長鏈非編碼RNA 在卵巢癌增殖和侵襲中的作用機(jī)制

張丁丁，梁敬青，谷楠楠，劉素芬

卵巢癌是全球女性最致命的癌癥之一，發(fā)病率位居?jì)D科惡性腫瘤第3 位，且呈逐年上升趨勢，其死亡率位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅女性的生命健康[1]。由于卵巢癌早期沒有典型的臨床癥狀，就診時(shí)70%的患者已處于晚期并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，并且經(jīng)治療后的患者3 年累積復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%，5年總生存率僅29%[1]。因此，明確卵巢癌增殖和侵襲的分子機(jī)制，對提高晚期卵巢癌患者的生存率尤為重要。研究證實(shí)，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在卵巢癌的增殖和侵襲中發(fā)揮著重要作用。為了獲得更好的臨床療效，迫切需要探索卵巢癌增殖和侵襲的分子機(jī)制[3]。

LncRNA 是一類長度超過200 個(gè)核苷酸的非編碼RNA，是表觀遺傳學(xué)不可或缺的組成部分[4]。越來越多的證據(jù)表明lncRNA 在乳腺癌[5]、胃癌[6]、肺癌[7]、前列腺癌[8]和結(jié)直腸癌[9]等多種惡性腫瘤的增殖和侵襲中發(fā)揮關(guān)鍵作用，卵巢癌中也有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，故就現(xiàn)有文獻(xiàn)中關(guān)于lncRNA 在卵巢癌增殖和侵襲中的機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 卵巢癌中高表達(dá)的lncRNA 在卵巢癌增殖和侵襲中的機(jī)制

已有大量研究證實(shí)了多種高表達(dá)的lncRNA 發(fā)揮促進(jìn)卵巢癌增殖和侵襲的重要作用，其中包括?；撬嵘险{(diào)基因1（taurine upregulated gene 1，TUG1）、Ι型同源框基因（Homeobox，HOX）基因家族、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）、核豐富轉(zhuǎn)錄本1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）、淋巴細(xì)胞白血病缺失基因1（deleted in lymphocytic leukemia 1，DLEU1）、DNA 損傷誘導(dǎo)的非編碼RNA（non-coding RNA activated by DNA damage，NORAD）、結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（colon cancer-associated transcript 1，CCAT1）和EBIC（E2H2-binging lncRNA in cervical cancer）等多種lncRNA。

1.1 TUG1TUG1 是一種致癌基因，位于染色體22q12 上，是一種常見的在人類正常組織和癌細(xì)胞中均表達(dá)的lncRNA，核苷酸大小為6.7 kb，在細(xì)胞增殖、侵襲等病理過程中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TUG1 在卵巢癌細(xì)胞系SKOV-3 中表達(dá)上調(diào)，用lncRNA 模擬質(zhì)粒轉(zhuǎn)染卵巢癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)TUG1 的表達(dá)上調(diào)，卵巢癌細(xì)胞的增殖增加，進(jìn)一步恢復(fù)實(shí)驗(yàn)（rescue experiment）表明lncRNA TUG1 通過調(diào)節(jié)上皮性卵巢癌細(xì)胞中的極光激酶A（aurora kinase A，AURKA）促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[10]。LncRNA分子可以在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳水平調(diào)控基因表達(dá)，影響腫瘤的增殖侵襲，Liu 等[11]檢測發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織中l(wèi)ncRNA TUG1 的表達(dá)顯著高于鄰近非腫瘤組織，且lncRNA TUG1 在上皮性卵巢癌細(xì)胞株（HO8910、SKOV-3 和CAOV3）中表達(dá)上調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌細(xì)胞中β-catenin、周期蛋白D1（cyclin D1）和c-Myc 的水平提高，并可以通過Wnt/β-catenin 途徑促進(jìn)上皮性卵巢癌細(xì)胞增殖和侵襲；而下調(diào)TUG1 可以使β-catenin、周期蛋白D1（cyclin D1）和c-Myc 這些蛋白的表達(dá)水平降低，從而抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲；用si-TUG1 敲除TUG1 后，上皮性卵巢癌細(xì)胞的增殖顯著降低，推測敲除該基因可能作為一種新的治療方法，即可以嘗試開發(fā)使TUG1 下調(diào)的治療藥物，有望通過用該類藥物抑制上皮性卵巢癌的增殖和侵襲，為卵巢癌的治療帶來希望。該研究還進(jìn)行了臨床病理相關(guān)性分析，表明TUG1 的表達(dá)與卵巢癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期和臨床分期有關(guān)。Zhan 等[12]的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，lncRNA TUG1 在卵巢癌細(xì)胞系（A2780、SKOV-3和HO8910）中過表達(dá)，而微小RNA-186-5p（miR-186-5p）的表達(dá)是下調(diào)的，lncRNA TUG1 可直接靶向miR-186-5p，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E 盒結(jié)合鋅指蛋白（zinc-finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）并最終促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，且使用慢病毒載體敲除TUG1 可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

