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    鐵死亡與胎盤源性疾病的研究進(jìn)展

    2023-01-02 14:29:23裴嬌嬌黃超林陳蛟
    關(guān)鍵詞:過(guò)氧化自發(fā)性磷脂

    裴嬌嬌,黃超林,陳蛟

    程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death,PCD)是由基因決定的細(xì)胞主動(dòng)有序的死亡方式,是機(jī)體正常發(fā)育、功能分化、組織穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)細(xì)胞環(huán)境變化過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。而鐵死亡(ferroptosis)是一種新近發(fā)現(xiàn)的由鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化介導(dǎo)的PCD過(guò)程。其主要機(jī)制是磷脂氫過(guò)氧化物(phospholipid hydroperoxides,PLOOHs)積累引起的細(xì)胞死亡。其中PLOOHs是花生四烯酸或腎上腺素與磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl ethanolamine,HP-PE)結(jié)合的產(chǎn)物[1]。因此,鐵死亡反映了PLOOHs過(guò)量累積或還原代謝不足,無(wú)法將PLOOHs轉(zhuǎn)化成無(wú)害形式的磷脂。PLOOHs的積累觸發(fā)了一系列信號(hào),導(dǎo)致鐵死亡的獨(dú)特形態(tài)、生化和代謝過(guò)程[2]。近年有研究證實(shí)鐵死亡在胎盤源性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。本文對(duì)胎盤發(fā)生鐵死亡的易感性及病理生理妊娠過(guò)程中鐵死亡現(xiàn)象進(jìn)行綜述,進(jìn)一步分析胎盤鐵死亡與產(chǎn)科疾病的關(guān)系,為未來(lái)產(chǎn)科疾病的精準(zhǔn)預(yù)防及靶向治療藥物的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

    1 胎盤對(duì)鐵死亡的易感性

    1.1 物質(zhì)基礎(chǔ)

    1.1.1 脂質(zhì)脂質(zhì)雙層的不飽和程度是決定細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感性的關(guān)鍵。胎盤是母胎間脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝調(diào)節(jié)的樞紐。測(cè)量分娩后胎盤的相對(duì)脂質(zhì)含量發(fā)現(xiàn),胎盤脂質(zhì)由約60%磷脂、34%膽固醇、4%膽固醇酯和2%三酰甘油組成[4]。在鐵死亡的誘導(dǎo)下,大多數(shù)含氧磷脂被上調(diào),表明鐵死亡最終會(huì)損害大多數(shù)膜磷脂,其中含有花生四烯酸和腎上腺素的磷脂是導(dǎo)致鐵死亡的主要脂質(zhì)過(guò)氧化底物,也是胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞鐵死亡的主要特征[5]。

    1.1.2 游離鐵鐵是細(xì)胞內(nèi)所有生物過(guò)程中必不可少的微量元素,在妊娠期平均每日鐵需求量為1 000~1 200 mg,為了滿足母體自身和胎兒胎盤對(duì)鐵的需求,母體鐵調(diào)素被下調(diào),促進(jìn)了膳食鐵的吸收和儲(chǔ)存鐵的釋放,以維持血清鐵濃度。鐵通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被胎盤吸收[6]。目前研究已證實(shí)過(guò)量的鐵是有毒的,游離鐵可以引起氧化應(yīng)激、炎癥,甚至發(fā)生鐵死亡[7]。

    1.1.3 脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)LOX是屬于含非血紅素鐵的一類雙加氧酶,催化多不飽和脂肪酸的雙鍵加氧原子形成脂質(zhì)過(guò)氧化[8]。脂質(zhì)過(guò)氧化主要有兩種機(jī)制:非酶氧化和酶促氧化。在非酶氧化中,游離鐵與過(guò)氧化氫反應(yīng),生成亞鐵和羥基自由基。羥基自由基通過(guò)多不飽和脂肪酸的雙烯丙基位置吸收氫,啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程[8]。LOX的消耗可以抑制鐵死亡誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的鐵死亡,其可能在鐵死亡的早期階段提供脂質(zhì)過(guò)氧化,而自氧化反應(yīng)可能是鐵死亡的實(shí)際驅(qū)動(dòng)因素[9]。

