影像學(xué)新技術(shù)評(píng)估膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)

許 倩，李夢(mèng)雙，董麗娜，蔡璐璐，徐 凱*

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科，江蘇 徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇 徐州 221000)

膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見(jiàn)原發(fā)腫瘤，約占成人顱內(nèi)腫瘤的90%以上[1]。施行手術(shù)、化學(xué)治療(化療)、放射治療(放療)等聯(lián)合治療后，多數(shù)膠質(zhì)瘤仍會(huì)復(fù)發(fā)，對(duì)此缺乏有效治療手段，且臨床評(píng)估膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)存在一定困難。影像學(xué)檢查新技術(shù)有助于評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤治療后發(fā)生的生物學(xué)變化，提高評(píng)估膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)的準(zhǔn)確性。本文就影像學(xué)新技術(shù)評(píng)估膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)

膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)主要包括假性進(jìn)展、放射性壞死及假性反應(yīng)。

1.1 假性進(jìn)展 假性進(jìn)展是與治療有關(guān)的亞急性反應(yīng)，影像學(xué)表現(xiàn)為病灶水腫范圍和強(qiáng)化面積增大，難以與腫瘤真性進(jìn)展區(qū)分，隨訪過(guò)程中病灶會(huì)在無(wú)進(jìn)一步治療的情形下縮小或保持穩(wěn)定。假性進(jìn)展發(fā)生率約占同步放化療患者的20%～30%，其發(fā)生機(jī)制可能在于局部組織炎性反應(yīng)及血管通透性增高導(dǎo)致對(duì)比劑滲出增加[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)治療早期出現(xiàn)假性進(jìn)展患者整體生存期高于無(wú)進(jìn)展及真性進(jìn)展者，假性進(jìn)展提示患者預(yù)后良好。膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展發(fā)生率在O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)啟動(dòng)子甲基化程度高患者中倍增[4]。以替莫唑胺化療聯(lián)合放療治療膠質(zhì)瘤后，假性進(jìn)展發(fā)生率增加，可能與MGMT啟動(dòng)子甲基化程度高患者對(duì)替莫唑胺藥物的敏感性增加有關(guān)[5]。

1.2 放射性壞死 放射性壞死是放射性腦損傷的一種形式，影像學(xué)表現(xiàn)為腦組織壞死及周圍水腫，增強(qiáng)后出現(xiàn)異常環(huán)形強(qiáng)化。放射性壞死發(fā)生率與放射劑量及總療程有關(guān)。假性進(jìn)展和放射性壞死可能是放療后損傷病理過(guò)程在不同時(shí)段的表現(xiàn)，也可能是不同病理過(guò)程[6]。假性進(jìn)展是短暫的亞急性反應(yīng)，為放化療作用于殘存腫瘤細(xì)胞引起的一過(guò)性血腦屏障破壞，導(dǎo)致增強(qiáng)后強(qiáng)化面積增大；而放射性壞死是不可逆的晚期反應(yīng)，組織學(xué)表現(xiàn)為脫髓鞘、血管異常及腦組織壞死。

1.3 假性反應(yīng) 假性反應(yīng)指對(duì)膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用抗血管生成藥物后影像學(xué)表現(xiàn)為病灶強(qiáng)化減輕，但實(shí)為治療引起的“假性”反應(yīng)，非“真性”腫瘤緩解?？寡苌伤幬?如貝伐單抗或西地尼布)作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，應(yīng)用1～2天后即可明顯減輕病灶強(qiáng)化程度，影像學(xué)表現(xiàn)緩解率高達(dá)25%～60%[7]，卻并不能延長(zhǎng)患者生存期，提示藥物引起的影像學(xué)改變實(shí)際上是腫瘤血管通透性“正?；彼隆?/p>

2 影像學(xué)新技術(shù)評(píng)估膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)

