīng)人群進(jìn)行了分層分析以得到更為準(zhǔn)確的結(jié)果。對(duì)于手術(shù)絕經(jīng)（雙側(cè)卵巢切除、伴或不伴子宮切除）的女性來說，絕經(jīng)可能增加了其哮喘的發(fā)病率。Matulonga-Diakiese 等[11]的研究表明，手術(shù)絕經(jīng)女性的新發(fā)哮喘發(fā)病率比同齡未絕經(jīng)女性高1.33 倍。Jarvis 等[12]的研究也表明手術(shù)絕經(jīng)可使女性罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加1.55 倍。其發(fā)病機(jī)制可能與月經(jīng)相關(guān)性哮喘和圍絕經(jīng)期哮喘相似，與手術(shù)絕經(jīng)導(dǎo)致性激素水平突然波動(dòng)有關(guān)[13]。此外，關(guān)于絕經(jīng)是否增加哮喘的發(fā)病率還與是否肥胖有關(guān)，有研究表明，正常體質(zhì)量的女性在自然絕經(jīng)前后哮喘的發(fā)生率沒有差異，但肥胖或超重的女性在絕經(jīng)后較絕經(jīng)前罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加[12,14]。在北歐地區(qū)關(guān)于絕經(jīng)與哮喘關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，對(duì)于肥胖或超重[體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＞25 kg/m2]的女性，絕經(jīng)是新發(fā)哮喘的高危因素[8]，而對(duì)于BMI≤25 kg/m2的女性來說，絕經(jīng)這一事件則與新發(fā)哮喘率無關(guān)。另有學(xué)者對(duì)法國(guó)98 995 名女性進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)與新發(fā)哮喘關(guān)系的前瞻性調(diào)查問卷研究，發(fā)現(xiàn)超重或肥胖女性在絕經(jīng)期罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是同齡未絕經(jīng)女性的2.08 倍；在超重或肥胖女性中，校正了肥胖或超重這一因素后，絕經(jīng)仍是其哮喘發(fā)病的重要影響因素，而對(duì)于正常體質(zhì)量的女性而言，絕經(jīng)對(duì)其哮喘的發(fā)病率則沒有影響[11]。

2 性激素治療與支氣管哮喘

研究已證實(shí)性激素治療能有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，在女性骨質(zhì)疏松及心血管保護(hù)等方面都發(fā)揮了積極的作用，但鮮有關(guān)于性激素治療對(duì)于支氣管哮喘影響的研究。有研究表明，對(duì)于35～64 歲的女性來說，無論絕經(jīng)與否，既往使用過性激素治療的女性新發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是從未使用過性激素治療女性的1.36倍，現(xiàn)在正在使用性激素治療的女性新發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是從未使用過性激素治療女性的1.38 倍[12]。Troisi等[9]發(fā)現(xiàn)，在自然絕經(jīng)的女性中，既往使用過性激素治療的女性患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是未使用過女性的1.49倍，目前正在使用性激素治療的女性患哮喘風(fēng)險(xiǎn)是未使用過女性的1.50 倍，提示絕經(jīng)后使用過或正在使用性激素治療的女性比未使用過性激素治療的女性罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高。Lieberman 等[15]也發(fā)現(xiàn)在雌激素治療期間，患有輕中度哮喘的絕經(jīng)后女性呼氣峰流速明顯下降，且支氣管擴(kuò)張劑的使用更為頻繁，表明這些女性在接受了雌激素補(bǔ)充治療后出現(xiàn)了哮喘惡化。一項(xiàng)對(duì)46～70 歲的31 656 名圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性進(jìn)行的為期17 年的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在校正年齡風(fēng)險(xiǎn)后，使用性激素治療1～2 年的絕經(jīng)后女性新發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是沒有使用過女性的1.01 倍，使用性激素治療3～4 年及5 年以上的絕經(jīng)后女性新發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是沒有使用過女性的1.14 倍[16]。另有一項(xiàng)對(duì)使用性激素治療的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期女性與新發(fā)哮喘間關(guān)系的薈萃分析表明，性激素治療增加了哮喘的發(fā)病率（RR=1.41，95%CI：1.09～1.81）[17]。以上研究均提示性激素治療對(duì)女性新發(fā)哮喘具有不利影響。Romieu 等[18]對(duì)57 664 名絕經(jīng)后女性進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)哮喘的發(fā)生率僅與雌激素的使用有關(guān)（HR=1.54，95%CI：1.13～2.09），而與雌孕激素聯(lián)合使用無關(guān)。但也有學(xué)者提出，無論是單獨(dú)使用雌激素還是聯(lián)合使用雌孕激素，使用性激素治療的絕經(jīng)后女性都比未使用過的女性罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高[11,19-20]。然而，一項(xiàng)針對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期女性的開放性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，無論使用何種類型的性激素治療，使用者都比未使用者的哮喘發(fā)生率更低，但這一研究對(duì)目標(biāo)人群只有年齡限制，混雜因素較多，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性較大[12]。

