應(yīng)激相關(guān)腦-腸軸失調(diào)在炎癥性腸病中作用的研究進(jìn)展

鮑 杰 孫 悅 曹海龍

炎癥性腸?。↖BD）是一種慢性、非特異性的腸道炎性疾病，包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）[1]。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能是由遺傳、環(huán)境、腸道菌群和免疫等因素相互作用所致[2]。近年來，全球的IBD發(fā)病率不斷升高，尤其是在亞洲和南美洲的新興工業(yè)化國家。IBD發(fā)病率升高的原因被認(rèn)為是城市化、工業(yè)化的快速推進(jìn)和生活方式的西方化[3]?？旃?jié)奏的現(xiàn)代生活方式使人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并且使機(jī)體長期處于應(yīng)激環(huán)境，增高了IBD的發(fā)生風(fēng)險。

應(yīng)激對消化系統(tǒng)疾病的影響一直以來受到廣泛關(guān)注[4]。早在20世紀(jì)50年代，IBD就被定義為一種心身疾病[5]。既往研究表明，應(yīng)激與IBD關(guān)系密切，應(yīng)激被認(rèn)為是IBD的關(guān)鍵誘發(fā)因素之一[6-7]。應(yīng)激與IBD的發(fā)生、進(jìn)展之間通過腸道微生態(tài)和腦-腸軸進(jìn)行互動和交流。研究表明，應(yīng)激可通過神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫及微生物代謝等途徑調(diào)節(jié)胃腸道功能，從而影響IBD的發(fā)生和發(fā)展[8-9]。本文就應(yīng)激通過調(diào)節(jié)腦-腸軸促進(jìn)IBD發(fā)生和發(fā)展的研究進(jìn)展作一綜述。

1 應(yīng)激概述

20世紀(jì)30年代，加拿大病理學(xué)家Hans Selye首次將“應(yīng)激”的概念從物理學(xué)領(lǐng)域引入生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，創(chuàng)建了應(yīng)激學(xué)說，其被定義為機(jī)體應(yīng)對外界或內(nèi)部各種刺激（應(yīng)激源）所發(fā)生的一種非特異性反應(yīng)[10]。應(yīng)激源根據(jù)性質(zhì)主要分為物理應(yīng)激、化學(xué)應(yīng)激和社會心理應(yīng)激。一般來說，生理性應(yīng)激有助于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，而長期、反復(fù)的慢性應(yīng)激則可能會造成病理損傷，增高某些疾病的患病風(fēng)險，如IBD、關(guān)節(jié)炎、心血管疾病和糖尿病等[11-12]。

2 應(yīng)激與IBD的雙向關(guān)系

研究表明，應(yīng)激通過改變腸黏膜通透性及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌對腸道微生物群和腦-腸軸產(chǎn)生不利影響，從而促進(jìn)IBD的發(fā)生和發(fā)展[13]。

2.1 IBD患者的精神心理異常

IBD患者常合并精神心理異常，常見的是焦慮和抑郁。一項包含77項研究共30 118例IBD患者的薈萃分析結(jié)果顯示，約33%的IBD患者有焦慮癥狀，約25%的IBD患者有抑郁癥狀；與緩解期IBD患者比較，活動期IBD患者的焦慮癥及抑郁癥患病率更高[14]。臨床癥狀重、病情遷延不愈、復(fù)發(fā)率高、合并癥多及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重是IBD患者精神心理異常發(fā)生率較高的原因，合并精神障礙反過來又會加重患者病情，導(dǎo)致升階梯治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[6]。

精神心理異常被認(rèn)為是IBD的誘發(fā)因素之一。研究表明，IBD患者在確診前5年的抑郁癥患病率高于對照人群（無IBD者）[15]。此外，一項納入403 665例抑郁癥患者和5 323 986例非抑郁癥患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，有抑郁癥病史的患者發(fā)生IBD的風(fēng)險更高[16]。這提示精神系統(tǒng)疾病可能會增高機(jī)體對IBD的易感性。

近年來，越來越多的研究聚焦于IBD患者腦-腸軸的雙向交互作用。一項包含12個縱向隊列的研究分析了9 192例IBD患者自隨訪開始起的焦慮或抑郁癥狀對預(yù)后不良結(jié)局的影響，以及IBD疾病活動度對患者后續(xù)產(chǎn)生焦慮或抑郁癥狀的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）基線時有焦慮或抑郁癥狀的患者發(fā)生預(yù)后不良的風(fēng)險顯著升高，包括治療升級、住院和急診就診等；（2）基線時IBD癥狀發(fā)作的患者后續(xù)出現(xiàn)焦慮或抑郁癥狀的風(fēng)險分別增高124%和49%，上述結(jié)果表明腦-腸軸對IBD的預(yù)后和常見精神障礙的發(fā)生具有雙向影響[17]。

