鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療藥物的研究進展

常鑫，韓璐

卵巢癌（ovarian cancer）是一種較為常見的卵巢惡性腫瘤，其復(fù)發(fā)率高、治愈率低，且發(fā)病早期臨床診療難度大，5 年生存率不足50%[1]，全球每年近15萬婦女死亡[2]，嚴(yán)重威脅著女性健康。目前卵巢癌的治療方法是以手術(shù)為主的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)輔以鉑類藥物化療，雖然大多數(shù)患者可獲得臨床緩解，但70%患者仍有復(fù)發(fā)[3]，預(yù)后很差。因大部分卵巢癌被診斷時已為晚期，且多次化療后仍會復(fù)發(fā)，無進展生存期（progression-free survival，PFS）縮短，反復(fù)治療后患者易產(chǎn)生對鉑類的耐藥性，治療難以繼續(xù)[4]。目前尚無有效的藥物及治療方法應(yīng)用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌，所以對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療尤為重要。卵巢癌維持治療指患者完成既定手術(shù)或化療療程后，繼續(xù)通過分子靶向藥物延長治療，最大限度地保持患者化療后療效，使患者持續(xù)受益。維持治療可以幫助鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在初始治療后維持療效并延遲復(fù)發(fā)，延長患者PFS，以此延長患者生存時間?，F(xiàn)對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療的相關(guān)文獻(xiàn)進行總結(jié)，并對目前維持治療的方法及應(yīng)用前景進行綜述。

1 抗血管生成藥物

形成腫瘤血管的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞在支持腫瘤增殖和促進腫瘤轉(zhuǎn)移的營養(yǎng)物質(zhì)運輸中發(fā)揮重要作用[5]。缺氧的腫瘤微環(huán)境及伴隨的炎癥產(chǎn)生各種生長調(diào)節(jié)因子，包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管生成素樣蛋白（angiopoietin-like protein，ANGPTL），促進新生血管增殖和腫瘤生長。因此可通過此機制對抗腫瘤血管再生，限制體內(nèi)腫瘤細(xì)胞數(shù)目及活動范圍[6]。

1.1 貝伐單抗（Bevacizumab）在腫瘤發(fā)展過程中，VEGF 與其受體（VEGFR）結(jié)合并啟動信號級聯(lián)，促進血管增殖。貝伐單抗是一種單克隆IgG 抗體，其在抗腫瘤過程中的作用是結(jié)合VEGFR，競爭性抑制VEGF，阻斷下游信號傳遞[7]。

OCEANS（NCT00434642）試驗與GOG-0213（The Gynecologic Oncology Group study protocol 213）試驗是目前主要針對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗。2007—2011 年由美國發(fā)起的OCEANS 試驗[8]評估了貝伐單抗+卡鉑治療對鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效。該試驗納入的484 例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者被隨機分為2 組，第1 組用卡鉑+貝伐單抗治療6 個周期后，繼續(xù)使用貝伐單抗維持治療；而第2 組用卡鉑+安慰劑治療6 個周期后，繼續(xù)使用安慰劑治療。結(jié)果顯示，卡鉑+貝伐單抗組的中位PFS 較卡鉑+安慰劑組顯著延長（12.4 個月vs.8.4 個月，HR=0.484，95%CI：0.388～0.605，P＜0.001）。截至試驗結(jié)束，353例患者（72.9%）死亡?？ㄣK+貝伐單抗組總生存期（overall survival，OS）的中位隨訪時間為58.2 個月，卡鉑+安慰劑組為56.4 個月，卡鉑+貝伐單抗組和卡鉑+安慰劑組間的中位OS 相似（33.6 個月vs.32.9個月，HR=0.95，P=0.65），該試驗說明對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者而言，標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐單抗治療可顯著改善患者PFS，但對患者的OS 無顯著改善。

