妊娠期原發(fā)免疫性血小板減少癥

高月華，李潔，蘇婧，孫艷，李增彥

免疫性血小板減少癥可分為原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）和繼發(fā)免疫性血小板減少癥。ITP 曾被稱為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”（idiopathic thrombocytopenia purpura），但臨床上多數(shù)患者僅表現(xiàn)為血小板減少，并無出血癥狀，故國際工作組于2007 年建議將“紫癜（purpura）”去掉，同時(shí)為了突出本病的免疫失調(diào)基礎(chǔ)，提出用“免疫性（immune）”取代“特發(fā)性（idiopathic）”，稱之為“原發(fā)免疫性血小板減少癥”。成人ITP 的發(fā)病有兩個(gè)高峰期：一為育齡期婦女，育齡女性發(fā)病率高于同年齡組男性；二為60 歲以上老年人，其中男性多見；在校正年齡與性別因素后，ITP 患者的死亡率是健康人群的1.6 倍，死亡原因多為出血和感染，分別占13%和19%，總?cè)巳褐?%的ITP 患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重出血，確診ITP 后由于出血導(dǎo)致的5 年內(nèi)住院率更是高達(dá)15%[1]。根據(jù)2019 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）最新公布的《妊娠期血小板減少實(shí)踐公報(bào)》，ITP 是妊娠早期血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L 最常見的原因[2]。在妊娠期血小板減少的人群中，約1%～4%會(huì)發(fā)生ITP[3]。妊娠可能導(dǎo)致ITP 加重或復(fù)發(fā)，疾病嚴(yán)重階段也可能導(dǎo)致患者多臟器出血、流產(chǎn)和胎死宮內(nèi)等不良事件的發(fā)生。由于妊娠期ITP 癥狀隱匿，分類和鑒別診斷復(fù)雜，臨床試驗(yàn)開展困難，目前缺乏規(guī)范的診療及管理。已發(fā)表的關(guān)于ITP 的文獻(xiàn)多為非妊娠人群ITP 診療的綜述性文章，對(duì)于妊娠期ITP 僅限于其中的小篇幅報(bào)道?，F(xiàn)結(jié)合近年高質(zhì)量研究，參照多國指南，對(duì)妊娠期ITP 的發(fā)病機(jī)制、分類和診療等進(jìn)行綜述。

1 ITP 的發(fā)生機(jī)制

ITP 是一種獲得性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為其與體液免疫、細(xì)胞免疫異常有關(guān)，生理狀態(tài)下的血小板生成與破壞的動(dòng)態(tài)平衡被打破，血小板清除及破壞增多，生成受到抑制，實(shí)驗(yàn)室檢查中表現(xiàn)為血小板減少。該病理過程可歸納為：①抗血小板自身抗體的產(chǎn)生?？寡“遄陨砜贵w多為IgG 型抗體，IgM 型和IgA 型少見。血小板表面存在大量糖蛋白（glycoprotein，GP），IgG 型自身抗體可特異性識(shí)別血小板豐富的表面抗原，其診斷活動(dòng)性ITP 患者的敏感度和特異度分別為90%和78%[4]，且多為GPαⅡbβ3 和GPⅠb/Ⅸ，可標(biāo)記血小板。被自身抗體包裹的血小板通過Fcγ 段與抗原呈遞細(xì)胞表面的Fcγ 受體靶向結(jié)合，最終導(dǎo)致血小板在脾臟、肝臟中破壞增多[5-6]；母體產(chǎn)生的IgG 型自身抗體亦可通過母胎屏障進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，這些抗體可破壞新生兒血小板，繼而引起新生兒同種免疫性血小板減少癥（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAIT）[7]。②T 細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞增多。在ITP 患者血漿和動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)高水平CD8+T 細(xì)胞，CD8+T 細(xì)胞可在體外直接裂解血小板，也可在骨髓中聚集，造成骨髓巨核細(xì)胞功能缺陷，包括細(xì)胞顆粒減少、胞質(zhì)空泡化和胞膜穩(wěn)定性降低；另有輔助型T細(xì)胞（helper T cells，Th 細(xì)胞）向Th1 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞傾斜，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Treg 細(xì)胞）的數(shù)量與功能均有所下降，Th1 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞的過度活化，導(dǎo)致骨髓造血微環(huán)境中調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞成熟和血小板前體釋放的細(xì)胞因子、黏附分子和生長因子分布異常，這都最終導(dǎo)致血小板的生成受抑制。③近年來，也有學(xué)者提出，血小板凋亡在ITP 的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。ITP 患者血漿中血小板自身抗體可通過多種復(fù)雜途徑使促凋亡蛋白（包括Bak1 和Bax 等）和促存活蛋白（Bcl-2、人bcl-xl 和MCL1 等）的表達(dá)或活性發(fā)生改變，加速血小板凋亡[8-9]。

