保肝藥物在多西環(huán)素治療恙蟲病合并肝損害中的應(yīng)用效果分析

黎娜 郭燕新 吳建軍 李瓊 曹堃 李麗萍

近幾年,恙蟲病已成為我國南部常見的傳染病之一,此病除了引起發(fā)熱、肌痛、皮疹、焦痂外,可累及多個(gè)器官和系統(tǒng),其中以肝臟損傷為主,且多為輕中度損害［1-3］。基于恙蟲病可引發(fā)肝功能損害,除抗病原體治療之外,輔以保肝治療具有重要意義。四環(huán)素類藥物如多西環(huán)素是治療恙蟲病的一線藥物之一,被常規(guī)使用,而其發(fā)揮有效藥理作用時(shí)亦有可能會帶來肝損害的副作用。因此,為加深對恙蟲病合并肝損害的認(rèn)識并提高對其的治療效果,本研究旨在比較不同種類保肝藥物在多西環(huán)素治療恙蟲病合并肝損害中的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018 年1 月～2020 年12 月本院收治的55 例采用多西環(huán)素治療的恙蟲病合并肝損害患者作為研究對象,其中男22 例,女33 例；年齡26～90 歲。本研究經(jīng)湛江中心人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),免除簽署知情同意書。將患者依據(jù)保肝藥物使用情況分為單一組(19 例)、二聯(lián)組(29 例)、三聯(lián)組(7 例)。單一組男6 例,女13 例；年齡41～81 歲。二聯(lián)組男11 例,女18 例；年齡26～90 歲。三聯(lián)組男5 例,女2 例；年齡33～71 歲。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2診斷與納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《傳染病學(xué)》［1］中恙蟲病診斷：a.發(fā)病前3 周內(nèi)到過恙蟲病流行區(qū)或者有野外活動史；b.突發(fā)高熱；c.焦痂或特異性潰瘍；d.外斐反應(yīng)Weil-Felix reaction(變形桿菌OXk 凝集實(shí)驗(yàn))凝集效價(jià)≥1∶160。4 項(xiàng)中具備3 項(xiàng)及以上可確診。②使用多西環(huán)素抗病原體治療；③血清ALT 或AST 超出正常上限2 倍；④有胃納差、腹脹、嘔吐等消化道不良癥狀；⑤彩超或者電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)有肝臟損害的影像學(xué)表現(xiàn)。必須具備①、②和③兩項(xiàng),可伴有④或⑤項(xiàng)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床資料不完善；②脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝腫瘤、肝硬化、EB 病毒感染、血吸蟲肝病等。

1.4方法 本院在用保肝藥物分為3 類：解毒類(葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽),抗炎類(異甘草酸鎂、甘草酸單銨半胱氨酸、復(fù)方甘草酸苷),保護(hù)肝細(xì)胞膜類(多烯磷脂酰膽堿)。單一組僅使用1 類保肝藥物治療,二聯(lián)組使用2 類保肝藥物治療,三聯(lián)組使用3 類保肝藥物治療。

1.5觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較三組住院時(shí)間、保肝藥物治療前后肝功能指標(biāo)(ALT、AST)、臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：患者體溫恢復(fù)正常,臨床癥狀消失,肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：患者體溫恢復(fù)正常,臨床癥狀大部分消失,肝功能指標(biāo)趨于正常；有效：患者體溫有下降趨勢,臨床癥狀部分消失,肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無效：患者體溫降低甚至升高,臨床癥狀無顯著改善或加重,肝功能指標(biāo)沒有下降甚至上升?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用GraphPad Prism 5.0 對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組住院時(shí)間比較 單一組住院時(shí)間為(9.74±3.72)d,二聯(lián)組住院時(shí)間為(9.90±3.23)d,三聯(lián)組住院時(shí)間為(13.575.38)d。單一組、二聯(lián)組住院時(shí)間短于三聯(lián)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；單一組、二聯(lián)組住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2三組保肝藥物治療前后肝功能指標(biāo)比較 55 例患者出院時(shí)肝功能復(fù)常率為18.18%(10/55)。三組治療前ALT 和AST 水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),保肝藥物應(yīng)用種類隨著治療前ALT和AST上升而增多。單一組、二聯(lián)組治療后ALT、AST 水平均低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；三聯(lián)組治療后AST水平低于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；三聯(lián)組治療后ALT 水平與本組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,三組患者ALT 和AST 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 三組保肝藥物治療前后肝功能指標(biāo)比較(,U/L)

表1 三組保肝藥物治療前后肝功能指標(biāo)比較(,U/L)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.3三組臨床療效比較 單一組總有效率為89.47%,二聯(lián)組為89.66%,三聯(lián)組為100.00%,三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組患者臨床療效比較(n,%)