2.1 MR彌散成像 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)可檢測(cè)組織內(nèi)的水分子運(yùn)動(dòng)。腫瘤細(xì)胞密度增加，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙縮小，水分子彌散受限，表觀彌散系數(shù)(apparent dispersion coefficient， ADC)降低。既往研究[8-9]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤ADC低于假性進(jìn)展，ADC較低區(qū)域代表復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織，DWI呈高信號(hào)。DWI鑒別膠質(zhì)瘤真性、假性進(jìn)展的敏感性較高，但缺乏特異性，原因在于高級(jí)別膠質(zhì)瘤異質(zhì)性較高，細(xì)胞密集區(qū)可夾雜壞死、水腫及微出血等，導(dǎo)致ADC測(cè)值不準(zhǔn)確。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)利用水分子彌散的各向異性進(jìn)行成像，可計(jì)算組織的各向異性分?jǐn)?shù)、平均彌散率和ADC。WANG等[10]采用DTI鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)前者各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)值明顯高于后者。彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是DTI技術(shù)的延伸，反映組織非高斯分布的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，能較DWI和DTI更敏感地反映膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)部及組織的不均質(zhì)性，在預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤級(jí)別、腫瘤細(xì)胞增殖速率及異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)基因突變等方面更具優(yōu)勢(shì)[11]。目前對(duì)于DTI和DKI的后處理尚未形成統(tǒng)一規(guī)范，且操作相對(duì)復(fù)雜，使其臨床應(yīng)用有限。

2.2 MR波譜 MR(MR spectrum, MRS)可無(wú)創(chuàng)探測(cè)細(xì)胞代謝產(chǎn)物，如膽堿、N-乙酰天門冬氨酸及肌酸含量的變化。 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤膽堿峰增高，而放射性壞死膽堿峰降低[12]。腫瘤N-乙酰天門冬氨酸/膽堿比值增高提示治療有效、腫瘤負(fù)荷減輕[13]。MRS雖易受磁場(chǎng)不均勻性及體素放置位置影響，且掃描時(shí)間較長(zhǎng)，但作為一種補(bǔ)充鑒別診斷方法具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

超極化13C MRS是新興成像技術(shù)，能實(shí)時(shí)檢測(cè)體內(nèi)13C標(biāo)記物及其代謝物。研究[14]發(fā)現(xiàn)，使用替莫唑胺治療原位膠母細(xì)胞瘤后，超極化乳酸-丙酮酸轉(zhuǎn)化量減少。目前人體超極化腦組織MRI仍處于探索中，旨在檢測(cè)腫瘤異常代謝產(chǎn)物以鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)，但尚未正式用于臨床。

2.3 MR灌注成像 腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)均伴隨新生血管形成，而治療后反應(yīng)僅引起血管通透性改變而無(wú)新生血管，故可采用MR灌注成像鑒別膠質(zhì)瘤進(jìn)展與治療后反應(yīng)。動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced imaging, DSC)是最常用的MR灌注成像技術(shù)，利用對(duì)比劑首過(guò)效應(yīng)測(cè)量腦血容量(cerebral blood volume, CBV)及腦血流量(cerebral blood flow, CBF)值，分析病變側(cè)與對(duì)側(cè)正常腦白質(zhì)的相對(duì)CBV(rCBV)值可區(qū)分膠質(zhì)瘤真性進(jìn)展(rCBV值高)與放療后反應(yīng)(rCBV值低)[15]。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)在DSC后處理圖像上表現(xiàn)為病變區(qū)域灌注增高，而治療后反應(yīng)表現(xiàn)為區(qū)域灌注正?；驕p低。DSC技術(shù)雖有圖像受磁敏感偽影的影響較大、血腦屏障嚴(yán)重破壞致對(duì)比劑外滲而影響測(cè)量值等缺點(diǎn)，仍不失為一種有效方法，臨床已將其列為評(píng)估新發(fā)膠質(zhì)瘤與膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)的重要檢查序列。