2 妊娠期ITP 的分類

從研究角度，妊娠期以免疫學(xué)為基礎(chǔ)的血小板減少癥可分為兩大類，一類為母體ITP，一類為NAIT[1]；根據(jù)發(fā)病時(shí)期，妊娠期ITP 可包括ITP 患者妊娠和妊娠后發(fā)生ITP；根據(jù)病程長短，可將妊娠期ITP 劃分為新診斷的ITP（病程持續(xù)時(shí)間在3 個(gè)月內(nèi)）、持續(xù)性ITP（病程持續(xù)時(shí)間3～12 個(gè)月）及慢性ITP（病程持續(xù)時(shí)間超過12 個(gè)月）；根據(jù)血小板計(jì)數(shù)，亦可將其劃分為輕度（50×109/L～100×109/L）、中度（30×109/L～50×109/L）、重度（10×109/L～30×109/L）和極重度（低于10×109/L）。

3 妊娠期ITP 的診斷及鑒別診斷

目前對(duì)于妊娠期ITP 的專家共識(shí)尚未出版，在臨床實(shí)際工作中，仍參考非妊娠人群成人ITP 的共識(shí)。參照國際工作組2010 年及美國血液學(xué)會(huì)2011年發(fā)表的ITP 診治指南，我國專家于2016 年更新了“成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)（2016 年版）”[10]。最新的國際共識(shí)一致認(rèn)為ITP 的診斷仍為排除性診斷[4]。

ITP 診斷需結(jié)合病史、體格檢查、血常規(guī)和免疫相關(guān)抗體等實(shí)驗(yàn)室檢查，排除繼發(fā)性血小板減少癥，以單純的血小板減少為陽性發(fā)現(xiàn)。病史主要包括營養(yǎng)狀態(tài)、血小板減少史、家族史、基礎(chǔ)疾病及用藥史等；體格檢查有無血壓升高，體溫升高，脾增大、淋巴結(jié)腫大，皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑及皮下血腫，口鼻黏膜自發(fā)性出血等；常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查需關(guān)注血細(xì)胞的種類數(shù)目及形態(tài)：血涂片檢查有無因血小板聚集表現(xiàn)出的假性血小板減少，遺傳性血小板減少可發(fā)現(xiàn)血小板形態(tài)異常，血栓性血小板減少性紫癜可發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞，如在骨髓穿刺中發(fā)現(xiàn)大量幼稚細(xì)胞應(yīng)高度警惕白血病。特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查包括血漿中血小板生成素（thrombopoietin，TPO）和血小板糖蛋白特異性抗體的檢測(cè)。骨髓穿刺活檢不作為妊娠期ITP 的必需檢查。

排除指標(biāo)中感染指標(biāo)應(yīng)引起重視，反復(fù)感染和低丙種球蛋白血癥可能提示一種原發(fā)性體液免疫缺陷病，最常見于自身免疫性溶血性貧血；另外，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)異常需要考慮到Evan′s 綜合征。肝腎功能也是必需的檢查，出現(xiàn)肝酶[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和（或）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）]升高，肌酐升高，需警惕HELLP 綜合征（hemolysis，elevated liver function and low platelet count syndrome），若伴有血壓升高，即使未出現(xiàn)蛋白尿，也需考慮子癇前期（preeclampsia，PE）[11]。