1.2 HOX 家族基因HOX 家族基因也被稱為Ⅰ型同源框基因，HOX 基因編碼了一個(gè)高度進(jìn)化保守的同源域家族，幾乎在所有真核細(xì)胞中都能找到，在人類，39 個(gè)HOX 家族基因根據(jù)其序列相似性和在染色體上的位置被分為HOXA、HOXB、HOXC 和HOXD[13]。HOX 家族基因在調(diào)控卵巢癌的增殖中發(fā)揮重要作用。LncRNA 的異常（如過表達(dá)、缺失或突變）與多種癌癥相關(guān)，包括卵巢癌[14]。

HOXB 簇反義RNA3（HOXB cluster antisense RNA3，HOXB-AS3）是編碼53 個(gè)氨基酸分子組成的多肽的lncRNA，HOXB-AS3 在卵巢癌組織和細(xì)胞中大量表達(dá)。HOXB-AS3 水平高的上皮性卵巢癌患者的總體生存期顯著縮短。Xu 等[14]檢測發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌組織和上皮性卵巢癌細(xì)胞系（SKOV3、A2780）中，lncRNA HOXB-AS3 大量表達(dá)，通過分析卵巢癌患者的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，其高表達(dá)與患者的總生存期短有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染si-HOXB-AS3 后上皮性卵巢癌的糖酵解量顯著降低，敲除HOXB-AS3還可以海綿化（sponging）吸附miR-378a-3p，降低乳酸脫氫酶A（LDHA）的表達(dá)和細(xì)胞外酸化率，從而抑制上皮性卵巢癌的增殖和侵襲，HOXB-AS3 可能是上皮性卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素和治療靶點(diǎn)。

HOXD 簇反義RNA1（HOXD duster antisense RNA1，HOXD-AS1）在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，HOXD-AS1 在上皮性卵巢癌組織和細(xì)胞中均呈高表達(dá)[15]。Zhang 等[15]從卵巢癌患者術(shù)后的組織中檢測出lncRNA HOXD-AS1 表達(dá)高于癌旁非腫瘤組織，在卵巢癌細(xì)胞系（SKOV-3、HO8910、ES-2、CAOV3）中檢測出lncRNA HOXD-AS1 的表達(dá)高于正常卵巢細(xì)胞系，研究表明lncRNA HOXD-AS1 通過靶向miR-133a-3p 可激活Wnt/β-catenin 信號通路，促進(jìn)上皮性卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲。用si-HOXD-AS1 敲除該基因可以抑制上皮性卵巢癌的增殖和侵襲，進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)HOXD-AS1 的高表達(dá)與上皮性卵巢癌患者的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（The International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期晚期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和總體生存率低有關(guān)。推測若能及早采取干預(yù)措施可能會改善卵巢癌患者的結(jié)局，延長生存期。

