薯蕷皂苷元在糖尿病及其并發(fā)癥治療中的應(yīng)用進(jìn)展

李 晨，王秀穎，謝建軍

（河北省三河燕郊福合第一醫(yī)院中醫(yī)科，河北 三河 065201）

糖尿病是因胰島素分泌異?；蛞葝u素作用缺陷而導(dǎo)致的一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，目前全球糖尿病患者已達(dá)4.25億人。持續(xù)的高血糖狀態(tài)和代謝紊亂可對(duì)患者全身多器官和組織（如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等）造成損害，導(dǎo)致多組織和器官出現(xiàn)功能障礙。目前臨床上多采用胰島素和口服類降糖藥治療糖尿病。患者長(zhǎng)期應(yīng)用口服類降糖藥易出現(xiàn)不良反應(yīng)（如低血糖、骨質(zhì)疏松、尿路感染、心血管損害等），且部分患者的血糖水平控制不佳[1]。采用胰島素治療糖尿病雖然療效較好，但皮下注射胰島素較為繁瑣，部分患者對(duì)治療的依從性欠佳。因此，需要開(kāi)發(fā)一種新型的、安全性高的降糖藥物來(lái)治療糖尿病及其并發(fā)癥。薯蕷皂苷元是從山藥、黃精等植物中提取的生物活性物質(zhì)，具有降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗氧化等多種藥理作用?；谶@些藥理作用，薯蕷皂苷元可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路治療糖尿病及其并發(fā)癥（包括糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病血管病變、糖尿病性心肌病等），其有望成為治療糖尿病及其并發(fā)癥的潛在天然藥物[2]。本文對(duì)近年來(lái)薯蕷皂苷元治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述和分析，為進(jìn)一步開(kāi)展薯蕷皂苷元的藥理研究提供理論依據(jù)。

1 薯蕷皂苷元的簡(jiǎn)介

薯蕷皂苷元是一種天然的甾體皂苷元，大量存在于山藥、胡蘆巴、黃精等植物中。薯蕷皂苷元共有6個(gè)環(huán)，前4個(gè)環(huán)是甾體核，后2個(gè)環(huán)以酮的形式相連。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：在3β位被羥基取代，在5、6位含有一個(gè)雙鍵，在25位具有r構(gòu)型。薯蕷皂苷元的主結(jié)構(gòu)類似于甾體激素，它是合成脫氫表雄酮（DHEA）等甾體類藥物的重要材料。此外，薯蕷皂苷元的3β位常與糖苷結(jié)合形成皂苷，如薯蕷皂苷。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷是一種具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)血脂、抗病毒、抗真菌和抗過(guò)敏作用的高生物活性皂苷[3]。將薯蕷皂苷元與β-環(huán)糊精結(jié)合，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾制成納米晶后，其生物利用度可得到進(jìn)一步提高，這為薯蕷皂苷元的藥理研究和臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2 薯蕷皂苷元抗糖尿病的作用機(jī)制

2.1 抑制腸道中葡萄糖的吸收

碳水化合物經(jīng)小腸吸收并轉(zhuǎn)化為葡萄糖后，可明顯增加糖尿病患者餐后血糖的水平。碳水化合物的消化吸收需要多種酶和載體的參與，如α-葡萄糖苷酶、雙糖酶、Na+-K+-ATP酶、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體-1（SGLT-1）等。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元能降低腸道雙糖酶和α-葡萄糖苷酶的活性，顯著抑制腸道對(duì)碳水化合物的吸收，減少葡萄糖的產(chǎn)生。研究指出，薯蕷皂苷元能顯著降低鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腸道中Na+-K+-ATP酶的活性，從而對(duì)葡萄糖進(jìn)入腸上皮細(xì)胞的活性轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程起到抑制作用。劉洋等[4]研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可抑制SGLT-1的活性及其介導(dǎo)的葡萄糖吸收，從而發(fā)揮一定的降血糖作用。

