超聲在前列腺癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

黃輝 姜學(xué)忠

超聲是一種廣泛使用且耐受性良好的評(píng)估前列腺癌(prostate cancer，PCa)的成像方式。近年來(lái)，超聲技術(shù)的進(jìn)步給PCa診斷帶來(lái)新的發(fā)展。其中，灰階超聲成像為形態(tài)學(xué)顯像，可用于測(cè)量前列腺體積，研究其內(nèi)部回聲特點(diǎn)。功能顯像包括可探測(cè)前列腺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的彩色多普勒成像，獲知組織硬度的彈性成像及展示血流微血管灌注的超聲造影成像。本文旨在概述超聲成像技術(shù)在PCa診斷中的應(yīng)用，并討論其當(dāng)前的應(yīng)用形勢(shì)和未來(lái)的發(fā)展方向。

1 前列腺及前列腺癌概述

前列腺位于膀胱頸和尿生殖膈之間，直腸正前方，其自下而上分為尖部、體部和底部[1]。根據(jù)組織學(xué)帶狀結(jié)構(gòu)，前列腺傳統(tǒng)上被分為無(wú)腺體組織的前纖維肌肉肌質(zhì)帶、移行區(qū)、中央?yún)^(qū)、尿道周圍組織和周緣區(qū)。正常前列腺大小約3 cm×3 cm×5 cm，體積約為25 mL，通常隨著年齡的增長(zhǎng)而增大。PCa是西方國(guó)家男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤[2]，早期通常無(wú)癥狀，70%位于周緣區(qū)，20%位于移行區(qū)，10%位于中央?yún)^(qū)。對(duì)于血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)升高的可疑PCa病人，需進(jìn)行直腸指檢和經(jīng)直腸超聲(transrectal ultrasound，TRUS)引導(dǎo)的活檢。超聲成像在PCa病人的檢測(cè)、定位和分期中起著核心作用[3]。而且，TRUS作為廣泛應(yīng)用于前列腺疾病評(píng)估的成像方式，其主要優(yōu)點(diǎn)是成本低、使用便利，并能實(shí)時(shí)顯示前列腺。然而，利用影像學(xué)檢測(cè)和描繪前列腺病理仍具有很大挑戰(zhàn)性。

2 經(jīng)直腸灰階超聲成像

自1968年經(jīng)灰階TRUS成像技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，隨著更高頻率探頭和更新信號(hào)接收技術(shù)的發(fā)展，灰階成像技術(shù)得到了顯著改進(jìn)。然而，灰階TRUS的主要用途仍是指導(dǎo)前列腺活檢。在血清PSA檢測(cè)時(shí)代之前，通過(guò)TRUS可發(fā)現(xiàn)典型PCa低回聲結(jié)節(jié)，然而較多癌結(jié)節(jié)呈中等回聲，或無(wú)結(jié)節(jié)形成，無(wú)法通過(guò)灰階TRUS檢測(cè)到[4]。應(yīng)用灰階TRUS進(jìn)行PCa分期的敏感性為22%～90%，特異性為46%～91%[5]，較不穩(wěn)定。血清PSA篩查PCa的閾值較低，故癌結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)時(shí)其侵襲性可能還較小，僅局限于器官內(nèi)[4]，但前列腺增生和前列腺炎病人血清PSA亦會(huì)增高，故其鑒別PCa的特異性較低。

1989年，Hodge 等引入了TRUS引導(dǎo)的系統(tǒng)6針活檢方案。此后，已執(zhí)行了許多不同方案，目前以至少10～12針周緣區(qū)的系統(tǒng)性活檢作為一線推薦策略[4]。超聲引導(dǎo)下前列腺周圍阻滯作為共識(shí)用于活檢術(shù)局部麻醉方案，對(duì)尖部和基底部的穿刺麻醉效果均可，而直腸內(nèi)局部滴注麻醉效果明顯不如前列腺周圍阻滯麻醉[4]。

近年來(lái)，三維TRUS有所發(fā)展，并被用于輔助評(píng)估癌灶的周圍和精囊侵犯[6]。顯微超聲技術(shù)的進(jìn)展，進(jìn)一步改善了前列腺成像，在前瞻性研究中展現(xiàn)出鑒別PCa的良好潛力(敏感性為94%～100%)[7]。

3 經(jīng)直腸彩色多普勒成像

彩色多普勒成像可以很好地顯示大血管及其灌注情況。與健康前列腺組織相比，由于PCa組織內(nèi)微血管密度增加，彩色多普勒可視化顯示局部組織血流的增多可能有助于檢測(cè)和定位PCa。有報(bào)道指出，與良性病變比較，PCa的微血管血流速度、阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)有顯著改變[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，多普勒引導(dǎo)的靶向穿刺PCa檢出率高達(dá)65.7%，顯著高于系統(tǒng)穿刺檢出率(約17.1%)[9]。