妊娠期ITP 需與妊娠期血小板減少癥（gestational thrombocytopenia）相鑒別。①診斷標(biāo)準(zhǔn)不同：ACOG 提出對(duì)妊娠期血小板減少癥的診斷需滿足妊娠晚期或者分娩時(shí)，外周血血小板計(jì)數(shù)低于150×109/L，而妊娠期ITP 的診斷對(duì)血小板計(jì)數(shù)要求更嚴(yán)格。目前國外妊娠期ITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為外周血血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，并且無明顯的和（或）潛在的血小板減少的原因；國內(nèi)專家推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)為至少2 次血涂片提示血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，同時(shí)需要觀察血細(xì)胞形態(tài)，但是對(duì)于2 次血涂片的間隔時(shí)間，并未明確建議。參照大多數(shù)研究，筆者認(rèn)為，對(duì)于初檢血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L 的患者，應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)化驗(yàn)頻率，2 周復(fù)查1 次為宜。②發(fā)病時(shí)機(jī)不同：妊娠期血小板計(jì)數(shù)隨著孕周的增加呈下降趨勢(shì)，妊娠期血小板減少癥出現(xiàn)的血小板減少多發(fā)生于妊娠中晚期或分娩后初期；而妊娠期ITP 多發(fā)生在妊娠早期，或妊娠前既已存在。③臨床表現(xiàn)及處理不同：妊娠期出現(xiàn)血小板減少的患者中，70%～80%為妊娠期血小板減少癥，并不會(huì)表現(xiàn)出明顯的系統(tǒng)性不適，體格檢查多無皮膚及黏膜出血，發(fā)生臟器出血的概率也極低，且分娩后可迅速恢復(fù)至正常范圍，預(yù)后良好，一般不需要特殊處理。而ITP 患者妊娠后在妊娠過程中血小板計(jì)數(shù)可能進(jìn)一步下降，若不干預(yù)，可在妊娠晚期出現(xiàn)血小板最低值，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)皮膚、黏膜及臟器自發(fā)性出血，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)顱內(nèi)出血；值得注意的是，若為妊娠期新診斷的ITP，除了存在上述表現(xiàn)之外，少部分患者產(chǎn)后血小板可恢復(fù)，也有部分患者發(fā)展為持續(xù)性ITP，亦有甚者發(fā)展為慢性ITP。對(duì)該類患者，在妊娠早期應(yīng)當(dāng)評(píng)估且充分告知繼續(xù)妊娠風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L 且進(jìn)行性下降者，建議其終止妊娠；若患者妊娠意愿強(qiáng)烈，應(yīng)告知其可能出現(xiàn)妊娠失敗的情況，且升血小板治療費(fèi)用高，如用到靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）等，囑患者關(guān)注自身表現(xiàn)，對(duì)出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、口鼻黏膜出血、上腹部不適及便血等情況應(yīng)引起重視，及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告，完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，以便進(jìn)一步治療。

對(duì)于妊娠期可疑ITP 者，英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)于2003 年發(fā)布的指南推薦，對(duì)所有的血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L 的患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物的篩查[12]。2019 年美國血液協(xié)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）也更新了其系列指南之ITP 篇，指出對(duì)于該類患者，除了常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查之外，還推薦進(jìn)行風(fēng)濕抗體的檢測(cè)，以排除其他原因?qū)е碌拿庖咝匝“鍦p少[13]。

4 妊娠期ITP 的治療及管理

妊娠期ITP 的治療原則是在繼續(xù)妊娠的風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)防性的產(chǎn)前治療中尋求良好的平衡點(diǎn)，盡可能延長孕周，保障母胎平安。關(guān)注孕婦血小板變化及臨床表現(xiàn)，將血小板計(jì)數(shù)提高到安全范圍而不是正常范圍內(nèi)，避免過度治療。

4.1 治療時(shí)機(jī)ITP 患者在妊娠開始前是否需要治療，需要將血小板計(jì)數(shù)維持在何種水平，缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，目前國內(nèi)外專家的意見均是推薦根據(jù)血小板計(jì)數(shù)及出血傾向來決定是否給予治療。推薦整個(gè)妊娠期在血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L 時(shí)，即使無出血等明顯臨床表現(xiàn)，應(yīng)給予治療，且多為聯(lián)合升血小板療法。妊娠中晚期若血小板計(jì)數(shù)處于20×109/L～30×109/L 或更高水平，無臨床癥狀者，一般不需要治療，更多的是強(qiáng)調(diào)觀察監(jiān)測(cè)。在圍手術(shù)期或出現(xiàn)臨床出血（如難以控制的活動(dòng)性出血及重要臟器的自發(fā)性出血）癥狀的情況下，即使血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L，亦應(yīng)給予積極的升血小板治療[14-15]。

