芳香化酶抑制劑治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)展

張紹，孔憲超

近年來(lái)，子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率和死亡率呈升高趨勢(shì)，部分原因是晚期或復(fù)發(fā)性患者的治療方案選擇受限。目前，基于鉑方案（紫杉醇、阿霉素、順鉑或卡鉑）的全身多藥聯(lián)合化療、局部放療或包括化療聯(lián)合放療在內(nèi)的多模式治療是晚期子宮內(nèi)膜癌的首選治療方法。近幾年對(duì)子宮內(nèi)膜癌分子分型和基因檢測(cè)的認(rèn)識(shí)有了很大突破。2013 年癌癥基因組圖譜項(xiàng)目確定了4 種子宮內(nèi)膜癌分子亞型：POLE 基因突變和超突變表型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）、低拷貝型和高拷貝型[1]。2021 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）子宮腫瘤臨床實(shí)踐指南提出了以標(biāo)志物為導(dǎo)向的二線全身治療方法[2]。探索以DNA 修復(fù)和子宮內(nèi)膜癌的其他分子特征為靶點(diǎn)的免疫治療組合和藥物是目前研究的熱點(diǎn)，卻忽視了子宮內(nèi)膜癌中最初的“靶向治療”的潛力，即內(nèi)分泌激素治療。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，血清雌激素水平增加可使子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。芳香化酶是雌激素生物合成過(guò)程中的限速酶[4]。芳香化酶抑制劑能夠以芳香化酶為靶點(diǎn)，有效抑制血清雌激素的合成，抑制子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展[5]。現(xiàn)就芳香化酶抑制劑單藥以及聯(lián)合用藥的臨床發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 芳香化酶和芳香化酶抑制劑

芳香化酶是細(xì)胞色素P450 家族的一員，由1 條含503 個(gè)核苷酸的多肽鏈組成，由CYP19 基因編碼，已被證實(shí)不僅存在于卵巢、胎盤、骨骼、肌肉、乳腺及大腦中，在一些皮膚成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中也有表達(dá)[6]。與正常子宮內(nèi)膜組織相比，部分子宮內(nèi)膜癌基質(zhì)細(xì)胞中芳香化酶及其mRNA 過(guò)表達(dá)[7-8]。子宮內(nèi)膜癌組織通過(guò)旁分泌芳香化酶，催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇（E2），增加了局部雌激素濃度[9]。芳香化酶抑制劑通過(guò)抑制芳香化酶的活性，能夠有效抑制雌激素的合成。1995 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑用于治療絕經(jīng)后經(jīng)他莫西芬治療后病情仍持續(xù)進(jìn)展的乳腺癌患者。研究表明，絕經(jīng)后乳腺癌患者在經(jīng)過(guò)5 年常規(guī)激素輔助化療后，繼續(xù)使用芳香化酶抑制劑或他莫西芬延長(zhǎng)治療周期，可在很大程度上降低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后[10]。根據(jù)作用機(jī)制不同，芳香化酶抑制劑可分為兩類：甾體類和非甾體類。甾體類芳香化酶抑制劑包括睪丸內(nèi)酯（第一代）、福美斯坦（第二代）和依西美坦（第三代），非甾體類芳香化酶抑制劑包括氨基谷丙酰胺（第一代）、法曲唑（第二代）以及來(lái)曲唑、阿那曲唑（第三代）。第一代和第二代因嚴(yán)重的不良反應(yīng)已退出市場(chǎng)。非甾體類芳香化酶抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合到底物結(jié)合位點(diǎn)，而甾體類芳香化酶抑制劑不可逆地結(jié)合到芳香化酶的活性位點(diǎn)并阻斷底物聯(lián)合[11]。