由美、日、韓三國于2007—2014 年開展了GOG-0213 試驗（NCT00565851）[9]，納入的6 784 例患者被隨機分為2 組，對照組為卡鉑治療組（紫杉醇+卡鉑治療6 個周期后，安慰劑維持治療），試驗組為卡鉑+貝伐單抗維持治療組（紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗治療6 個周期后，繼續(xù)貝伐單抗維持治療）。該試驗結(jié)果顯示，中位隨訪時間為49.6 個月，加用貝伐單抗的試驗組與對照組相比，中位PFS 明顯延長（13.8 個月vs.10.4 個 月，HR=0.628，95%CI：0.534～0.739，P ＜0.000 1）；截至試驗結(jié)束，試驗組的中位OS 為42.2個月（95%CI：37.7～46.2 個月），而對照組中位OS 為37.3 個月（95%CI：32.6～39.7 個月），2 組相似（HR=0.829，95%CI：0.683～1.005，P=0.056）。由于無鉑治療間隔存在誤差，而后對實際無鉑治療間隔資料進行敏感性分析后校正HR 為0.823（95%CI：0.680～0.996，P=0.044 7）。該試驗說明在化療中加入貝伐單抗并進行維持治療可以顯著延長鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS，雖然對OS 的治療效果并不顯著，但基于校正的無鉑治療間隔分層的敏感性分析表明，該方案可作為患者治療手段的重要補充。

國際上通過2019 年發(fā)表的GOG-0218（The Gynecologic Oncology Group study protocol 218）[10]和ICON7（International Collaborative Ovarian Neoplasm 7 trial）[11]2 項臨床試驗探索貝伐單抗對初始化療后的卵巢癌患者維持治療的效果，并得出結(jié)論：貝伐單抗可在卵巢癌患者的維持治療中發(fā)揮作用，患者的PFS 得到顯著提升，其對具有高風(fēng)險或晚期患者的PFS 具有更大改善意義。

1.2 抗ANGPTL4 類藥物ANGPTL4 作為一種多功能因子，在血管內(nèi)參與腫瘤生成及血管通透性等過程[12]，且ANGPTL4 在卵巢癌患者中高表達(dá)，與鉑敏感卵巢癌的PFS 相關(guān)[13]。Wu 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中通過特異性抑制ANGPTL4，可造成VEGFR2/血管內(nèi)皮鈣黏附蛋白（VE-cadherin）/Src 復(fù)合物的解離。ANGPLT4 的沉默延緩了腫瘤的進展，并可能成為卵巢癌個體化治療的潛在靶點。隨著抗血管生成藥物研究的深入發(fā)展，針對ANGPTL4 的研究可能為未來的藥物開發(fā)提供了一種具有巨大潛力的方向，或許將來可以提高鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌治療效果，延長患者的生存時間。

2 多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑

PARP 抑制劑主要作用機制為抑制PARP 的堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）功能，抑制DNA 單鏈修復(fù)。尤其對于乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）和BRCA2 突變的卵巢癌患者來講，PARP 抑制劑可使卵巢癌細(xì)胞失去“同源重組方式及堿基切除修復(fù)”的雙重DNA修復(fù)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[15]。目前，國內(nèi)外已有多項臨床指南和規(guī)范推薦PARP 抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，奧拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和魯卡帕利（Rucaparib）都獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)[16]，國產(chǎn)藥物氟唑帕利也成為近年研究熱點。

2.1 奧拉帕利2008—2015 年由16 個國家共82個醫(yī)療中心開展了Study19 試驗（NCT0075354 5）[17]，是首個關(guān)于PARP 抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的臨床研究，納入了265 例鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者，隨機分配接受奧拉帕利或安慰劑治療。結(jié)果顯示，奧拉帕利組中位OS 為29.8 個月（95%CI：26.9～35.7 個月），而安慰劑組為27.8 個月（95%CI：24.9～33.7 個月），可見奧拉帕利治療組在OS 方面占據(jù)優(yōu)勢（HR=0.73，95%CI：0.55～0.96，P=0.025）。奧拉帕利組較安慰劑組中位PFS 延長（8.4個月vs.4.8 個月），其中13%的患者可長達(dá)5 年不進展，而安慰劑組僅1%，以上數(shù)據(jù)表明BRCA 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者在鉑類化療后接受奧拉帕利維持治療的患者會獲得長期受益。