2019 年ASH 指南中指出，妊娠期ITP 患者若選擇陰道分娩，保持血小板計(jì)數(shù)30×109/L 以上是安全的；若選擇子宮下段剖宮產(chǎn)手術(shù)，則需要保持血小板計(jì)數(shù)在50×109/L 以上。但指南同時(shí)指出，上述血小板計(jì)數(shù)的界值或目標(biāo)值是多篇臨床文獻(xiàn)中的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)師在處理類似情況時(shí)，還是需要加強(qiáng)多學(xué)科合作，根據(jù)個(gè)體化差異定制診療方案[16]。

需要注意的是，輕中度血小板減少并不是剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，對(duì)于分娩方式的選擇應(yīng)當(dāng)考慮其他產(chǎn)科指征，如重度子癇前期、多胎妊娠、巨大兒和頭盆不稱等。中重度血小板減少需考慮到患者存在自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)，陰道分娩過程中也存在用力導(dǎo)致的重要臟器出血的風(fēng)險(xiǎn)，故以剖宮產(chǎn)手術(shù)分娩為主，術(shù)前應(yīng)將血小板計(jì)數(shù)糾正至安全范圍內(nèi)。無論何種分娩方式，均應(yīng)注意嚴(yán)格止血，避免感染。一般認(rèn)為，血小板計(jì)數(shù)在50×109/L 以上時(shí)陰道分娩或剖宮產(chǎn)術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)較低，在麻醉方式的選擇上，建議血小板計(jì)數(shù)在70×109/L 以上才考慮行區(qū)域阻滯麻醉，否則采取全身麻醉。對(duì)于胎兒來說，沒有證據(jù)表明剖宮產(chǎn)分娩比陰道分娩更安全，但陰道分娩過程時(shí)應(yīng)避免增加可能引起新生兒顱內(nèi)出血的操作，如胎兒頭皮電極檢測(cè)、胎頭吸引術(shù)等。

4.2 治療方案妊娠期ITP 的治療包括緊急治療方案、一線治療方案與二線治療方案。

4.2.1 緊急治療妊娠期血小板極重度減少（＜10×109/L）患者發(fā)生重要臟器自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)較高，如腦血管意外、消化道出血和泌尿生殖器官出血等，危及生命的活動(dòng)性出血需要緊急治療；除此之外，急癥手術(shù)時(shí)，如重度子癇前期，胎盤早剝等，也需要迅速將血小板計(jì)數(shù)提升至50×109/L。建議予靜脈用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIg[4]和（或）促血小板生成藥物[如重組人血小板生成素（recombinant human thrombocytopietin，rhTPO）]，同時(shí)隨機(jī)供者來源血小板輸注治療也應(yīng)跟上。

4.2.2 一線治療一線治療方案包括口服糖皮質(zhì)激素和IVIg。若單一治療方案無效（詳見后文），也可采用聯(lián)合療法。

無論妊娠人群與非妊娠人群，無論成人與兒童，無論新發(fā)ITP 與慢性ITP，糖皮質(zhì)激素是目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在糖皮質(zhì)激素的選擇上，對(duì)于非妊娠期成人ITP，最新版的國內(nèi)外專家共識(shí)均認(rèn)為大劑量地塞米松（40 mg，1 次/d）的優(yōu)先級(jí)應(yīng)當(dāng)高于常規(guī)劑量的潑尼松。有研究顯示妊娠期ITP 給予大劑量地塞米松（40 mg，1 次/d）可以達(dá)到50%的有效率[17]。但對(duì)于妊娠期應(yīng)用大劑量地塞米松的有效性、安全性研究尚淺，妊娠早期應(yīng)用或存在潛在致畸風(fēng)險(xiǎn)，暫不將其列為妊娠期推薦用藥。潑尼松因不透過胎盤，給母兒帶來的不良反應(yīng)是可以接受的，可作為妊娠期ITP 的推薦用藥。推薦妊娠中晚期或分娩前短周期（3 周）應(yīng)用，小劑量從10 mg/d 開始，最高劑量為30 mg/d。糖皮質(zhì)激素常見的不良反應(yīng)包括妊娠期糖尿病的新發(fā)或者加重、妊娠期高血壓疾病、睡眠質(zhì)量下降、情感障礙、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、股骨頭壞死和骨質(zhì)疏松等。分娩后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，激素應(yīng)當(dāng)緩慢減量，以免血小板計(jì)數(shù)驟降，同時(shí)也保證產(chǎn)婦精神狀態(tài)的穩(wěn)定，警惕產(chǎn)后抑郁的發(fā)生。