2.2 影響葡萄糖在組織和器官中的代謝

人體內(nèi)葡萄糖的代謝取決于細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，但葡萄糖不能通過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)自由進(jìn)入細(xì)胞。細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取需要通過(guò)細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）的轉(zhuǎn)運(yùn)功能來(lái)實(shí)現(xiàn)。薯蕷皂苷元可通過(guò)增加GLUT4及其mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)3T3-L1細(xì)胞對(duì)胰島素依賴性葡萄糖的攝取。薯蕷皂苷元還可顯著提高血清和肌肉中DHEA的水平，促進(jìn)骨骼肌中GLUT4的轉(zhuǎn)運(yùn)及Akt和蛋白激酶C（PKC）的磷酸化，影響骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而改善糖尿病患者血糖的水平[5]。此外，人體的肝臟中存在多種葡萄糖代謝途徑。當(dāng)葡萄糖攝入不足時(shí)，肝細(xì)胞中的肝糖原可分解為葡萄糖，使肝臟的糖異生作用增強(qiáng)，導(dǎo)致血糖的水平升高。薯蕷皂苷元可增加肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，降低血糖。究其原因可能是，薯蕷皂苷元可提高肝臟內(nèi)丙酮酸激酶的活性，導(dǎo)致肝細(xì)胞膜上膽固醇與磷脂的比例發(fā)生改變，使糖酵解恢復(fù)正常，并通過(guò)降低葡萄糖-6-磷酸酶的活性抑制肝臟糖異生的功能[6]。

2.3 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指由于各種原因?qū)е乱葝u素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，使機(jī)體代償性地分泌過(guò)多的胰島素，以維持血糖穩(wěn)定的一種病理狀態(tài)。人體組織中積聚過(guò)多的脂肪酸和（或）脂質(zhì)代謝物是引起胰島素抵抗的重要原因。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）是核受體超家族成員，可調(diào)節(jié)糖脂代謝及細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，從而改善胰島素抵抗。薯蕷皂苷元可調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善糖脂質(zhì)代謝紊亂，減輕胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元在人體內(nèi)外均能降低血糖和膽固醇的水平。這一治療機(jī)制是：薯蕷皂苷可促進(jìn)PPARγ的表達(dá)，提高靶基因mRNA的水平，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化。研究指出，低濃度的薯蕷皂苷元可抑制高脂飲食小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞和脂肪組織中PPARγ及其靶基因的表達(dá)，導(dǎo)致PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性下降。薯蕷皂苷元還能改善妊娠期糖尿病小鼠的血糖水平和胰島素抵抗，降低其空腹血糖和胰島素的水平。薯蕷皂苷元的上述作用可能與其能夠降低固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1及其靶基因的表達(dá)，改善脂質(zhì)譜的異常變化和氧化應(yīng)激狀態(tài)等有關(guān)。此外，薯蕷皂苷元還具有雌激素樣作用，可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝，改善胰島素抵抗[7]。

2.4 促進(jìn)胰島素分泌

胰島β細(xì)胞分泌胰島素主要受葡萄糖的濃度調(diào)節(jié)，此外長(zhǎng)鏈脂肪酸及某些氨基酸也可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，以滿足組織細(xì)胞的代謝需求。薯蕷皂苷元可促進(jìn)糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞的更新，促使部分受損的胰島β細(xì)胞恢復(fù)正常功能，使血漿胰島素的水平升高，從而有助于調(diào)控血糖。2型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞中CHOP蛋白、caspase12蛋白和caspase3蛋白的表達(dá)水平均會(huì)有所升高，這表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了胰島β細(xì)胞損傷的發(fā)生。薯蕷皂苷元可顯著降低上述蛋白的表達(dá)水平，通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/UPR信號(hào)通路對(duì)胰島β細(xì)胞起到保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可促進(jìn)糖尿病大鼠的胰島β細(xì)胞分泌胰島素，顯著提高其血漿胰島素的水平，改善其血糖和血脂[8]。

3 薯蕷皂苷元對(duì)糖尿病并發(fā)癥的治療作用

3.1 治療糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是引起終末期腎病的主要原因之一。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病重要的致病因素。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清肌酐的水平和尿蛋白排泄率，改善其腎功能。此外，糖尿病大鼠經(jīng)薯蕷皂苷元處理后，其腎組織中內(nèi)源性抗氧化因子的水平可明顯增加，抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的磷酸化并調(diào)控其表達(dá)，改善大鼠血清髓過(guò)氧化物酶和氧化應(yīng)激指標(biāo)的水平。研究指出，薯蕷皂苷元可通過(guò)激活p38-MAPK和JNK通路調(diào)節(jié)下游炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[9]。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可能通過(guò)增強(qiáng)腎臟細(xì)胞中Snail（一種帶有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子）的表達(dá)來(lái)拮抗葡萄糖誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化信號(hào)，增加E-鈣黏著蛋白的表達(dá)并降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，抑制高血糖誘導(dǎo)的腎小管纖維化，對(duì)腎功能起到保護(hù)作用。