歐洲婦科腫瘤試驗組織網(wǎng)絡(luò)（ENGOT）和國家卵巢癌調(diào)查研究組織（GINECO）合作于2013—2020 年進行的SOLO2 試驗（NCT01874353）[18]以Study19 試驗為基礎(chǔ)，該試驗將納入的295 例體細(xì)胞或生殖系BRCA1/2 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者隨機接受奧拉帕利片或相匹配的安慰劑片，結(jié)果顯示，奧拉帕利組和安慰劑組的中位OS 分別為51.7 個月（95%CI：41.5～59.1 個月）和38.8 個月（31.4～48.6 個月），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.74，95%CI：0.54～1.00，P=0.054），在胚系BRCA 突變亞組中奧拉帕利組中位OS 為52.4 個月，安慰劑組中位OS 為37.4 個月，表明奧拉帕利能顯著提高OS 達(dá)15 個月（HR=0.71，P＜0.05），奧拉帕利組的5 年生存率為42.1%，而安慰劑組為33.2%。SOLO2 試驗中奧拉帕利延長了患者中位OS 達(dá)12.9 個月，5 年生存率提高8.9%，為奧拉帕利對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的長期受益提供了重要證據(jù)。

同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）不僅由BRCA1、BRCA2 等基因突變引起，其他非BRCA 突變的同源重組修復(fù)通路相關(guān)基因異常也會造成HRD[19]。2021 年美國婦科腫瘤年會（The Society of Gynecologic Oncology，SGO）會議發(fā)布了ORZORA 試驗（NCT02476968）結(jié)果[20]，該試驗評估了奧拉帕利對BRCA 突變（胚系或體系）或同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）相關(guān)基因（非BRCA 基因）突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療中的有效性和安全性。該試驗納入鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者后分為胚系BRCA 突變組（87 例）、體細(xì)胞BRCA 突變組（55 例）、HRR 突變（非BRCA 突變）組（33 例）和BRCA 未知分類組（3例），在進行二線鉑類化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后，給予奧拉帕利進行維持治療。該研究結(jié)果顯示，體細(xì)胞BRCA 突變組中位PFS 為16.6 個月（95%CI：12.4～22.2 個月），胚系BRCA 突變組則為18.0 個月（95%CI：14.3～22.1 個月）；非BRCA 突變患者使用PARP 抑制劑維持治療也可臨床獲益，中位PFS 為16.4 個月（95%CI：10.9～19.3 個月）。提示了接受奧拉帕利維持治療的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS 相似，與體細(xì)胞BRCA突變或胚系BRCA 突變狀態(tài)無關(guān)，在非BRCA 突變患者中也顯示出維持性奧拉帕利的突變。

2.2 尼拉帕利尼拉帕利是一種強效、高選擇性的PARP 抑制劑，與奧拉帕利相比，其與DNA-PARP 復(fù)合物結(jié)合能力更強[21]。2017—2019 年中國婦科腫瘤專家開展了NORA 試驗（NCT03705156）[22]，該試驗評估了尼拉帕利對中國鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療的療效，共納入265 例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌中國患者，隨機接受尼拉帕利（n=177）或者安慰劑（n=88）治療，研究初始有16 例患者接受了300 mg的固定起始劑量，而后249 例患者接受了個性化起始劑量（individualized starting dose，ISD）。主要終點為PFS，結(jié)果顯示：在ISD 組中，接受尼拉帕利治療的患者與安慰劑患者相比，中位PFS 顯著延長[18.3個月vs.5.4 個月，HR=0.32，95%CI：0.23～0.45，P＜0.000 1]，且無論BRCA 突變狀態(tài)如何，在接受ISD治療的患者中也觀察到了類似的PFS 益處。該研究表明，與安慰劑相比，尼拉帕利維持治療降低了鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的疾病進展或死亡風(fēng)險，延長了PFS。在這種情況下個體化給藥屬于安全有效的做法。