彩色多普勒成像顯示，前列腺包膜血流增加是其被穿透的標(biāo)準(zhǔn)[10]。另一項(xiàng)研究進(jìn)行了三維TRUS彩色多普勒PCa檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)高級(jí)別癌灶的檢出率為77%，且血流分布多的癌灶Gleason評(píng)分較血流稀疏分布者更高，預(yù)示著腫瘤內(nèi)血流增加似乎是PCa侵襲性的預(yù)測(cè)因子[11]。此外，彩色多普勒成像有助于區(qū)分纖維化組織和PCa局部復(fù)發(fā)[12]。

4 經(jīng)直腸超聲造影技術(shù)

經(jīng)直腸超聲造影(contrast-enhanced transrectal ultrasound，CE-TRUS)可用于大血管和微血管顯像[13]。造影劑為直徑僅為1～10μm的微泡，由脂質(zhì)或半乳糖殼包裹著惰性氣體組成，可用于靜脈注射，增強(qiáng)超聲回聲信號(hào)，使微血管中的血流可視。隨著新造影劑不斷被開(kāi)發(fā)，目前PCa檢測(cè)中使用最廣泛的超聲造影劑是SonoVue(意大利博萊科公司)。有幾種超聲信號(hào)接收技術(shù)可用于造影劑檢測(cè)，如連續(xù)諧波成像(continuous harmonic imaging，CHI)、間歇諧波成像(intermittent harmonic imaging，IHI)、對(duì)比度調(diào)諧成像(contrast-tuned imaging，CnTI)、微血管成像(microvessel imaging，MVI)及對(duì)比脈沖序列成像(cadence-contrast pulse sequencing，CPS)等技術(shù)。隨著特異性超聲造影劑技術(shù)的發(fā)展，利用其非線性特性，軸向及空間分辨率得到了更好地提升[14]。如CPS技術(shù)，它是一種低功率多脈沖成像技術(shù)，通過(guò)傳輸不同幅度和相位的脈沖，并最終將其求和，致實(shí)性組織信號(hào)被抑制，檢測(cè)組織中少量造影劑信號(hào)被保留，從而可實(shí)時(shí)顯示造影劑的灌注[15]；該技術(shù)可在低機(jī)械指數(shù)下使用，以防止微泡破壞，這是造影劑持續(xù)成像的基礎(chǔ)。

Xie等[16]利用灰階TRUS、能量多普勒和CnTI技術(shù)對(duì)前列腺活檢病人進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，隨后在10針系統(tǒng)穿刺基礎(chǔ)上，對(duì)3種方法檢測(cè)異常區(qū)域進(jìn)行靶向穿刺。結(jié)果顯示，73例病人中發(fā)現(xiàn)了383處PCa；3種方法的結(jié)合比單獨(dú)采用灰階TRUS、能量多普勒或常規(guī)成像(前兩者的結(jié)合)檢測(cè)到更多的PCa病人(均P<0.05)； CnTI技術(shù)檢測(cè)PCa的敏感性和準(zhǔn)確性(73.1%和83.7%)高于灰階TRUS(50.9%和78.8%)和能量多普勒(48.3%和77.7%；P<0.001)，而灰階TRUS(88.4%)、能量多普勒(87.8%)和CnTI技術(shù)(87.3%)的特異性相似(P>0.05)；與常規(guī)成像相比，CnTI技術(shù)具有更高的敏感性(73.1%比62.9%；P<0.001)、特異性(87.3%比82.1%；P<0.001)和準(zhǔn)確性(83.7%比77.2%；P<0.001)；CnTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性病例的平均Gleason評(píng)分顯著高于CnTI陰性病例(7.1比6.3；P=0.002)。因此，作者認(rèn)為，使用CnTI技術(shù)的CE-TRUS能夠顯示與PCa相關(guān)的微血管，該技術(shù)可用于指導(dǎo)活檢，提高PCa檢出率，并能檢出更高級(jí)別的PCa。