2.2 應(yīng)激促進(jìn)IBD的發(fā)生和發(fā)展

應(yīng)激不僅可影響IBD的發(fā)生，而且可影響疾病復(fù)發(fā)和炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度。研究表明，IBD患者的腹痛癥狀與其是否合并焦慮或抑郁及感知壓力有關(guān)[18]。一項納入了172例IBD患者的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，心理癥狀（抑郁、焦慮和壓力）與胃腸道癥狀顯著相關(guān)，但與疾病活動度（內(nèi)鏡評分、糞便鈣衛(wèi)蛋白及C反應(yīng)蛋白）無顯著關(guān)聯(lián)，并且嚴(yán)重的心理癥狀顯著降低了患者的生活質(zhì)量[6]。相較于UC患者，CD患者可能更易受到精神心理因素的影響，從而加重病情[19]。在動物實驗中，應(yīng)激也被證明可以誘導(dǎo)結(jié)腸炎或加重病情。在健康小鼠中，避水應(yīng)激及噪聲應(yīng)激等可誘發(fā)嚴(yán)重的腸道炎性反應(yīng)[20-21]，慢性束縛應(yīng)激可增高小鼠對葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的易感性[22]。

3 應(yīng)激調(diào)節(jié)腦-腸軸促進(jìn)IBD的發(fā)生和發(fā)展

應(yīng)激可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）和自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）等多條信號通路，引起腦-腸軸的雙向交互作用紊亂，從而導(dǎo)致多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

3.1 腦-腸軸

腦-腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向交流通路，其將大腦的軀體、認(rèn)知和情感中樞與腸道吸收、運(yùn)動、分泌、免疫等功能連接起來。廣義的腦-腸軸包括HPA軸，ANS中的交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)（迷走神經(jīng)）和腸神經(jīng)系統(tǒng)，以及腸道中的微生物。應(yīng)激促進(jìn)IBD發(fā)生和發(fā)展的潛在病理、生理機(jī)制主要涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改變、腸道屏障功能受損、腸道菌群失調(diào)和免疫功能紊亂。

3.2 腸道神經(jīng)內(nèi)分泌途徑

當(dāng)暴露于應(yīng)激源時，生物體激活HPA軸和交感-腎上腺髓質(zhì)軸來維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，可引起下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的釋放，并誘導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放至體循環(huán)中，引發(fā)糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等激素的合成和釋放。CRH是應(yīng)激激活HPA軸的關(guān)鍵分子，在腸和腦中均有分布，可影響腸道的分泌、運(yùn)動和屏障等生理功能[23]。給予CRH可顯著促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動并增高腸黏膜通透性，從而加重腸道炎性反應(yīng)[24]。CRH還可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化而加重炎性反應(yīng)[9]。肥大細(xì)胞脫顆粒引起的腸黏膜通透性增高也是CRH促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制[25]；阻斷CRH或肥大細(xì)胞時，腸道炎性反應(yīng)加重的趨勢會被逆轉(zhuǎn)[26-27]。慢性產(chǎn)前應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠HPA軸過度活化，從而影響胃腸道的神經(jīng)發(fā)育和功能[24]。

消化道內(nèi)的胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮著重要作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)通過釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，包括P物質(zhì)、血管活性腸肽、血清素、降鈣素基因相關(guān)肽、肽YY等，影響腸道的運(yùn)動、免疫和炎性反應(yīng)[28-29]。在慢性束縛應(yīng)激模型和TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠的結(jié)腸黏膜組織中P物質(zhì)的表達(dá)水平均升高，這提示P物質(zhì)釋放可能與腸道炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度有關(guān)。激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)可促進(jìn)兒茶酚胺釋放，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子分泌，增高腸黏膜通透性，從而促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)[30]。此外，應(yīng)激會抑制迷走神經(jīng)的抗炎作用，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎性反應(yīng)程度加重[31]。

3.3 腸道微生物、腸道屏障和腸黏膜免疫反應(yīng)