2.3 魯卡帕利魯卡帕利對攜帶BRCA 突變或全基因組高度雜合性丟失的復(fù)發(fā)性卵巢癌具有抗癌活性。2018 年4 月，美國FDA 批準(zhǔn)魯卡帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療。2019 年美國SGO匯報了ARIEL3（NCT01968213）的研究結(jié)果[23]，該研究評估了鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受鉑類藥物魯卡帕利化療后的療效。2014—2017 年，該試驗納入接受過≥2 次以鉑類化療的高級別、鉑敏感、復(fù)發(fā)性漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者共564 例，而后患者被隨機分組接受魯卡帕利或安慰劑治療，并根據(jù)同源重組修復(fù)基因突變狀態(tài)進行分層。結(jié)果顯示，BRCA 突變患者的中位PFS 在魯卡帕利組為16.6 個月（95%CI：13.4～22.9 個月），而安慰劑組為5.4 個月（95%CI：3.4～6.7 個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.23，95%CI：0.16～0.34，P＜0.000 1）。HRD 患者中魯卡帕利組與對照組的中位PFS 分別為13.6 個月（95%CI：10.9～16.2 個月）和5.4 個月（95%CI：5.1～5.6 個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.32，95%CI：0.24～0.42，P＜0.000 1）?？梢?，不論BRCA 是否突變，魯卡帕利都會顯著提高對鉑類化療有反應(yīng)的卵巢癌患者的PFS。ARIEL3 試驗提供了進一步的證據(jù)，表明在維持治療環(huán)境中使用PARP抑制劑，可以被認(rèn)為是二線鉑化療完全或部分有效后對鉑敏感的卵巢癌婦女的一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 氟唑帕利2020 年12 月，我國首個PARP 抑制劑氟唑帕利上市，批準(zhǔn)用于既往經(jīng)二線以上化療伴有胚系BRCA 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。2021 年中國學(xué)者發(fā)表了關(guān)于氟唑帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果[24]。該試驗在2019—2020 年納入了鉑敏感復(fù)發(fā)性高級別漿液性癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌或子宮內(nèi)膜樣癌患者共252 例，患者被隨機分組接受氟唑帕利或安慰劑治療，并根據(jù)BRCA 突變、鉑類治療后無進展間隔時間以及對治療方案的反應(yīng)進行分層，發(fā)現(xiàn)服用氟唑帕利后，總體人群中位PFS顯著改善（12.9 個月vs.5.5 個月，HR=0.25，95%CI：0.17～0.36；P＜0.000 1）。亞組分析顯示，氟唑帕利不僅可為BRCA1/2 突變患者帶來生存受益（HR=0.14，95%CI：0.07～0.28），也延長了無BRCA1/2 突變患者的生存期（HR=0.46，95%CI：0.29～0.74）。該研究提示氟唑帕利可改善鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS。

3 抗血管生成藥物聯(lián)合PARP 抑制劑的治療

目前PARP 抑制劑一線聯(lián)合治療成為研究熱點。PAOLA-1（NCT02477644）試驗[25]旨在評估奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗治療晚期鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效。該研究于2015—2017 年將納入患者隨機分為2 組，每天2 次服用奧拉帕利或安慰劑，療程長達(dá)24 個月。所有患者都將接受貝伐珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)維持治療。該研究結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗治療與單用貝伐單抗組相比，可顯著延長患者中位PFS（22.1 個月vs.16.6 個月，HR=0.59，95%CI：0.49～0.72，P＜0.001）；在BRCA 突變患者中效果更為明顯，中位PFS 顯著延長（37.2 個月vs.21.7 個月，HR=0.31，95%CI：0.20～0.47，P＜0.000 1）。該研究證明了奧拉帕利與抗血管生成藥物貝伐單抗聯(lián)合用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療時，治療效益優(yōu)于單獨使用貝伐單抗，且在BRCA 突變患者中效果更明顯。而Mirza 等[26]通過AVANOVA2（NCT02354131）試驗于2016—2017 年進一步研究尼拉帕利聯(lián)合抗血管生成藥治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效，結(jié)果顯示，尼拉帕利聯(lián)合貝伐單抗治療組較尼拉帕利單獨用藥組患者中位PFS 顯著延長（11.9 個月vs.5.5 個月，HR=0.35，95%CI：0.21～0.57，P＜0.000 1）。可見，抗血管生成藥物與PARP 抑制劑聯(lián)合使用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療中會有更大治療收益。