    1.2 鐵死亡調(diào)節(jié)鐵死亡是一種復(fù)雜的鐵依賴性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡模式,由多種代謝物和生物分子組成。目前發(fā)現(xiàn)了253個(gè)調(diào)節(jié)因子(包括108個(gè)驅(qū)動(dòng)因子、69個(gè)抑制因子、35個(gè)誘導(dǎo)因子和41個(gè)抑制劑)、111個(gè)標(biāo)志物和95種疾病與鐵死亡相關(guān)聯(lián)[10]。隨著鐵死亡的研究逐漸深入,胎盤鐵死亡的調(diào)節(jié)途徑越來(lái)越清楚,以下列舉了部分重要的參與鐵死亡的調(diào)節(jié)分子。

    1.2.1 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase4,GPX4)GPX4是一種硒蛋白,在酶活性部位含有必需的硒半胱氨酸,是催化HP-PL還原的主要酶,也是鐵死亡的主要抑制因子。GPX4將脂質(zhì)過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為脂醇,這一過(guò)程阻止了鐵依賴的活性氧(reactive oxygen species,ROS)的形成。GPX4通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)防止ROS積累,從而阻止鐵死亡的發(fā)生[11]。GPX4在人胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)。因此,GPX4的表達(dá)量下降或功能降低都可能導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性增加,引發(fā)胎盤功能障礙和隨后的妊娠期并發(fā)癥[12]。

    1.2.2 磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)PLA2是一種催化磷脂甘油分子上二位?;乃饷?,也是花生四烯酸、前列腺素和血小板活化因子等生成的限速酶,所產(chǎn)生的脂質(zhì)在炎癥和組織損傷時(shí)起關(guān)鍵性作用[13]。其中磷脂酶A2第Ⅵ亞型(phospholipase A2 groupⅥ,PLA2G6)和非鈣依賴磷脂酶A2β(calciumindependent phospholipase A2 beta,iPLA2β)是鐵死亡關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。當(dāng)滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生氧化磷脂或ROS激活時(shí),PLA2G6可以將HP-PE水解為溶血型HP-PE和氧化脂肪酸,從而保護(hù)滋養(yǎng)細(xì)胞,避免發(fā)生鐵死亡,Pla2g6基因缺乏時(shí)會(huì)引起妊娠期小鼠鐵死亡[14]。iPLA2β可以從脂質(zhì)的甘油骨架上切割?;膊牧字嗅尫叛趸舅幔种芌OS誘導(dǎo)的p53驅(qū)動(dòng)的鐵死亡[15]。也就是說(shuō)iPLA2β以不依賴GPX4的方式抑制鐵死亡[14]。未來(lái)PLA2G6和iPLA2β可能成為高危妊娠發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵治療靶點(diǎn),用于抑制應(yīng)激態(tài)下鐵死亡介導(dǎo)的胎盤源性疾病。

    1.2.3 其他去乙酰化酶3(Sirtuin 3,SIRT3)對(duì)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,AMPK)的磷酸化具有正向調(diào)節(jié)作用,在調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡與維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)方面起著重要的作用[16]。當(dāng)人滋養(yǎng)細(xì)胞暴露于鐵死亡誘導(dǎo)劑中,SIRT3蛋白的表達(dá)顯著升高,而SIRT3消耗抑制了AMPK的激活并增強(qiáng)了GPX4水平,從而抑制鐵死亡[17]。鐵硫簇生物合成酶是線粒體鐵-硫簇機(jī)制的核心組成部分,其可以保護(hù)患者免受鐵死亡誘導(dǎo)劑或GPX4耗竭導(dǎo)致的鐵死亡影響[18]。電壓依賴性陰離子選擇性通道(voltage dependent anion-selective channel,VDAC)是一類位于線粒體外膜上的孔蛋白離子通道。藥物靶向標(biāo)志物分析研究發(fā)現(xiàn),VDAC2和VDAC3是線粒體中鐵死亡誘導(dǎo)劑的直接藥理靶點(diǎn)[19]。氨基酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Xc也可通過(guò)干預(yù)谷胱甘肽的合成防止脂質(zhì)過(guò)氧化,保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡[20]。另外,滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)相對(duì)較高的溶血卵磷脂?;D(zhuǎn)移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3)和?;o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)[12]是鐵死亡的重要驅(qū)動(dòng)因素。ACSL4在鐵死亡中能較好地將長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸與輔酶A連接,然后被LPCAT3重新酯化成磷脂[21]。