1.3 MALAT1MALAT1 是一個(gè)在癌癥中被廣泛研究的lncRNA，主要定位于細(xì)胞核，在哺乳動物中高度保守[16]，其首次被發(fā)現(xiàn)于非小細(xì)胞肺癌中，位于染色體11q13.1，越來越多的實(shí)驗(yàn)證明MALAT1 參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，其可以調(diào)節(jié)一系列靶基因和信號通路影響患者生存，在肝癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌中被證明可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移[17-18]。Sun 等[18]在人卵巢癌細(xì)胞株（CAOV3、SKOV-3、OVCAR-3 和OV90）檢測出lncRNA MALAT1 的表達(dá)高于正常卵巢細(xì)胞株，MALAT1 與miR-503-5p 相互作用可以調(diào)控卵巢癌細(xì)胞的生長，證明了lncRNA MALAT1 可通過負(fù)調(diào)控miR-503-5p 激活JAK2/STAT3 信號通路，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的增殖，抑制其凋亡。轉(zhuǎn)染微小RNA（siRNA）敲除MALAT1 后，可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖。Jin 等[19]從卵巢癌患者術(shù)后的組織檢測發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1 在卵巢癌組織中的表達(dá)較正常組織增加，證實(shí)抑制lncRNA MALAT1 可通過下調(diào)磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）途徑抑制上皮性卵巢癌的增殖；通過構(gòu)建異種移植瘤小鼠模型還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染si-MALAT1 組的小鼠腫瘤生長較小，生存分析結(jié)果顯示高表達(dá)MALAT1 的上皮性卵巢癌患者的5 年生存率顯著降低，MALAT1 的表達(dá)影響臨床預(yù)后和腫瘤轉(zhuǎn)移，推測其可作為一種新的標(biāo)志物用于早期診斷。

1.4 NEAT1NEAT1 位于染色體11q13.1[20]，是由多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征1 型基因位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄而來的，已知在許多癌癥中具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲的作用，包括卵巢癌，其具有促進(jìn)細(xì)胞攻擊和增殖的能力[21]。已有多項(xiàng)研究表明，NEAT1 是一種在腫瘤組織中相對正常組織過度表達(dá)的致癌基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展[20]。Yuan 等[21]在人卵巢癌細(xì)胞株（SKOV-3、OVCAR-3）中檢測出lncRNA NEAT1 的表達(dá)顯著高于正常人卵巢上皮細(xì)胞株，證實(shí)lncRNA NEAT1 在卵巢癌細(xì)胞中是過表達(dá)的，可通過海綿化吸附miR-365，上調(diào)成纖維細(xì)胞生長因子9（fibroblast growth factor 9，F(xiàn)GF9），從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖；用shNEAT1 轉(zhuǎn)染SKOV-3 細(xì)胞和OVCAR-3 細(xì)胞，檢測到敲除NEAT1可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，lncRNA NEAT1 的下調(diào)可以促進(jìn)miR-365 的表達(dá)升高，使FGF9 的表達(dá)下降，從而抑制卵巢癌的增殖。Yin 等[22]的研究表明，敲除NEAT1 可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲，同時(shí)刺激細(xì)胞凋亡。該研究檢測了68 例卵巢癌患者的癌組織及癌旁組織，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中NEAT1 的表達(dá)增高，let-7g 表達(dá)下降，同時(shí)對卵巢癌細(xì)胞系（ES2、A2780、HO8910、SKOV-3）進(jìn)行檢測得到了同樣的結(jié)果；進(jìn)一步研究了let-7g 對中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本（mesoderm specific transcript，MEST）/脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）的調(diào)控機(jī)制，最終得出NEAT1 可以競爭性結(jié)合let-7g，并抑制其表達(dá)，從而促進(jìn)MEST 的表達(dá)，抑制ATGL 表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲；實(shí)驗(yàn)敲除小鼠腫瘤模型的NEAT1 后發(fā)現(xiàn)，其MEST 表達(dá)降低，let-7g 和ATGL 表達(dá)水平提高，腫瘤進(jìn)展得到了抑制。上述研究提示，靶向NEAT1 可能有助于開發(fā)預(yù)防和治療卵巢癌的新療法。