3 討論

19 世紀(jì)在廣州市發(fā)現(xiàn)首例恙蟲病后,該病陸續(xù)在其他省份出現(xiàn)。恙蟲病是由恙蟲病立克次體感染而導(dǎo)致的急性蟲媒傳染病,可通過恙螨幼蟲叮咬傳播［4］。我國恙蟲病發(fā)病率逐年增加,農(nóng)村地區(qū)高發(fā),學(xué)齡前兒童和中老年患者居多［5-7］。恙蟲病具有發(fā)熱、皮疹、焦痂、潰瘍等臨床表現(xiàn),可伴局部淋巴結(jié)腫大,病情加重時(shí)可并發(fā)器官衰竭甚至可致死亡,以并發(fā)癥肝損害最為常見,其次為肺損傷［8-10］。我國恙蟲病病例從發(fā)病到確診的間隔時(shí)間大大縮短,但恙蟲病早期誤診率仍居高不下,并發(fā)癥對病情的掩蓋是造成誤診的原因之一［10-12］。目前,尚無預(yù)防或控制恙蟲病立克次體的疫苗,恙蟲病的及時(shí)診斷和全面治療可降低出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn),提高患者成功救治率。

恙蟲病立克次體可感染人體單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,引起單核吞噬細(xì)胞增生、全身小血管炎、血管周圍炎等病理變化,并經(jīng)血液和淋巴結(jié)在全身傳播。恙蟲病立克次體在患者體內(nèi)進(jìn)一步生長、繁殖,死亡后釋放出毒素,從而導(dǎo)致患者肝細(xì)胞、肝臟小血管和周圍組織出現(xiàn)炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞膜破壞和微循環(huán)障礙,進(jìn)而出現(xiàn)肝損害。肝臟受累的臨床表現(xiàn)有消化道癥狀(如惡心嘔吐、腹脹、食欲減退等)、肝功能異常及肝臟形態(tài)病變(如肝細(xì)胞水腫、變性或壞死)。有研究［13,14］顯示,恙蟲病合并肝損害主要以血清ALT、AST 升高為主。因此,在臨床治療恙蟲病中,應(yīng)用抗生素進(jìn)行抗感染治療的同時(shí),應(yīng)對ALT 和AST進(jìn)行監(jiān)測,必要時(shí)行保肝治療。

抗感染治療是恙蟲病立克次體治療的首要方案。恙蟲病立克次體專性寄生于細(xì)胞內(nèi),臨床上多使用脂溶性高并且可以通過細(xì)胞膜的抗生素進(jìn)行治療,如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和喹諾酮類等。多項(xiàng)研究［15-20］表明,多西環(huán)素單藥治療恙蟲病的效果突出,可加快發(fā)熱和其他臨床癥狀的消退、病程明顯縮短、病死率大幅度下降。然而,對于恙蟲病立克次體是否對多西環(huán)素耐藥仍存在爭議［21,22］。多西環(huán)素亦有引發(fā)肝損害的可能,在使用多西環(huán)素抗恙蟲病立克次體治療的同時(shí)亦需警惕其引發(fā)肝損害的可能。

據(jù)文獻(xiàn)［23-25］報(bào)道用于恙蟲病伴肝損害的保肝治療藥物有異甘草酸鎂、甘草酸二銨、還原性谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿。然而,鮮有研究對多西環(huán)素治療恙蟲病合并肝損害中不同種類保肝藥物(解毒、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜)的聯(lián)合使用及其臨床療效進(jìn)行觀察和比較。

目前,本院在用保肝藥物分為三類：解毒類(葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽),抗炎類(異甘草酸鎂、甘草酸單銨半胱氨酸、復(fù)方甘草酸苷),保護(hù)肝細(xì)胞膜類(多烯磷脂酰膽堿)。臨床收治恙蟲病合并肝損害的患者后常依據(jù)肝功能損害程度進(jìn)行保肝藥物的選用和聯(lián)用。本研究表明,同時(shí)使用多種保肝藥物的患者治療前的肝功能指標(biāo)ALT、AST 均處于較高水平。然而,聯(lián)用多種保肝藥物是否能為患者帶來更多益處,本研究通過觀察保肝藥物聯(lián)合治療前后的臨床癥狀并統(tǒng)計(jì)分析患者肝功能指標(biāo)ALT、AST 的變化,發(fā)現(xiàn)在多西環(huán)素治療恙蟲病合并肝損害中,使用1～2 類不同作用機(jī)制的保肝藥物即可顯著降低ALT 和AST,且多種不同保肝機(jī)制的藥物聯(lián)用并不提升臨床療效。本組研究中,肝功能復(fù)常率僅為18.18%,大部分患者出院時(shí)ALT和AST 的水平并未降至正常水平。肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間大約在2～3 周［26-28］。張郴華［29］的研究顯示合并肝損害的 43 例恙蟲病患者血清ALT 在7 周左右才恢復(fù)正常。因此,從臨床療效、減少不良反和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮,不建議臨床醫(yī)生同時(shí)使用3 種及以上保肝藥物治療恙蟲病合并肝損害。本次研究僅基于不同作用機(jī)制的多種保肝藥物聯(lián)用,而未比較同類保肝藥物或者各保肝藥物之間的療效有無差異以及作用機(jī)制不同的護(hù)肝藥物如何優(yōu)選,這一系列臨床問題的解決將給恙蟲病合并肝損害的患者帶來福音。

本研究納入的樣本量較少,同時(shí)受到回顧性研究的限制,未能對各組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察比較,因此往后希望有學(xué)者能夠擴(kuò)大樣本量,繼續(xù)深入開展相關(guān)的前瞻性研究,為臨床合理治療恙蟲病合并肝損害提供科學(xué)依據(jù)。