Jung等[17]對(duì)20例根治性前列腺切除術(shù)的男性進(jìn)行CPS加持下的CE-TRUS檢查，使用低機(jī)械指數(shù)(0.14)，SonoVue(意大利博萊科公司)微泡造影劑，團(tuán)注給藥2.4 mL。使用定量分析軟件和彩色編碼圖像獲取灌注的時(shí)間強(qiáng)度曲線，從中可得到相關(guān)參數(shù)，如早期內(nèi)洗率(wash in rate，WIR)、平均渡越時(shí)間(mean transit time，MTT)和上升時(shí)間(rise time，RT)，以此確定可疑區(qū)域，并與術(shù)后組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，20例病人通過(guò)前列腺切除術(shù)及組織病理學(xué)檢查，共發(fā)現(xiàn)34個(gè)癌灶；其中，30個(gè)癌灶造影劑灌注分析發(fā)現(xiàn)腫瘤早期強(qiáng)化，通過(guò)MTT和RT分析測(cè)得癌灶分別為29個(gè)和25個(gè)；造影早期增強(qiáng)(以周圍正常前列腺組織為對(duì)照)作為指標(biāo)對(duì)于PCa的檢出率最高，其診斷敏感性為88%，特異性為100%，陰性預(yù)測(cè)值為60%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為90%，且與術(shù)后組織病理學(xué)結(jié)果相關(guān)性好(r=0.728)。故Jung等得出結(jié)論，CE-TRUS獲得的造影劑灌注指標(biāo)有助于描述PCa微循環(huán)特征，定位術(shù)前可疑病灶，并指導(dǎo)治療和隨訪。此研究與筆者的研究結(jié)果[18]有共同之處，CE-TRUS參數(shù)中造影劑增強(qiáng)的峰值強(qiáng)度(peak intensity，PI)為診斷PCa的最優(yōu)指標(biāo)。然而，僅用癌灶區(qū)的PI作為診斷指標(biāo)，其特異性、敏感性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為73.7%、66.7%、64.3%和75.7%，如利用對(duì)側(cè)周緣區(qū)正常前列腺組織PI聯(lián)合癌灶區(qū)PI診斷PCa，特異性、敏感性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值將分別增加至90.8%、79.6%、86.0%和86.3%。

Gao等[19]亦采用配置CPS技術(shù)的CE-TRUS檢測(cè)了46例灰階TRUS未顯示前列腺腫塊，而血清PSA增高或直腸指檢陽(yáng)性的病人，對(duì)其前列腺周緣區(qū)高增強(qiáng)區(qū)域進(jìn)行靶向穿刺活檢，隨后對(duì)前列腺進(jìn)行系統(tǒng)穿刺，最終發(fā)現(xiàn)，CE-TRUS診斷彌漫性PCa的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為87.5%、64.2%和80.4%，而灰階TRUS的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為40.6%、78.5%和52.1%。由此得出結(jié)論，CE-TRUS對(duì)彌漫性PCa診斷的準(zhǔn)確率高于灰階TRUS，更易發(fā)現(xiàn)血清PSA增高的彌漫性PCa病人；CE-TRUS有助于評(píng)估病人是否需要重復(fù)活檢或進(jìn)行12針系統(tǒng)穿刺。

5 實(shí)時(shí)超聲彈性成像

另一項(xiàng)新技術(shù)是實(shí)時(shí)超聲彈性成像(real-time sonoelastography，RTE)，它能夠反映一個(gè)超聲切面中組織彈性的分布[20]。該技術(shù)通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)后處理，無(wú)需造影劑，可實(shí)時(shí)在灰階圖像上以彩色編碼的形式顯示不同區(qū)域的組織硬度?；诓煌戆l(fā)展了兩種彈性成像技術(shù)： 準(zhǔn)靜態(tài)(或應(yīng)變)技術(shù)和剪切波技術(shù)，前者可獲得組織的應(yīng)變值，而后者可直接計(jì)算出組織剪切波速度(彈性值)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，RTE可進(jìn)一步改善PCa檢出率，并指導(dǎo)靶向穿刺，但也有一些爭(zhēng)議。

Hwang等[21]報(bào)道了RTE在評(píng)估TRUS檢測(cè)前列腺結(jié)節(jié)中的價(jià)值，并提出了應(yīng)變指數(shù)(結(jié)節(jié)與周圍組織應(yīng)變值之比)的參考值，在應(yīng)變指數(shù)>2.4時(shí)，其診斷PCa的敏感性為66.7%，特異性為71.1%，AUC為0.701；應(yīng)變指數(shù)與Gleason評(píng)分呈中度線性相關(guān)(r=0.441；P=0.013)。Zhang等[22]根據(jù)應(yīng)變式RTE顯像將可疑病灶彈性分成0～5分，將其與前列腺系統(tǒng)及靶向穿刺活檢的病理結(jié)果比較，結(jié)果顯示以彈性3分為診斷PCa的閾值，TRUS、RTE和TRUS聯(lián)合RTE診斷PCa的ROC的AUC分別為0.75(95%CI：0.67～0.83)、0.85(95%CI：0.78～0.91)和 0.84 (95%CI：0.77～0.91)；PCa彈性為3～5分者彈性評(píng)分與Gleason評(píng)分呈正相關(guān)(Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)為0.33；P=0.01)；根據(jù)RTE靶向穿刺的PCa檢出率(75.8%)顯著高于12針系統(tǒng)穿刺聯(lián)合TRUS 靶向穿刺(14.5%)(P<0.001)。