1.5 DLEU1DLEU1 最早在慢性淋巴細(xì)胞白血病中被報(bào)道，后來在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)其過表達(dá)[3]。目前研究DLEU1 生物學(xué)功能的文獻(xiàn)較少，有文獻(xiàn)表明，DLEU1 通過與miR-490-3p 相互作用和改變CDK1 的表達(dá)促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展[23]。Xu 等[3]分析了TCGA 數(shù)據(jù)庫中DLEU1 的表達(dá)，結(jié)果顯示，卵巢癌組織中DLEU1 的表達(dá)高于正常組織；檢測卵巢癌細(xì)胞（SKOV-3、A2780）發(fā)現(xiàn)，lncRNA DLEU1 在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，DLEU1 的表達(dá)還與FIGO分期及放化療相關(guān)；用si-DLEU1 沉默該基因可以通過調(diào)控miR-429/TFAP2A 軸抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲。DLEU1 有望成為卵巢癌的治療靶點(diǎn)。

1.6 NORADNORAD 是一種被DNA 損傷激活的lncRNA，已證實(shí)其在許多腫瘤中表達(dá)紊亂，lncRNA的表觀遺傳調(diào)控在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可探討其作為腫瘤診斷和治療的靶點(diǎn)的價(jià)值。Xu 等[24]對卵巢癌患者術(shù)后的組織和卵巢癌細(xì)胞系（SKOV-3、HO8910、A2780、OVCAR-3）進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)lncRNA NORAD 在卵巢癌組織和細(xì)胞系中呈高表達(dá)，而miR-199a-3p 呈低表達(dá)的，實(shí)驗(yàn)證明抑制lncRNA NORAD表達(dá)或上調(diào)miR-199a-3p 表達(dá)可抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖侵襲。Tong 等[25]發(fā)現(xiàn)NORAD 在上皮性卵巢癌細(xì)胞株（SKOV-3、CAOV3、CAOV4、OVCAR-3、HEYT30、ES-2 和SW/626）的表達(dá)顯著高于正常人卵巢上皮細(xì)胞系（HS832）；在17 例診斷為上皮性卵巢癌的患者中，腫瘤組織中NORAD 的表達(dá)高于相鄰的非腫瘤組織；將NORAD 用慢病毒包裝載體轉(zhuǎn)染于OVCAR-3和ES-2 細(xì)胞系，其表達(dá)下調(diào)且癌細(xì)胞的增殖速度明顯減慢，該研究表明NORAD 在上皮性卵巢癌中上調(diào)，其下調(diào)后通過與miR-155-5p 競爭抑制癌細(xì)胞的增殖。

1.7 LncRNA CCAT1CCAT1 是近年發(fā)現(xiàn)的一種致癌基因，位于染色體8q24.21，首先被發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌中上調(diào)[26]。Lai 等[27]從卵巢癌患者術(shù)后的組織中檢測出lncRNA CCAT1 的表達(dá)高于鄰近非卵巢癌組織，在卵巢癌細(xì)胞系（SKOV-3、OVCAR-3）中同樣檢測出lncRNA CCAT1 的表達(dá)高于正常卵巢上皮細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)證實(shí)lncRNA CCAT1 可以通過海綿化吸附miR-1290 促進(jìn)卵巢癌的增殖；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA CCAT1 的表達(dá)與卵巢癌患者的預(yù)后、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，lncRNA CCAT1 表達(dá)較高的卵巢癌患者生存期較短，其表達(dá)水平可以作為卵巢癌患者生存時(shí)間的指標(biāo)，降低其表達(dá)程度有望延長卵巢癌患者的生存時(shí)間。