3 雌激素水平與支氣管哮喘

雌激素水平對(duì)于哮喘的發(fā)生受人群、性激素治療的影響。對(duì)于絕經(jīng)后女性，如果雌激素水平高于生殖衰老特定階段的正常范圍，那么其哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。絕經(jīng)后接受性激素治療和絕經(jīng)后肥胖的女性都屬于體內(nèi)雌激素水平高于生殖衰老階段正常范圍的人群，研究表明這兩類人群在絕經(jīng)后哮喘的發(fā)病率較高[21-22]。而對(duì)于絕經(jīng)前女性，雌激素的波動(dòng)可能是其哮喘發(fā)生的重要原因。既往研究提示圍絕經(jīng)期女性哮喘發(fā)病率較育齡期女性更高[6]；育齡期女性在雌激素波動(dòng)較為顯著的月經(jīng)期前后也伴隨哮喘的高發(fā)病率[5]；在青春期性激素啟動(dòng)時(shí)女性比男性哮喘的發(fā)病率及住院率高[4]，這些均提示在絕經(jīng)前（圍絕經(jīng)期、育齡期、青春期）雌激素的波動(dòng)對(duì)其哮喘的發(fā)生可能更為重要。

4 雌孕激素在支氣管哮喘中的作用機(jī)制

哮喘是由2 型輔助性T 細(xì)胞（Th2）、2 型固有免疫細(xì)胞、白細(xì)胞介素17A（interleukin-17A，IL-17A）分泌細(xì)胞和γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）分泌細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥，從而引起氣道高反應(yīng)性、氣道黏液產(chǎn)生等哮喘臨床癥狀[23]。2 型氣道炎癥的特征是CD4+Th2 細(xì)胞、第2 組先天性淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和氣道中的其他細(xì)胞增加[24]。卵白蛋白常被用于激發(fā)肺呼吸道致敏和肺炎癥反應(yīng)。與雄性小鼠相比，雌性小鼠的肺中卵白蛋白誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加，血清中IgE 濃度和IL-13 的表達(dá)量顯著增加[25-26]。另外，在卵白蛋白致敏后，與假手術(shù)組雌性小鼠相比，去卵巢組小鼠支氣管肺泡中嗜酸性粒細(xì)胞、IL-5 更少，對(duì)乙酰膽堿的氣道反應(yīng)性更低，更不容易發(fā)生支氣管過敏反應(yīng)[27]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，如果在卵白蛋白致敏前給予去卵巢小鼠苯甲酸雌二醇治療，則又會(huì)增加支氣管肺泡中的嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。這說明補(bǔ)充雌激素可能加劇了去卵巢小鼠過敏性支氣管炎癥的發(fā)生[28]。另有研究表明與野生型小鼠相比，雌激素受體α（estrogen receptor-α，ER-α）缺乏的小鼠卵白蛋白誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)性也較低，這在受體角度間接地說明了雌激素可能對(duì)支氣管哮喘具有不利作用[29-30]。