2 芳香化酶抑制劑的單藥療法

2008 年Bellone 等[12]報(bào)告了1 例58 歲子宮內(nèi)膜癌患者在接受全子宮、雙側(cè)輸卵管、卵巢及部分大網(wǎng)膜切除手術(shù)后發(fā)生肺部及骨盆轉(zhuǎn)移，給予紫杉醇（175 mg/m2）和卡鉑聯(lián)合化療6 個(gè)療程后，肺部1.5 cm×1.8 cm 的轉(zhuǎn)移灶消失，骨盆4 cm×5 cm 的轉(zhuǎn)移灶縮小至1.8 cm×2.4 cm，化療期間患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。之后給予患者阿那曲唑（1 mg/d）治療，9 個(gè)月后CT 顯示：肺部無(wú)復(fù)發(fā)，盆腔轉(zhuǎn)移灶縮小為1.4 cm×2.0 cm。該研究是第一個(gè)表明阿那曲唑?qū)熌退幍膹?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌具有持久臨床反應(yīng)的報(bào)告。

2011 年吳司韻等[13]將雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性的人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株RL-952 種植于BALB/c雌性裸鼠，建立了雌鼠移植瘤模型，實(shí)驗(yàn)組1 給予來(lái)曲唑0.38 mg/（kg·d），實(shí)驗(yàn)組2 給予甲地孕酮30 mg/（kg·d），實(shí)驗(yàn)組3 給予來(lái)曲唑0.38 mg/（kg·d）和甲地孕酮30 mg/（kg·d），對(duì)照組給予生理鹽水，每周用藥6 d，共4 周。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2 和實(shí)驗(yàn)組3 的抑瘤率分別為84.72%、56.80%和71.12%；與實(shí)驗(yàn)組2 和對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組1 來(lái)曲唑可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，而實(shí)驗(yàn)組3 抑制腫瘤的效果與實(shí)驗(yàn)組1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明來(lái)曲唑可以抑制子宮內(nèi)膜癌移植瘤的生長(zhǎng)，甲地孕酮抑癌效果不如來(lái)曲唑，且兩者聯(lián)合用藥并沒(méi)有提高抑癌療效。2016 年曾祿賢等[14]也做了同樣的體外實(shí)驗(yàn)，得出了相同的結(jié)論，唯一不同的是，該研究使用的是阿那曲唑。以上兩項(xiàng)研究均表明芳香化酶抑制劑較甲地孕酮具有更好的臨床效果。

2013 年Thangavelu 等[15]將24 例子宮內(nèi)膜癌患者隨機(jī)分為阿那曲唑組和安慰劑組（2∶1），阿那曲唑組的平均治療時(shí)間為20 d（11～49 d），安慰劑組的平均治療時(shí)間為23 d（13～48 d）。治療前后取子宮內(nèi)膜標(biāo)本，免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)治療前后腺體ERα、PR、雄激素受體、Ki-67（細(xì)胞增殖的標(biāo)志物）和B 細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2，調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡的蛋白質(zhì)家族）的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿那曲唑組ERα 的表達(dá)顯著降低，提示局部E2水平下降；增殖標(biāo)志物Ki-67 的表達(dá)也顯著降低，提示芳香化酶抑制劑可能可以改善患者預(yù)后。

2014 年北歐婦科腫瘤學(xué)會(huì)（Nordic Society of Gynecological Oncology，NSGO）的一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究評(píng)估了芳香化酶抑制劑依西美坦治療晚期、持續(xù)性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的療效和安全性[16]。將51 例晚期（FIGOⅢ～Ⅳ期）或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者分為ER 陽(yáng)性組（n=40）和ER 陰性組（n=11）?；颊呓邮芤牢髅捞梗?5 mg/d）口服治療，治療6 個(gè)月后，ER陽(yáng)性組完全緩解2 例，部分緩解2 例，病情進(jìn)展26例，病情穩(wěn)定10 例，總有效率為10%[總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/本組患者例數(shù)×100%]；ER 陰性組患者在6 個(gè)月內(nèi)均出現(xiàn)病情進(jìn)展。所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為3.1 個(gè)月（95%CI：2.0～4.1 個(gè)月），ER 陽(yáng)性組中位PFS 為3.8 個(gè)月（95%CI：0.7～6.9 個(gè)月），ER 陰性組中位PFS 為2.6 個(gè)月（95%CI：2.1～3.1 個(gè)月）；ER 陽(yáng)性組、ER 陰性組的中位總生存期（OS）分別為13.3 個(gè)月、6.1 個(gè)月。該研究表明用芳香化酶抑制劑依西美坦可以治療ER 陽(yáng)性的晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌。