腸道微生物、腸道屏障和腸黏膜免疫系統(tǒng)三者之間的相互平衡作用對于維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[32]。與健康者相比，IBD患者腸道菌群的組成發(fā)生變化，主要特征是厚壁菌門占比降低，變形菌門占比升高，產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）的細(xì)菌及普拉梭菌等益生菌數(shù)量減少，而脫硫弧菌、腸桿菌等促炎菌數(shù)量增多[33]。應(yīng)激誘導(dǎo)的菌群失調(diào)主要以乳酸菌豐度降低為特征，同時出現(xiàn)細(xì)菌移位加劇及宿主抵抗病原體感染的能力減弱[34]。研究發(fā)現(xiàn)，社會心理應(yīng)激能誘導(dǎo)小鼠腸道菌群的顯著改變，并能升高外周血中IL-6等促炎因子的表達(dá)水平，而給予抗生素可消除這種變化，這提示腸道菌群失調(diào)是發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的前提。慢性社交失敗應(yīng)激小鼠表現(xiàn)出腸道菌群豐度和功能多樣性下降，參與神經(jīng)遞質(zhì)前體及短鏈脂肪酸合成和代謝的基因豐度降低[35]。菌群移植實驗和同籠飼養(yǎng)實驗均證實腸道微生物在應(yīng)激相關(guān)腸道疾病發(fā)病中扮演著至關(guān)重要的角色[22]。

近年來，不斷有研究揭示應(yīng)激改變腸道菌群組成的可能機(jī)制。有研究報道，CRH水平升高可通過降低含有吡喃域的炎性小體NOD樣受體蛋白6（NLRP6）表達(dá)，減弱先天免疫和宿主對病原體的防御能力，從而改變腸道菌群的組成，引發(fā)腸道炎性反應(yīng)[21]。一項關(guān)于心理壓力與CD發(fā)病相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激可引起小鼠回腸微生態(tài)失調(diào)（主要表現(xiàn)為腸桿菌科的擴(kuò)張）及回腸屏障功能破壞，導(dǎo)致腸道炎性反應(yīng)發(fā)生；應(yīng)激可損傷腸道中由IL-22驅(qū)動的保護(hù)性免疫，從而為病原體如與CD有關(guān)的黏附侵襲性大腸桿菌（AIEC）的擴(kuò)張創(chuàng)造有利的生態(tài)位，而應(yīng)用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或重組IL-22可恢復(fù)黏膜免疫，防止回腸微生態(tài)失調(diào)，并抑制AIEC擴(kuò)張，減輕心理應(yīng)激對腸道免疫的不良影響，從而改善疾病相關(guān)的微生態(tài)失調(diào)[36]，這為開發(fā)CD的新療法提供了方向。

應(yīng)激誘發(fā)腸道炎性反應(yīng)的機(jī)制涉及細(xì)菌或細(xì)菌毒素移位的加劇和促炎菌的過度生長觸發(fā)黏膜免疫反應(yīng)，且隨后菌群移位至次級淋巴器官，激活固有免疫系統(tǒng)[37-39]。研究表明，慢性壓力刺激可通過增強(qiáng)B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、促炎巨噬細(xì)胞在結(jié)腸固有層的浸潤，促進(jìn)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠病情發(fā)展；慢性壓力刺激也可通過IL-6/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路激活腸系膜淋巴結(jié)相關(guān)免疫細(xì)胞；進(jìn)一步同籠飼養(yǎng)或經(jīng)抗生素處理可消除應(yīng)激誘導(dǎo)的組間差異，這提示腸道微生物與免疫穩(wěn)態(tài)失衡在應(yīng)激促進(jìn)IBD發(fā)生機(jī)制中具有重要作用[22]。另有研究表明，長期焦慮或抑郁能夠促使IBD患者血清中NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少且使T細(xì)胞功能減退，導(dǎo)致免疫功能異常，影響IBD病程進(jìn)展[40]。此外，Treg細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞也可在應(yīng)激誘導(dǎo)免疫穩(wěn)態(tài)失衡過程中發(fā)揮作用[41]。

綜上所述，應(yīng)激誘導(dǎo)的腸道菌群紊亂通過影響宿主-微生物組交互作用、調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)對IBD產(chǎn)生影響。

4 結(jié)語

IBD患者中精神心理異常的發(fā)生率高于健康對照者，且精神心理異常反過來會加劇IBD癥狀，促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)。腦-腸軸作為重要的雙向信息交流系統(tǒng)，在應(yīng)激促進(jìn)IBD發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。今后臨床醫(yī)師在考慮IBD的治療策略時需要兼顧黏膜愈合和心理愈合，應(yīng)重視IBD患者的情緒管理、精神藥物的使用及社會支持，并且納入心理評分作為評估IBD病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。期待以腸道微生物和腦-腸軸為靶點的IBD治療策略能為難治性IBD患者帶來福音。