1.8 LncRNA EBIC越來越多的證據(jù)表明EZH2常在人類多種癌癥中過度表達(dá)，并能促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲，lncRNA HEIH、H19 和HOTAIR 已被證明與EZH2 物理結(jié)合，并在調(diào)控癌癥表觀基因組中發(fā)揮重要作用[28]。Xu 等[29]通過RNA 免疫沉淀發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特異的差異表達(dá)的lncRNA 可以物理結(jié)合EZH2（enhancer of zeste homolo 2），被稱為lncRNA EBIC。該研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織比較，lncRNA EBIC 在卵巢癌組織中高表達(dá)，在卵巢癌細(xì)胞株（SKOV-3、OVCAR-3）同樣檢測出lncRNA EBIC 的高表達(dá)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明lncRNA EBIC 過表達(dá)通過激活Wnt/βcatenin 信號通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲，同時(shí)還可以抑制PI3K/AKT 信號通路，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA EBIC 的表達(dá)與預(yù)后、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，EBIC 過表達(dá)的卵巢癌患者預(yù)后較差，其可能是卵巢癌患者潛在的獨(dú)立預(yù)后因素，也有望成為卵巢癌的治療靶點(diǎn)。

上述幾種lncRNA 在卵巢癌中都呈高表達(dá)。lncRNA 作為一類具有多種功能的非編碼RNA 分子，可以通過靶向下游基因或激活下游信號通路的方式促進(jìn)卵巢癌的增殖和侵襲，敲除或沉默高表達(dá)的lncRNA 可以阻斷下游通路，進(jìn)而抑制卵巢癌的增殖和侵襲，為卵巢癌的診斷和治療提供了思路，可能是卵巢癌診斷和治療的靶點(diǎn)。多項(xiàng)臨床病理分析表明，lncRNA 與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存期也存在一定相關(guān)性，也可能是預(yù)測預(yù)后和生存時(shí)間的標(biāo)志物。

2 卵巢癌中低表達(dá)的lncRNA 在卵巢癌增殖和侵襲中的機(jī)制

有一部分lncRNA 在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)呈下調(diào)狀態(tài)，可以通過某些途徑抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，如母系表達(dá)3 基因（maternally expressed 3 gene，MEG3）、X 染色體失活特異轉(zhuǎn)錄因子（X inactive specific transcript，XIST）和CTBP1-AS2 等。

2.1 MEG3MEG3 是位于14q32 染色體上的DLK1 MEG3 位點(diǎn)的一部分，編碼一個(gè)lncRNA MEG3 RNA[30]。Wang 等[31]在卵巢癌細(xì)胞株SKOV-3和卵巢癌組織中檢測出MEG3 和人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）的表達(dá)水平低于正常卵巢細(xì)胞株和正常卵巢組織，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，使用PCMV6-MEG3 轉(zhuǎn)染后，lncRNA MEG3 表達(dá)上調(diào)，可通過靶向PTEN 抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，并用4 只裸鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了此通路。Tao 等[30]發(fā)現(xiàn)在卵巢癌組織（n=20）中MEG3 的表達(dá)水平顯著低于其癌旁組織，同時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞株（SKOV-3、OVCAR-3、OVCAR-5、OVCAR-8）中MEG3 的表達(dá)水平也低于正常卵巢細(xì)胞株；使用pc-MEG3 轉(zhuǎn)染后，細(xì)胞中l(wèi)ncRNA MEG3 表達(dá)增加，通過海綿化吞噬miR-205-5p 抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。推測逆轉(zhuǎn)MEG3 的低表達(dá)，使其表達(dá)上凋，可通過靶向或吞噬下游分子抑制卵巢癌的進(jìn)展，可能為卵巢癌的靶向治療提供研究方向。