2017 年馮艷等[17]研究證明在子宮內(nèi)膜癌術(shù)后產(chǎn)生耐藥的化療患者中采用來(lái)曲唑治療可以產(chǎn)生積極的效果。對(duì)照組在術(shù)后進(jìn)行放療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用來(lái)曲唑（2.5 mg/d）4 個(gè)療程（每個(gè)療程14 d）。治療后對(duì)照組（n=34）完全緩解6 例，部分緩解9 例，病情穩(wěn)定8 例，病情進(jìn)展11 例，總有效率為44.11%；試驗(yàn)組（n=34）完全緩解10 例，部分緩解12 例，病情穩(wěn)定5 例，病情進(jìn)展7 例，總有效率為64.71%。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組療效總有效率提高，血清腫瘤標(biāo)志物人附睪蛋白4（HE4）和糖類抗原125（CA125）較低，治療組8 年生存率較高（26.47% vs.35.29%，P＜0.05）。

以上研究表明芳香化酶抑制劑作為晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者的治療藥物具有可行性，在臨床上有很好的應(yīng)用前景。

3 芳香化酶抑制劑的聯(lián)合用藥療法

3.1 聯(lián)合靶向藥物哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑在子宮內(nèi)膜癌中，E2信號(hào)通過(guò)介導(dǎo)ERα 激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，進(jìn)一步激活下游分子細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（AKT）[磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/AKT/mTOR 通路的一部分][18]；PR 信號(hào)也可通過(guò)MAPK 和PI3K/AKT/mTOR 途徑發(fā)揮作用[19]，這表明靶向這些下游元件與內(nèi)分泌治療相結(jié)合是有意義的。在相關(guān)的生物通路中，PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路在子宮內(nèi)膜癌中經(jīng)常上調(diào)[20]，因此通過(guò)將PI3K/AKT/mTOR 通路抑制劑與芳香化酶抑制劑藥物聯(lián)合運(yùn)用，或許可以實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤作用。

Wheler 等[21]評(píng)估了ER 或PR 陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（32 例）、卵巢癌（10 例）、子宮內(nèi)膜癌（6 例）和宮頸癌（2 例）患者服用mTOR 抑制劑依維莫司（10 mg/d）和芳香化酶抑制劑阿那曲唑（1 mg/d）的情況，治療28 d 后1 例（17%）患有子宮內(nèi)膜癌的婦女病情穩(wěn)定，維持時(shí)間超過(guò)6 個(gè)月。該研究證實(shí)阿那曲唑與依維莫司聯(lián)合使用的耐受性良好，并且可以改善晚期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后。

Slomovitz 等[22]單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)選取了35 例晚期子宮內(nèi)膜癌患者口服依維莫司10 mg/d、來(lái)曲唑2.5 mg/d 以評(píng)估其療效，4 周為1 個(gè)療程。結(jié)果顯示，4 個(gè)療程后，完全緩解9 例，部分緩解2 例，病情穩(wěn)定3 例，病情進(jìn)展21 例，臨床受益率（CBR）為40%[臨床受益率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+病情穩(wěn)定例數(shù)）/本組患者例數(shù)×100%]，總有效率為32%。研究證明來(lái)曲唑聯(lián)合依維莫司在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出高CBR、高有效率和總體優(yōu)于預(yù)期的效果。在該研究中，常見(jiàn)的不良事件包括高血糖（69%）、高膽固醇血癥（49%）和高三酰甘油血癥（60%）。

上述研究結(jié)果表明，靶向藥物mTOR 抑制劑和芳香化酶抑制劑分別從信號(hào)通路和關(guān)鍵酶兩個(gè)方面抑制腫瘤的進(jìn)展，前者抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，后者降低雌激素水平，二者聯(lián)合使用在一定程度上可提高臨床受益率及總有效率。