    1.3 胎盤發(fā)育的生理過(guò)程胎盤的發(fā)育和功能執(zhí)行過(guò)程中,容易發(fā)生組織灌注不足和再灌注、缺氧-復(fù)氧及ROS[22]。其中ROS是胚胎形成和早期胎盤發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵信號(hào)分子。在囊胚著床和胚泡從全能性、多能性細(xì)胞向早期滋養(yǎng)外胚層和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分化的過(guò)程中,氧含量和氧化還原緩沖物質(zhì)明顯減少。這種環(huán)境可以保護(hù)胚胎免受ROS的破壞,也有助于維持干細(xì)胞的潛能。但一旦主要器官分化后,胚胎就進(jìn)入到一個(gè)新的發(fā)育階段,母體循環(huán)必須從組織營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)向血液營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)轉(zhuǎn)變[23]。妊娠3個(gè)月后絨毛間隙開(kāi)始灌注,導(dǎo)致氧分壓急劇升高,從15~20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)增加到大于50 mmHg。這種相對(duì)較快的灌注和氧飽和度的增加使組織易于形成ROS和脂毒性損傷。而這種復(fù)氧過(guò)程可能是早期妊娠丟失的原因。另外,在產(chǎn)前和分娩期間宮縮導(dǎo)致胎盤灌注減少和再灌注[23]。最后,胎盤表達(dá)相對(duì)較高的LOX進(jìn)一步促進(jìn)HP-PL的積累,從而增加胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞鐵死亡的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

    2 鐵死亡與胎盤源性疾病

    胎盤能有效地將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧從母體輸送給胎兒,以維持胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育。所以胎盤在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育、母胎營(yíng)養(yǎng)交換、維持母胎動(dòng)態(tài)平衡和面對(duì)損傷的適應(yīng)能力等方面起重要作用。胎盤功能障礙會(huì)造成嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥,導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[25]。

    2.1 子癇前期子癇前期是妊娠20周以后出現(xiàn)的高血壓、蛋白尿或終末器官衰竭等臨床特征的妊娠期并發(fā)癥。子癇前期的病理生理學(xué)特征是由于絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞向子宮螺旋動(dòng)脈遷移障礙,導(dǎo)致絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)母體蛻膜的侵襲不足和螺旋動(dòng)脈未完全轉(zhuǎn)化,引起子宮胎盤血管阻力增加和全身血管舒張?zhí)匦越档?。其發(fā)病率可達(dá)7%~10%,嚴(yán)重病例甚至導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡。根據(jù)發(fā)病時(shí)間,子癇前期可分為早發(fā)性和晚發(fā)性兩類,其血壓升高的嚴(yán)重程度與滋養(yǎng)層的侵襲程度有關(guān)[26]。

    子癇前期患者的胎盤存在慢性缺血再灌注和氧化應(yīng)激,引起鐵死亡相關(guān)物質(zhì)(ROS、脂質(zhì)過(guò)氧化物等)堆積,胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。另外,子癇前期患者胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞線粒體中存在線粒體功能障礙和線粒體形態(tài)改變,進(jìn)一步促進(jìn)子癇前期患者胎盤缺氧[27]。通過(guò)檢測(cè)滋養(yǎng)層細(xì)胞模型和大鼠胎盤模型鐵死亡的特異性標(biāo)志物、微陣列、生物信息學(xué)分析和熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn),子癇前期患者胎盤組織中GPX4下調(diào),機(jī)制可能是缺氧導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞中谷胱甘肽含量和GPX4活性降低,ROS水平增加,以及不穩(wěn)定Fe2+濃度增加[28]。