4 藥物不良反應(yīng)

Lee 等[27]于2009—2017 年對154 例接受貝伐單抗治療的婦科惡性腫瘤患者進行研究，其中132 例為卵巢癌患者，貝伐單抗作為術(shù)后輔助化療或維持治療使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20.8%的患者存在不良反應(yīng)，最常見的是蛋白尿（38.3%）、高血壓（33.8%）、肌肉骨骼疼痛（31.2%），以及關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)活動范圍受限等。貝伐單抗的劑量對高血壓和蛋白尿表現(xiàn)出累積毒性和平臺效應(yīng)，當(dāng)使用劑量＞8 080 mg 時，誘發(fā)高血壓的累計發(fā)生率為35%，更高劑量時則毒性趨于平穩(wěn)。建議在給予患者貝伐單抗時應(yīng)計算總劑量，并對服用大于8 000 mg 的患者進行仔細(xì)監(jiān)測，觀察不良反應(yīng)的進展。

不同種類PARP 抑制劑的不良反應(yīng)總體相似，但在發(fā)生率及嚴(yán)重程度方面各具特征。PARP 抑制劑最常見的不良反應(yīng)為貧血（37%～50%）、血小板減少（14%～61%）、惡心嘔吐（70%～76%）和疲勞（59%～69%）等，在一些病例中還存在失眠、頭痛和血壓升高等少見癥狀。這些不良反應(yīng)有明顯的劑量相關(guān)性，可通過減少藥量和停藥緩解癥狀[28]。大部分患者在用藥的前3 個月會出現(xiàn)上述癥狀，而后逐漸緩解并可長期使用，僅不足15%的患者因發(fā)生三級以上如血小板減少和中性粒細(xì)胞減少等血液學(xué)不良反應(yīng)而停藥[29]。

5 結(jié)語和展望

如何最大限度地延遲患者復(fù)發(fā)、延長生存時間，是治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的關(guān)鍵。維持治療作為一種治療手段，不僅可減少患者鉑耐受情況的發(fā)生，還可以使卵巢癌逐漸作為一種慢性病對其進行治療。對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療藥物，主要是抗血管生成藥物和PARP 抑制劑，多項研究證明兩者可顯著改善患者生存期。目前抗血管生成藥物與PARP 抑制劑聯(lián)合使用作為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療手段已逐漸成為主流，且安全性方面也是可控的。但此類患者的長期維持治療療效以及能否達(dá)到臨床治愈，仍需今后進一步研究。未來還應(yīng)在加強維持治療藥物的管理方面著手，提高患者藥物治療的依從性，進而改善患者的臨床結(jié)局。另外，對于既往使用PARP 抑制劑的患者，在疾病進展后能否繼續(xù)使用PARP 抑制劑及其療效如何，也是目前臨床熱點問題。奧拉帕利等一線PARP 抑制劑在治療中潛在的耐藥風(fēng)險等問題也有待研究。最近研究發(fā)現(xiàn)高級別卵巢癌PARP 抑制劑耐藥性與Wnt信號的激活有關(guān)，可深入研究PARP 抑制劑與Wnt抑制劑的聯(lián)合使用[30]，通過探索PARP 與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，達(dá)到盡可能減少鉑耐受，延長患者生存時間。鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的應(yīng)用前景仍在不斷探索中。