Correas等[23]前瞻性評(píng)價(jià)了剪切波RTE在血清PSA升高和(或)直腸指檢異常病人的周緣區(qū)PCa診斷中的應(yīng)用價(jià)值。以35 kPa為診斷PCa閾值的剪切波RTE用于區(qū)分6針系統(tǒng)穿刺法獲取病變的良惡性的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及AUC分別為96%(95%CI：95%～97%)、85%(95%CI：83%～87%)、48%(95%CI：46%～50%)、99%(95%CI：98%～100%)和95%(95%CI：93%～97%)。因此，他們得出結(jié)論，剪切波RTE以35 kPa為診斷閾值可為PCa的檢測(cè)和活檢指導(dǎo)提供額外信息，從而在確保減少周緣區(qū)PCa漏診基礎(chǔ)上，大幅減少活檢針數(shù)。

更有研究總結(jié)了剪切波RTE近年來(lái)的PCa檢測(cè)進(jìn)展，比較其診斷PCa的臨床價(jià)值[24]。結(jié)果顯示，以系統(tǒng)穿刺活檢的組織病理學(xué)作為參考標(biāo)準(zhǔn)，剪切波RTE檢測(cè)PCa的敏感性和特異性，分別為85%(95%CI：74%～92%)和85%(95%CI：75%～91%)；以根治性前列腺切除術(shù)標(biāo)本的組織病理學(xué)作為參考標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性和特異性分別為71%(95%CI：55%～83%)和74%(95%CI：42%～92%)，而其診斷具有臨床意義(高級(jí)別)的PCa(clinically significant prostatic cancer，csPCa)的綜合敏感性和特異性，與其診斷所有PCa相比，分別為77%比62%，84%比53%。作者認(rèn)為剪切波RTE是提高csPCa檢出率和減少無(wú)痛性PCa過(guò)度治療的一種較具吸引力的評(píng)估方法。

然而，Walz等[25]通過(guò)研究得到了并不太滿意的結(jié)論。他們結(jié)合最終病理結(jié)果比較了32例病人前列腺切除術(shù)前其RTE、系統(tǒng)穿刺活檢及兩者聯(lián)合的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用RTE識(shí)別PCa的敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率分別為58.8%、43.3%、54.1%、48.1%、51.6%%；僅使用系統(tǒng)穿刺，上述指標(biāo)分別為67.8%、48.4%、56.8%、60.0%和58.1%；而聯(lián)合兩者，這些指標(biāo)分別可達(dá)到84.9%、48.4%、61.9%、75.0%和66.1%%。故作者認(rèn)為，單獨(dú)使用RTE識(shí)別PCa不能提供令人滿意的可靠結(jié)果，只有聯(lián)合RTE和12針系統(tǒng)穿刺才可獲得更為準(zhǔn)確的診斷PCa的效能。

6 未來(lái)發(fā)展方向

超聲造影成像技術(shù)需要特定的三維采集來(lái)精確評(píng)估血流不對(duì)稱性，提升其PCa檢測(cè)能力。新的PCa靶向納米造影劑正在開(kāi)發(fā)中[26]，可快速、選擇性地持續(xù)增強(qiáng)腫瘤的顯像，并可進(jìn)一步通過(guò)攜帶藥物的靶向造影劑進(jìn)行局部治療。三維重建在實(shí)時(shí)彈性成像上的發(fā)展可更好地評(píng)估前列腺內(nèi)的組織硬度差異。此外，圖像融合技術(shù)若將MRI與超聲圖像結(jié)合，可在聲像圖上實(shí)時(shí)顯示MRI上的前列腺陽(yáng)性區(qū)域，從而使我們能對(duì)MRI可疑病變進(jìn)行靶向穿刺活檢。

7 總結(jié)

在血清PSA升高或直腸指檢異常的情況下，TRUS引導(dǎo)的前列腺穿刺活檢(周緣區(qū)至少10針)仍是PCa檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。CE-TRUS或RTE靶向活檢可顯著提高PCa檢出率，尤其是與系統(tǒng)穿刺相比[16,22]。CE-TRUS靶向穿刺可檢測(cè)到較高Gleason評(píng)分的癌灶，對(duì)PCa分級(jí)很重要；而剪切波RTE靶向穿刺更易檢出csPCa。此外，新的特異性超聲造影劑技術(shù)的發(fā)展可進(jìn)一步改善PCa診斷效能，甚至可能避免不必要的活檢。然而，超聲造影和彈性成像這兩種方法仍在臨床研究中，目前尚未用于常規(guī)臨床診斷。