    2.2 妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM)GDM是妊娠期最常見(jiàn)的代謝并發(fā)癥之一[29]。GDM病因復(fù)雜,主要的病理生理學(xué)特征是胰島β細(xì)胞不能對(duì)妊娠期增加的胰島素需求做出充分反應(yīng),導(dǎo)致不同程度的高血糖。另外,糖代謝異常還同時(shí)伴有脂代謝異常[29],而脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的一個(gè)特征。GDM患者糖脂代謝異常,脂質(zhì)過(guò)氧化物增加,會(huì)引發(fā)胎盤功能異常,顯著增加母親和子代患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

    Han等[31]把人滋養(yǎng)細(xì)胞系HTR8/SVneo和豬滋養(yǎng)細(xì)胞系pTr2暴露于高糖環(huán)境中,均發(fā)現(xiàn)SIRT3蛋白水平明顯上調(diào),滋養(yǎng)細(xì)胞的存活率顯著降低,過(guò)氧化物質(zhì)產(chǎn)生增加,導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的鐵死亡。而這種死亡方式可以被鐵死亡特異性抑制劑明顯逆轉(zhuǎn)。GDM患者胎盤功能明顯變化與胎盤結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)。凡是影響鐵代謝、抗氧化系統(tǒng)和脂質(zhì)氧化途徑的因素均可導(dǎo)致GDM患者胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[32]。目前關(guān)于GDM鐵死亡的具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚。期待更多的GDM患者鐵死亡的基礎(chǔ)研究為臨床診斷及靶向藥物治療提供可能。

    2.3 胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction,F(xiàn)GR)FGR是各種原因?qū)е碌膶m內(nèi)胎兒生長(zhǎng)速度下降,胎兒未達(dá)到其遺傳的生長(zhǎng)潛能。排除胎兒異常、感染等因素,子宮胎盤功能不全是導(dǎo)致FGR的主要原因[33]。因?yàn)楣?yīng)胎盤的子宮螺旋動(dòng)脈重構(gòu)不足,導(dǎo)致胎盤血管阻力增大、胎盤灌注不良和胎盤缺血缺氧,最終引起蛋白質(zhì)合成的選擇性抑制和細(xì)胞增殖的減少[33]。

    研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GR患者胎盤蛋白質(zhì)的翻譯功能和線粒體活性降低,胎盤新陳代謝更加依賴糖酵解途徑[34]。Miller等[35]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GR患者胎盤及胎兒大腦脂質(zhì)過(guò)氧化明顯,高濃度的脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積造成胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞及胎兒大腦神經(jīng)細(xì)胞的損失,通過(guò)褪黑素抗脂質(zhì)過(guò)氧化治療后,胎盤脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物丙二醛濃度明顯降低,改善了FGR的預(yù)后。推測(cè)抗氧化治療有助于預(yù)防與治療FGR。根據(jù)目前證據(jù),暫不能推斷鐵死亡與FGR的因果關(guān)系,未來(lái)需要更多關(guān)于FGR的基礎(chǔ)研究幫助FGR的早期預(yù)測(cè)及干預(yù)。

    2.4 自然流產(chǎn)自然流產(chǎn)是妊娠24周內(nèi)經(jīng)臨床證實(shí)的妊娠丟失,是最常見(jiàn)的妊娠相關(guān)疾病。胚胎形成是胚胎與母體協(xié)同作用的復(fù)雜過(guò)程。人類胚胎的成功著床、胎盤的形成、胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育與滋養(yǎng)層的增殖、分化和侵襲的功能密切相關(guān)[36]。