IVIg 作為另一個(gè)一線治療方案，具有起效快的優(yōu)勢(shì)。有研究顯示，相較于糖皮質(zhì)激素起效需要（16±19）d，IVIg 通常在注射后（2±1）d 起效[17]。IVIg 在妊娠期可反復(fù)使用，或在計(jì)劃分娩前3～5 d 使用，推薦劑量為400 mg/（kg·d），5～7 d 為1 個(gè)療程。然而，維持時(shí)間短及費(fèi)用高昂限制了其廣泛應(yīng)用。目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素和（或）IVIg 對(duì)妊娠期ITP 的療效觀察的研究仍較少，這也是當(dāng)下臨床研究的熱點(diǎn)。有回顧性研究表明，糖皮質(zhì)激素與IVIg 療效相當(dāng)（P=0.465）[18]，對(duì)新生兒預(yù)后影響的差異也未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。但是這些研究都是小樣本的回顧性研究，不能排除信息偏倚，仍需大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)驗(yàn)證。

4.2.3 二線治療大多數(shù)患者對(duì)一線治療方案反應(yīng)良好，妊娠期ITP 二線治療方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匱乏，仍無公認(rèn)的二線治療方案，需權(quán)衡利弊進(jìn)行。

對(duì)口服糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者，建議使用大劑量潑尼松聯(lián)合IVIg 或硫唑嘌呤。免疫抑制劑中，環(huán)孢素A 和硫唑嘌呤已被證實(shí)在妊娠期及哺乳期使用是安全的[15]。一線治療方案無效時(shí)，臨床醫(yī)生可選擇性考慮使用環(huán)孢素A 和硫唑嘌呤，但是可能需要幾周的時(shí)間才能提升血小板計(jì)數(shù)，并不建議在病情危重時(shí)及圍手術(shù)期使用。

對(duì)妊娠期難治性ITP，伴顯著出血或出血傾向，在傳統(tǒng)療法無效的情況下，亦可嘗試脾切除術(shù)。推薦在妊娠中期進(jìn)行，以腹腔鏡手術(shù)為主，這是由于妊娠早期的手術(shù)增加了流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，而妊娠晚期由于子宮增大，脾切除術(shù)的技術(shù)難度也顯著增加。對(duì)于切脾治療無效或最初有效隨后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步檢查，確認(rèn)有無副脾存在。

2017 年英國《血小板輸注指南》指出，血小板的生命周期是5～7 d，不推薦ITP 患者進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注，只用于其他治療無效或病情緊急時(shí)的搶救手段，如血小板計(jì)數(shù)低于10×109/L。存在顯著臨床出血或剖宮產(chǎn)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L，應(yīng)及時(shí)予血小板輸注，危及生命的大出血應(yīng)當(dāng)考慮給予IVIg 聯(lián)合血小板輸注。輸血后血小板壽命縮短，可加用氨甲環(huán)酸（1 g，2 次/d）止血，有研究顯示產(chǎn)后應(yīng)用氨甲環(huán)酸并不會(huì)增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。

TPO 受體激動(dòng)劑（如羅米司亭和艾曲波帕）在國外已獲批可作為二線治療藥物，但在國內(nèi)仍處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。在妊娠期ITP 中的應(yīng)用也有個(gè)案報(bào)道[21-24]。羅米司亭刺激骨髓中巨核細(xì)胞的產(chǎn)生，使母體血小板在5～8 d 內(nèi)迅速上升，非妊娠人群中，其應(yīng)答率高達(dá)95%。推薦用法為3～8 μg/kg 每周1 次皮下注射治療。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可通過胎盤，長期應(yīng)用產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括母體血小板增多癥、靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加和骨髓纖維化。艾曲波帕是一種口服制劑，其分子質(zhì)量低，故也有可能通過胎盤，推薦用法為50 mg，1 次/d，若血小板回升不明顯，也可增量至75 mg，1 次/d。不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，尿路感染，以及靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究顯示整個(gè)妊娠期用藥出現(xiàn)了顯著的胎兒生長受限[25]。然而，以上TPO 受體激動(dòng)劑在妊娠期的應(yīng)用報(bào)道數(shù)據(jù)十分有限，目前并沒有作為常規(guī)二線治療方案推薦。靜脈注射抗D 球蛋白（intravenous anti-D，IV anti-D）[4]可用于有出血癥狀的孕婦，在50～75 μg/kg的劑量下對(duì)母兒都是有效且安全的。需要注意的是，IV anti-D 有造成母兒免疫性溶血性貧血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。不良反應(yīng)少見，但還是需要注意新生兒黃疸、貧血等表現(xiàn)，產(chǎn)后需要進(jìn)行直接抗人球蛋白試驗(yàn)。2019年在《Blood》發(fā)布的ITP 指南中尚未將其納入妊娠期ITP 的一線治療藥物推薦列表，但是非妊娠期成人及兒童ITP 可選擇[15]。目前中國指南并未將其作為推薦用藥。然而國內(nèi)外有許多研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行IV anti-D 相關(guān)的臨床試驗(yàn)，其研究進(jìn)展可期。