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)指在快速注射對(duì)比劑的同時(shí)行MR掃描，可獲得對(duì)比劑在毛細(xì)血管網(wǎng)和組織間隙內(nèi)分布狀況的動(dòng)態(tài)信息，從而觀察腫瘤內(nèi)部微循環(huán)、灌注和毛細(xì)血管通透性變化；其參數(shù)容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)代表對(duì)比劑從血管內(nèi)滲漏到血管外細(xì)胞外液間隙(extravascular extracellular space, EES)的轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)，血管外細(xì)胞外間隙容積比(Ve)則代表對(duì)比劑EES容積。YUN等[16]發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤真性進(jìn)展患者Ktrans和Ve的平均值明顯高于假性進(jìn)展者。但DCE存在血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)不穩(wěn)定、時(shí)間分辨率低、掃描范圍有限及后處理復(fù)雜等問(wèn)題，使其臨床應(yīng)用受到一定限制。

動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)成像利用標(biāo)記的血液作為內(nèi)源性示蹤劑，可無(wú)創(chuàng)測(cè)量腦組織內(nèi)CBF絕對(duì)值，用于鑒別高級(jí)別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死較DSC更為準(zhǔn)確[17]。CHOI等[18]認(rèn)為ASL能提高DSC鑒別診斷膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性。ASL圖中，膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)表現(xiàn)為灌注增高。ASL技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是受血腦屏障破壞及磁敏感偽影影響較小，無(wú)需外源性對(duì)比劑即可獲得組織CBF的絕對(duì)值；其缺點(diǎn)是空間分辨率低及掃描時(shí)間較長(zhǎng)。ASL聯(lián)合DSC用于灌注檢查可相互補(bǔ)充，提供更全面、豐富的灌注信息。

2.4 化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer, CEST)成像 CEST成像是可在體檢測(cè)活性化合物的MRI技術(shù)，能觀察含有羥基、酰胺、胺等基團(tuán)代謝物的質(zhì)子交換情況，有助于區(qū)分腫瘤類型和代謝特征。氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer, APT)成像可用于鑒別放射性壞死與腫瘤進(jìn)展[19]。一項(xiàng)pH加權(quán)分子成像研究[20]結(jié)果顯示，膠質(zhì)瘤術(shù)后、放化療后，酸性度高的病變比酸性度低者更易發(fā)生腫瘤進(jìn)展。

2.5 PET 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)，對(duì)于18F-FDG的攝取量高于假性進(jìn)展者，據(jù)此鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的敏感度和特異度均較高[21]。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)除需要葡萄糖外，還消耗大量氨基酸。氨基酸代謝PET顯像，包括11C-蛋氨酸[22]、18F-氟酪氨酸乙酯[23]等，對(duì)鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展亦具有應(yīng)用價(jià)值。既往研究[24]發(fā)現(xiàn)，氨基酸示蹤劑鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與治療后的反應(yīng)準(zhǔn)確性高于MRI，腫瘤復(fù)發(fā)表現(xiàn)為放射性核素?cái)z取增高。PET雖敏感度高，但費(fèi)用較昂貴，且全設(shè)備普及度有限，目前尚未能廣泛用于臨床。

2.6 影像組學(xué) 隨著人工智能和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，應(yīng)用影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)方法可從醫(yī)學(xué)圖像中提取大量影像學(xué)數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析，評(píng)估疾病及預(yù)測(cè)其預(yù)后[25]。一項(xiàng)多中心研究[26]基于MR灌注成像提取影像組學(xué)特征，鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤真性與假性進(jìn)展。影像基因組學(xué)除自常規(guī)MRI提取數(shù)據(jù)外，還能對(duì)腫瘤mRNA表達(dá)情況、腫瘤分子亞型及患者生存期進(jìn)行分析[26-28]?；诔Ｒ?guī)MRI的影像組學(xué)特征能鑒別原發(fā)及轉(zhuǎn)移腦腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死，其效能優(yōu)于傳統(tǒng)臨床醫(yī)師閱片[29]。影像組學(xué)有望為今后實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)體化醫(yī)療提供方法和途徑。

綜上所述，鑒別診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與治療后反應(yīng)為亟待解決的臨床問(wèn)題，期待未來(lái)能融合上述方法，建立更全面、客觀的腦膠質(zhì)瘤治療后反應(yīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)體系。