3.2 治療糖尿病性血管功能障礙

糖尿病可引起廣泛性血管功能障礙，表現(xiàn)為大動(dòng)脈僵硬度增加、血管內(nèi)皮功能和血管平滑肌功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，注射薯蕷皂苷元可減輕STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)苯腎上腺素的最大收縮反應(yīng)。薯蕷皂苷元可顯著抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、內(nèi)皮素-1和纖維蛋白原激活劑抑制劑-1的表達(dá)，并在棕櫚酸存在時(shí)糾正胰島素介導(dǎo)的血管舒張功能異常，改善與炎癥反應(yīng)有關(guān)的血管內(nèi)皮功能障礙[11]。此外，薯蕷皂苷元能顯著抑制棕櫚酸增強(qiáng)誘導(dǎo)的Ikb蛋白激酶β（IKKβ）和核因子-kB（NF-κB）的磷酸化，下調(diào)相關(guān)mRNA的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的產(chǎn)生。這表明薯蕷皂苷元可通過(guò)IKKβ/NF-κB依賴的方式發(fā)揮抗炎作用，抑制單磷酸腺苷激活蛋白激酶依賴性炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生[12]。

3.3 治療糖尿病性神經(jīng)病變

糖尿病性神經(jīng)病變是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，可引起肢體疼痛、麻木、感覺(jué)障礙、運(yùn)動(dòng)能力下降等癥狀。用薯蕷皂苷元治療糖尿病神經(jīng)病變大鼠，可提高其機(jī)械和熱傷害閾值，降低其痛覺(jué)。薯蕷皂苷元可恢復(fù)或改善糖尿病大鼠血清NF-κB、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、過(guò)氧化氫酶（CAT）、TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的水平，提高其機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)的功能，對(duì)其痛性神經(jīng)病變起到一定的治療作用。研究表明，薯蕷皂苷元可促進(jìn)坐骨神經(jīng)損傷的恢復(fù)，對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體TrkB起到抑制作用，使下丘腦室旁核和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)神經(jīng)元的活性降低，從而抑制痛覺(jué)的傳導(dǎo)[13]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族成員，其在糖尿病性神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元可通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，增加糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中神經(jīng)生長(zhǎng)因子的含量，提高其神經(jīng)傳導(dǎo)的速度。此外，薯蕷皂苷元還可促進(jìn)PC12細(xì)胞的神經(jīng)突向外生長(zhǎng)，從而減輕糖尿病性神經(jīng)病變的病理性損傷。目前，臨床上尚不明確薯蕷皂苷元能否激活其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白-3、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等[14]。

3.4 治療糖尿病性心肌病

持續(xù)的高血糖狀態(tài)會(huì)誘發(fā)心肌細(xì)胞出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致糖尿病性心肌病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者長(zhǎng)期使用薯蕷皂苷元進(jìn)行治療可改善其葡萄糖耐量和血脂的水平，減少IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，降低血清心肌損傷標(biāo)志物（如心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶和乳酸脫氫酶）的水平。薯蕷皂苷元還可抑制RIP140信號(hào)的傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)雌激素受體基因的轉(zhuǎn)錄，抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[15]。此外，薯蕷皂苷元通過(guò)調(diào)節(jié)Bax和Bcl-2蛋白的表達(dá)，可顯著降低caspase-3蛋白的表達(dá)水平，抑制心肌細(xì)胞的凋亡，降低活性氧的水平，顯著增強(qiáng)高血糖狀態(tài)下心肌細(xì)胞的存活能力[16]。

4 小結(jié)

綜上所述，薯蕷皂苷元可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路（包括抑制腸道中葡萄糖的吸收、促進(jìn)組織器官對(duì)葡萄糖的吸收和利用、改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素的分泌等）治療糖尿病及其并發(fā)癥。此外，薯蕷皂苷元還具有一定的抗炎和抗氧化作用，可抑制NF-κB、Bax和caspase-3蛋白的表達(dá)，提高IKKβ等抗氧化酶的活性。未來(lái)需要通過(guò)開(kāi)展更多的臨床研究及基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步明確薯蕷皂苷元對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的治療機(jī)制。