4.3 管理方案

4.3.1 ITP患者妊娠前的管理 對(duì)ITP 患者妊娠前的管理，應(yīng)強(qiáng)調(diào)孕前咨詢的重要性。Loustau 等[26]回顧了82 例既往診斷為ITP 的孕婦，在累計(jì)118 次的妊娠中，52.5%的妊娠過程存在血小板計(jì)數(shù)的明顯下降，同時(shí)隨著妊娠進(jìn)展，49.2%的孕婦需要接受治療。也有文獻(xiàn)報(bào)道，ITP 患者在妊娠過程中，有54.2%的孕婦血小板計(jì)數(shù)可降至80×109/L 以下[27]。故對(duì)于ITP患者，孕前咨詢?nèi)焉锟赡芤鸬募膊∵M(jìn)展及妊娠期治療方案的選擇是必不可少的。目前尚無明確的關(guān)于維持妊娠所需血小板計(jì)數(shù)的共識(shí)，通過大量臨床積累，本文筆者認(rèn)為整個(gè)妊娠期將血小板計(jì)數(shù)維持在50×109/L 以上是有必要的。對(duì)妊娠前血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L、有出血癥狀且控制困難、對(duì)治療無效或有嚴(yán)重合并癥（糖尿病、高血壓、脂代謝異常、腎病、自身免疫系統(tǒng)疾病或存在血栓病史）者，應(yīng)建議其暫緩妊娠。

4.3.2 妊娠后發(fā)生ITP的管理 妊娠后發(fā)生的ITP多發(fā)生于妊娠早期，且血小板計(jì)數(shù)一般低于50×109/L，但在良好的醫(yī)療幫助和妊娠監(jiān)督下，仍然可以安穩(wěn)度過整個(gè)妊娠期，母兒預(yù)后良好。對(duì)于此類人群的管理類似于成人ITP 的管理，必須同時(shí)完善產(chǎn)科專家、新生兒科專家、麻醉專家和血液科專家的多學(xué)科診療計(jì)劃，特別關(guān)注孕婦的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)及微小出血事件?；颊咭灿腥焉锿砥谘“逵?jì)數(shù)突然下降的可能，建議每2 周進(jìn)行1 次血常規(guī)檢查，無出血表現(xiàn)且血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L 的孕婦在36 周前多數(shù)不需要治療，原則上可等待自然臨產(chǎn)。圍生期的治療目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是盡量使孕婦分娩時(shí)血小板計(jì)數(shù)處于安全范圍內(nèi)，預(yù)防性干預(yù)目的是減少其圍生期和局部麻醉的出血風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)后需要建立完善隨訪信息，對(duì)于慢性或難治性ITP，建議其到血液病?？漆t(yī)院就診，為下次妊娠做好準(zhǔn)備。