肥大細(xì)胞是氣道過敏反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞之一。研究表明，雌激素可通過促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺和5-羥色胺，從而增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)支氣管黏膜內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，還可以與孕酮結(jié)合誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞脫粒、抑制皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致哮喘加重[31]。另外，IgE 可刺激肥大細(xì)胞脫顆粒以及釋放大量的過敏介質(zhì)，Mu?oz-Cruz 等[32]用IgE 刺激雌性大鼠腹膜來源的肥大細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞釋放的組胺等炎癥介質(zhì)的表達(dá)量與雌二醇的濃度呈正相關(guān)，但在黃體酮的處理中則呈負(fù)相關(guān)。這可能解釋了在性激素替代治療中雌激素治療會(huì)加重哮喘的癥狀，而不是孕激素。

樹突狀細(xì)胞和M2 型巨噬細(xì)胞也是氣道過敏反應(yīng)中的核心細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖誘發(fā)樹突狀細(xì)胞進(jìn)行免疫炎癥反應(yīng)時(shí)，17β 雌二醇處理后的樹突狀細(xì)胞更容易發(fā)生T 細(xì)胞的活化、增殖，促炎因子IL-6、IL-8 和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等的蛋白質(zhì)表達(dá)量也隨之明顯增加[33]。此外，Paharkova-Vatchkova 等[34]通過對(duì)免疫活化的骨髓細(xì)胞進(jìn)行17β 雌二醇處理，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞CD11b+、CD11c+表達(dá)的樹突狀細(xì)胞明顯增加。與野生型小鼠相比，ER-α 缺陷的小鼠骨髓細(xì)胞經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子刺激后，免疫細(xì)胞CD11b+、CD11c+表達(dá)的樹突狀細(xì)胞則明顯減少。這些研究結(jié)果均說明雌激素可激活樹突狀細(xì)胞促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)。

IL-17A 是氣道過敏反應(yīng)的另一個(gè)重要炎癥介質(zhì)，與哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[35]。IL-17A 表達(dá)量的增多可導(dǎo)致支氣管黏液產(chǎn)生增多以及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。IL-17A 由CD4+Th17 細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和先天性淋巴細(xì)胞分泌[36]。有研究表明，患有重度哮喘女性支氣管內(nèi)的Th17 細(xì)胞數(shù)量顯著多于患有重度哮喘的男性；致敏后的雌性小鼠支氣管Th17 細(xì)胞可比雄性小鼠分泌更多的IL-17A，且伴隨更多的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[37]。這提示雌激素可能通過介導(dǎo)IL-17A 引發(fā)了支氣管哮喘中黏液的分泌增加，從而導(dǎo)致哮喘癥狀惡化。

5 結(jié)論與展望

絕經(jīng)對(duì)支氣管哮喘的影響可能包括：①手術(shù)絕經(jīng)的女性、絕經(jīng)合并肥胖/超重的女性都是支氣管哮喘的高危人群；②性激素治療可能會(huì)增加支氣管哮喘的發(fā)病率。臨床醫(yī)生應(yīng)重視手術(shù)絕經(jīng)對(duì)支氣管哮喘發(fā)病的不利影響，為其提供更為個(gè)性化的術(shù)后指導(dǎo)。另外，研究表明歐洲地區(qū)絕經(jīng)女性的BMI≤25 kg/m2對(duì)哮喘的控制更有利，但歐洲和亞洲女性的肥胖程度不同，進(jìn)一步探討適合亞洲絕經(jīng)女性預(yù)防支氣管哮喘的BMI 界值可為臨床提供重要參考。此外，性激素治療對(duì)支氣管哮喘的影響機(jī)制尚不明確，且既往研究均為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，仍需進(jìn)一步探索。目前尚缺乏絕經(jīng)、性激素治療對(duì)過敏性疾病影響的中國(guó)人群的流行病學(xué)研究及機(jī)制研究，女性哮喘的防治還需要多學(xué)科協(xié)作和綜合管理。未來還需進(jìn)一步探索絕經(jīng)、性激素治療對(duì)過敏性疾病的影響，為過敏性疾病的診治以及性激素治療提供新思路。