    有學(xué)者觀察到,氧化應(yīng)激下流產(chǎn)大鼠出現(xiàn)過(guò)度的鐵死亡,表現(xiàn)為GPX4、超氧化物歧化酶、丙二醛、谷胱甘肽水平降低,ACSL4水平升高,Nod樣受體蛋白1(Nod-like receptor protein 1,NLRP1)炎性小體激活[37]。在慢性炎癥狀態(tài)下,NLRP1長(zhǎng)時(shí)間過(guò)度激活,不斷轉(zhuǎn)化為胱天蛋白酶1(caspase-1),caspase-1作為與NLRP1相關(guān)的因子,可以促進(jìn)凋亡蛋白和凋亡因子的產(chǎn)生,也可以增加氧化應(yīng)激引起的損傷。在鐵死亡過(guò)度激活的狀態(tài)下,NLRP1也會(huì)過(guò)度表達(dá),從而加劇炎癥狀態(tài)[37]。目前關(guān)于鐵死亡與自然流產(chǎn)的研究較少,未來(lái)期待更多關(guān)于自然流產(chǎn)與NLRP1、鐵死亡的相關(guān)研究,以進(jìn)一步闡明自然流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制,為治療自然流產(chǎn)提供新的靶點(diǎn)。

    2.5 自發(fā)性早產(chǎn)自發(fā)性早產(chǎn)是指妊娠不足37周分娩,是早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致兒童死亡的主要原因。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展,產(chǎn)科合并癥的預(yù)防、處理能力均得到大幅度提高,但在過(guò)去的幾十年里,全球自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)病率卻有上升的趨勢(shì)。自發(fā)性早產(chǎn)的篩查、管理和后遺癥治療費(fèi)用是高收入國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)的主要經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明,促氧化和抗氧化之間的失衡可能與自發(fā)性早產(chǎn)有關(guān)[38]。

    子宮收縮和胎盤缺氧/復(fù)氧是自發(fā)性早產(chǎn)的標(biāo)志性臨床表現(xiàn),也是發(fā)生鐵死亡的誘發(fā)因素。在自發(fā)性早產(chǎn)患者血液及胎盤標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了與鐵死亡相關(guān)的刺激子宮收縮的生物活性脂質(zhì)和相關(guān)酶水平的升高[39]。自發(fā)性早產(chǎn)患者胎盤中HP-PE水平升高[14]。當(dāng)沉默滋養(yǎng)細(xì)胞GPX4基因后,滋養(yǎng)細(xì)胞獲得鐵死亡敏感性。另外,RAS選擇性致死分子3(RASselective lethal 3,RSL3)是一種GPX4選擇性抑制劑和鐵死亡激動(dòng)劑,可減少原代滋養(yǎng)細(xì)胞中絨毛膜促性腺激素和胎盤催乳素的釋放[14]。鐵死亡在自發(fā)性早產(chǎn)患者胎盤的病理生理發(fā)展中具有重要作用,鐵死亡關(guān)鍵分子也成為了自發(fā)性早產(chǎn)靶向治療的研究方向。

    3 總結(jié)與展望

    缺氧-再灌注損傷、氧化應(yīng)激、ROS積累、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)通常是許多胎盤源性疾病的最終共同途徑,但這些情況潛在的損害途徑尚不清楚。近年鐵死亡研究的深入把鐵死亡與胎盤源性疾病聯(lián)系起來(lái),幫助研究者理解滋養(yǎng)細(xì)胞氧化應(yīng)激和脂毒性,了解胎盤機(jī)制、生化和分子框架。靶向鐵死亡抑制療法的應(yīng)用可能會(huì)在不影響關(guān)鍵的氧化還原信號(hào)的情況下,減輕脂毒性的負(fù)面影響,為預(yù)防或治療胎盤源性疾病提供新的手段。確定體內(nèi)鐵死亡的精確生物標(biāo)志物是鐵死亡領(lǐng)域今后的發(fā)展方向,為胎盤源性疾病的早期診斷及靶向干預(yù)提供可能性。

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