2.2 XISTXIST 是一種17 kb 的lncRNA，通過調(diào)節(jié)哺乳動物X 染色體失活，使XX 雌性和XY 雄性基因劑量相等[32]。越來越多的證據(jù)表明，XIST 在多種癌癥中表達(dá)失調(diào)，并與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用來調(diào)控癌細(xì)胞的病理進(jìn)展。Wang 等[33]采用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)上調(diào)卵巢癌細(xì)胞系（CAOV3、OVCAR-3）中XIST 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)XIST 上調(diào)可以通過反向下調(diào)hsa-miR-214-3p抑制癌細(xì)胞的增殖侵襲；并進(jìn)行體內(nèi)腫瘤異種移植實(shí)驗(yàn)，將慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAOV3 細(xì)胞接種于5 周齡裸鼠，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長受到明顯抑制。Guo 等[34]發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者（25 例）的腫瘤組織中XIST 的表達(dá)水平顯著低于癌旁組織，而miR-106a 的表達(dá)水平升高，該研究還發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞株（A2780、SKOV-3、OV90、CAOV3）中XIST 的表達(dá)低于正常卵巢細(xì)胞株，體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)證明上調(diào)XIST 可通過海綿吸附miR-106a有效抑制腫瘤生長，降低卵巢癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。推測通過不同方法逆轉(zhuǎn)XIST 的低表達(dá)，可能會抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖。

2.3 CTBP1-AS2CTBP1-AS2 是近來發(fā)現(xiàn)的一種新的lncRNA，其可能在卵巢癌中發(fā)揮抑瘤作用，Cui等[35]分析TCGA 數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)CTBP1-AS2 在卵巢癌中表達(dá)下調(diào)，從卵巢癌患者術(shù)后組織中檢測出CTBP1-AS2 的表達(dá)低于鄰近的非腫瘤組織，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)CTBP1-AS2 在卵巢癌中表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)CTBP1-AS2 可通過海綿化miR-216a 上調(diào)PTEN，從而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步的生存分析表明CTBP1-AS2 的下調(diào)提示預(yù)后不良，其可能是預(yù)測卵巢癌預(yù)后的標(biāo)志物。

綜上，lncRNA MEG3 在卵巢癌中表達(dá)是下調(diào)的，可以通過靶向下游基因或激活下游信號通路的方式抑制卵巢癌的增殖侵襲；lncRNA XIST 可以靶向下游基因，降低卵巢癌細(xì)胞的增殖；lncRNA CTBP1-AS2 也可以調(diào)控下游靶向軸抑制卵巢癌的增殖，上述lncRNA 也為卵巢癌的診斷和靶向治療提供了方向。

3 結(jié)語與展望

lncRNA 與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，激活下游信號通路，或通過靶向基因表達(dá)參與細(xì)胞增殖和侵襲等生物學(xué)過程，從而促進(jìn)或抑制卵巢癌的增殖侵襲，在卵巢癌這一惡性腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。有些lncRNA 敲除以后，卵巢癌的進(jìn)展受到抑制，有些lncRNA 下調(diào)以后也能抑制卵巢癌的增殖侵襲，還有的lncRNA 與腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、卵巢癌患者的生存期和不良預(yù)后密切相關(guān)，這些都為進(jìn)一步研究卵巢癌指明了方向。因此，探討卵巢癌增殖侵襲的分子機(jī)制具有重要意義，能夠?yàn)槁殉舶┑闹委熀驮\斷提供新的靶點(diǎn)。雖然目前已知的參與調(diào)控卵巢癌增殖侵襲的lncRNA 較多，但lncRNA 在卵巢癌增殖侵襲中的作用及機(jī)制仍待進(jìn)一步研究，其次，以上多種實(shí)驗(yàn)研究大多為細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，存在一定的局限性。在未來幾年，一些lncRNA 可能會成為卵巢癌的診斷和治療靶點(diǎn)、預(yù)測預(yù)后和生存期的標(biāo)志物，同時(shí)也為更多的學(xué)者研究lncRNA 在卵巢癌中的作用提供了參考。

志謝誠摯地感謝賈中芝導(dǎo)師在此篇論文修改、定稿中作出的貢獻(xiàn)。