4.4 NAIT對(duì)NAIT 的文獻(xiàn)報(bào)道最早可追溯至1953 年，然而經(jīng)過大半個(gè)世紀(jì)的探索實(shí)踐，國內(nèi)外學(xué)術(shù)界還是未能得出明確且有效的防治結(jié)論，這與NAIT 相對(duì)較低的發(fā)病率存在一定相關(guān)性。大多數(shù)NAIT 的新生兒出生時(shí)存在皮下出血等癥狀，在出生后72 h 內(nèi)發(fā)生血小板減少，其最嚴(yán)重的后果是顱內(nèi)出血，發(fā)病率約0.1%。顱內(nèi)出血和胎死宮內(nèi)最早可發(fā)生于胎兒期的14～16 周[28]。但也有相當(dāng)一部分輕中度患者（血小板計(jì)數(shù)在50×109/L 以上）未表現(xiàn)出皮膚瘀點(diǎn)或瘀斑等，易被忽視。目前尚未發(fā)現(xiàn)母兒血小板計(jì)數(shù)存在相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道，但兄姐出生時(shí)發(fā)生過血小板減少是NAIT 強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素，同時(shí)孕婦接受過脾切除手術(shù)也增加了NAIT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16,29]。孕婦接受糖皮質(zhì)激素或者IVIg 治療似乎不會(huì)影響新生兒的血小板計(jì)數(shù)[17]。新生兒出生后體內(nèi)的抗血小板抗體可逐漸被清除，2 個(gè)月后血小板可恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。2015 年Hauschner 等[30]發(fā)現(xiàn)ITP 母親分娩的新生兒在母乳喂養(yǎng)過程中，其血小板計(jì)數(shù)減少持續(xù)時(shí)間超過4 個(gè)月，停止母乳喂養(yǎng)后，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常水平。收集母乳檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ITP 母親的母乳中有著較高水平的IgA 型抗血小板抗體，由此推測(cè)ITP 母親的母乳中存在的抗血小板抗體與新生兒血小板減少癥可能有一定關(guān)系。

本文筆者認(rèn)為，對(duì)NAIT 新生兒，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)提高專業(yè)能力，對(duì)高危新生兒提高警惕，對(duì)輕中度血小板減少的新生兒提高重視程度，完善血液學(xué)檢查，必要時(shí)給予藥物或血制品治療。出院應(yīng)告知母兒復(fù)查血常規(guī)，對(duì)嚴(yán)重病例建議檢測(cè)母乳中的抗血小板抗體，母乳喂養(yǎng)視情況而定，至少隨訪2 個(gè)月。

4.5 ITP 治療的療效判斷

4.5.1 來源于2019年發(fā)表于《Blood Advances》的ASH 指南[15]①糖皮質(zhì)激素依賴：持續(xù)需要潑尼松治療，劑量超過5 mg，1 次/d；或頻繁使用糖皮質(zhì)激素以維持血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L，避免出血；②持續(xù)應(yīng)答：治療后血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L，且6 個(gè)月后至少高于基線血小板計(jì)數(shù)的2 倍；③早期應(yīng)答：治療后血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L，且1 周后至少高于基線血小板計(jì)數(shù)的2 倍；④初始應(yīng)答：治療后血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L，且1 個(gè)月后至少高于基線血小板計(jì)數(shù)的2 倍。

4.5.2 來源于2016年發(fā)表于《中華血液學(xué)雜志》的中國專家共識(shí)[10]①完全應(yīng)答：至少間隔1 周檢測(cè)，至少檢測(cè)2 次血小板計(jì)數(shù)，治療后血小板計(jì)數(shù)高于100×109/L，且沒有出血癥狀；②有效應(yīng)答：至少間隔1 周檢測(cè)，至少檢測(cè)2 次血小板計(jì)數(shù)，治療后血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L，且至少高于基線血小板計(jì)數(shù)的2倍，且沒有出血癥狀；③無應(yīng)答：治療后血小板計(jì)數(shù)仍低于30×109/L，或血小板計(jì)數(shù)增加不到基線血小板計(jì)數(shù)的2 倍，或有出血癥狀；④復(fù)發(fā)：治療有效后，至少間隔1 d 檢測(cè)，至少檢測(cè)2 次血小板計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)復(fù)降至30×109/L 以下，或血小板計(jì)數(shù)降至不到基線血小板計(jì)數(shù)的2 倍，或有出血癥狀。

5 結(jié)語

妊娠期ITP 的排查、鑒別診斷、治療及管理是復(fù)雜的，對(duì)母兒結(jié)局的影響也不盡可知。對(duì)于母兒的遠(yuǎn)期預(yù)后仍需大量臨床研究來探索。對(duì)本次妊娠早期即出現(xiàn)血小板減少的病例需高度警惕，基層醫(yī)生需做好早期的識(shí)別和轉(zhuǎn)診工作，預(yù)防血小板的進(jìn)一步下降。妊娠期需要密切觀察血小板變化情況，門診隨訪到位，提高患者依從性，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和（或）輸注血小板等治療，在分娩時(shí)權(quán)衡利弊，選擇合適的分娩方式，完善產(chǎn)后隨訪信息，適當(dāng)延長隨訪時(shí)間，母乳喂養(yǎng)視患者情況而定，這對(duì)減少妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生與改善母兒結(jié)局具有重要意義。