3.2 聯(lián)合二甲雙胍近年來(lái)，二甲雙胍也被認(rèn)為是一種潛在的治療子宮內(nèi)膜癌的藥物，二甲雙胍可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[23-24]。盡管二甲雙胍的抗癌作用機(jī)制可能歸因于其對(duì)人第10 號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）/AKT/mTOR（直接或間接）的影響、對(duì)MAPK和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）表達(dá)的抑制以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)的降低，但一些數(shù)據(jù)也表明其能夠影響子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療[25]。2020年Soliman 等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估依維莫司、來(lái)曲唑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的療效，54 例患者口服依維莫司10 mg/d、來(lái)曲唑2.5 mg/d 和二甲雙胍500 mg/d，4 周為1 個(gè)療程。結(jié)果顯示，4 個(gè)療程后，完全緩解0 例，部分緩解15 例，病情穩(wěn)定12 例，病情進(jìn)展27 例，依維莫司、來(lái)曲唑和二甲雙胍聯(lián)合治療CBR 為50%，總有效率為28%。該研究結(jié)果與目前批準(zhǔn)的治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的方法相比是有利的，并且聯(lián)合用藥耐受性良好。

3.3 聯(lián)合紫杉醇、卡鉑王學(xué)慧等[27]的研究采用來(lái)曲唑聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，對(duì)照組（n=17）給予紫杉醇和卡鉑，每3 周1 次，試驗(yàn)組（n=18）在此基礎(chǔ)上口服來(lái)曲唑（2.5 mg/d），直至化療結(jié)束。結(jié)果顯示試驗(yàn)組在12、18、24、30、36 個(gè)月的生存率均顯著高于對(duì)照組（88.89%vs.82.35%、77.78%vs.64.71%、61.11% vs.47.06%、50.00% vs.29.41%、38.89%vs.17.65%，均P＜0.05）。表明來(lái)曲唑聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療方案優(yōu)于紫杉醇和卡鉑聯(lián)合治療。相比化療藥物，芳香化酶抑制劑具有高選擇性和強(qiáng)針對(duì)性，安全性好，與化療藥物聯(lián)用，可減少化療藥物的使用劑量和毒副作用。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合用藥，芳香化酶抑制劑都可以改善晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者的生存情況。未來(lái)的研究可關(guān)注新的聯(lián)合療法，除了目前研究的mTOR 抑制劑外，其他靶向藥物也有可能增強(qiáng)子宮內(nèi)膜癌患者對(duì)芳香化酶抑制劑治療的效果。鑒于ER 信號(hào)作為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的驅(qū)動(dòng)因素以及ER 和PI3K/AKT/mTOR 通路之間交叉調(diào)節(jié)的重要性，芳香化酶抑制劑聯(lián)合PI3K 抑制劑、MAPK抑制劑或許可以增強(qiáng)子宮內(nèi)膜癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）抑制劑和來(lái)曲唑聯(lián)合治療乳腺癌被證實(shí)是有效的，臨床數(shù)據(jù)表明，即使是對(duì)內(nèi)分泌治療有抵抗力的腫瘤，細(xì)胞增殖依然依賴于cyclin D1 和CDK4[28]。研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者內(nèi)膜組織中CDK4 表達(dá)的陽(yáng)性率（34.3%）高于子宮內(nèi)膜增生組織（5.6%）[29]。因此，芳香化酶抑制劑聯(lián)合CDK4 抑制劑或許可以成為一種新的聯(lián)合用藥方式。盡管目前缺乏針對(duì)性的臨床數(shù)據(jù)，但是芳香化酶抑制劑聯(lián)合CDK4 抑制劑、PI3K抑制劑、MAPK 抑制劑或表觀遺傳修飾劑的潛在組合治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌值得進(jìn)一步研究。隨著研究的深入，期待發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)及治療方式以進(jìn)一步提高子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果。