甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系

殷放 鄧琳 翁澤濱

甲狀腺癌是人體內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,約占全身惡性腫瘤的1%～2%,近年來其發(fā)病率顯著上升,成為發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一［1］,尤以發(fā)達(dá)國家明顯［2］。甲狀腺乳頭狀癌為甲狀腺癌中最常見的臨床病理類型,約占所有甲狀腺癌的95%。有研究表明甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［3］,但此類研究大多數(shù)是針對單一指標(biāo)的研究。本研究通過分析臨床常用的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)來探討總結(jié)這些指標(biāo)在甲狀腺乳頭狀癌中的診斷價(jià)值,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本院自2018 年1 月～2021 年12 月收治的850 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料,根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分為甲狀腺乳頭狀癌組(530 例)及甲狀腺良性結(jié)節(jié)組(320 例)。甲狀腺乳頭狀癌組男210 例、女320 例；年齡21～79 歲,中位年齡42.65 歲。甲狀腺良性結(jié)節(jié)組男106 例、女214 例；年齡26～75 歲,中位年齡43.17 歲。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往無甲狀腺手術(shù)史；②既往無甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理結(jié)果合并橋本氏甲狀腺炎的患者；②甲狀腺髓樣癌、未分化癌等其他甲狀腺惡性腫瘤。

1.2方法 應(yīng)用羅氏cobas e801 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套的試劑盒定量檢測患者術(shù)前的甲狀腺功能指標(biāo)：甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)正常范圍：0～115 IU/ml；甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb) 正常范圍：0～34 IU/ml；促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)正常范圍：0.27～4.20 μIU/ml；游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)正常范圍：3.10～6.80 pmol/L；游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4) 正常范圍：12.0～24.3 pmol/L；甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)正常范圍：3.50～77.00 ng/ml。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組性別、年齡及甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)(FT3、FT4、TPOAb、TSH、Tg、TgAb),甲狀腺乳頭狀癌組中不同腫瘤直徑及頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移患者患者的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組性別、年齡及甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者的性別、年齡、FT3、FT4、TPOAb 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。甲狀腺乳頭狀癌組患者的TSH、Tg、TgAb 升高占比均高于甲狀腺良性結(jié)節(jié)組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組性別、年齡及甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)比較(n)

2.2甲狀腺乳頭狀癌組中不同腫瘤直徑患者的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)比較 甲狀腺乳頭狀癌組中,96 例患者的腫瘤直徑＞1.0 cm,434 例患者的腫瘤直徑≤1.0 cm。甲狀腺乳頭狀癌組中腫瘤直徑＞1.0 cm 患者的TSH 及Tg均高于腫瘤直徑≤1.0 cm 患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；甲狀腺乳頭狀癌組中腫瘤直徑＞1.0 cm 患者的FT3、FT4、TPOAb、TgAb 與腫瘤直徑≤1.0 cm 患者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 甲狀腺乳頭狀癌組中不同腫瘤直徑患者的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)比較()

表2 甲狀腺乳頭狀癌組中不同腫瘤直徑患者的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)比較()

注：與腫瘤直徑≤1.0 cm 比較,aP＜0.05

2.3甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移患者的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)比較 甲狀腺乳頭狀癌組中,285 例患者無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,245 例患者伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的Tg 高于無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb 與無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移患者的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)比較()

表3 甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移患者的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)比較()

注：與頸部淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移比較,aP＜0.05

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌目前在臨床上愈來愈多見,其發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān),目前認(rèn)為相關(guān)的因素有：頸部的放射性輻射、碘攝入量的異常、BRAF 基因的突變、遺傳因素以及合并其他的甲狀腺病變［4］。甲狀腺乳頭狀癌的臨床診斷主要依靠B 超等影像學(xué)檢查外,目前臨床上尚無特異性較高的生物學(xué)指標(biāo)有助于診斷。甲狀腺固有的一些生物學(xué)指標(biāo)的改變一直是甲狀腺癌研究的重要方向,研究人員一直努力尋找這些生物學(xué)指標(biāo)與甲狀腺乳頭狀癌之間的關(guān)系。目前臨床常用的甲狀腺生物學(xué)指標(biāo)是甲狀腺功能五項(xiàng)及Tg。血清Tg 是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生并受TSH 調(diào)節(jié)的一種糖蛋白,是甲狀腺激素(T4)在體內(nèi)合成的前體蛋白,其生物學(xué)作用是促進(jìn)T4的碘化合成及儲存［5］。正常情況下Tg 在甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)循環(huán),僅有微量溢出至血液中。分化型甲狀腺癌(DTC)細(xì)胞亦可分泌Tg 并釋放入血液,其水平高低可提示腫瘤細(xì)胞的分化程度和分泌Tg 的能力。有研究［6］顯示：術(shù)前高水平Tg 的甲狀腺低回聲結(jié)節(jié)惡性腫瘤的可能性大,Tg≥187.5 ng/ml 時(shí),診斷為惡性腫瘤的靈敏度為54.8%,特異度為90.1%。另有研究［7］表明Tg 對診斷甲狀腺惡性腫瘤的意義不大。本研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺乳頭狀癌組的Tg 水平高于甲狀腺良性結(jié)節(jié)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。且甲狀腺乳頭狀癌組中腫瘤直徑＞1.0 cm 患者的Tg 高于腫瘤直徑≤1.0 cm 患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明腫瘤越大Tg 會越高。但在甲狀腺乳頭狀癌的患者中Tg 升高者只占17.17%(91/530),說明Tg 在診斷甲狀腺乳頭狀癌中的特異性并不高。此外,本研究顯示,甲狀腺乳頭狀癌組中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的Tg 高于無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；與其他研究［8］發(fā)現(xiàn)當(dāng)Tg 水平越高時(shí)出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高的結(jié)果相似。血清TgAb 為Tg 的抗體,腫瘤組織分泌Tg 增多與腫瘤組織破壞有關(guān),過多的Tg進(jìn)入血液會刺激機(jī)體產(chǎn)生TgAb。DTC 患者的血清Tg水平升高,TgAb 也隨之升高。本研究中,甲狀腺乳頭狀癌組TgAb 升高占16.42%(87/530),高于甲狀腺良性結(jié)節(jié)組的8.13%(26/320),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。有研究［9］指出術(shù)后TgAb 可作為殘留甲狀腺的標(biāo)志物,對預(yù)測DTC 復(fù)發(fā)有一定作用。Kim 等［10］研究發(fā)現(xiàn)在清甲治療后的早期TgAb 的變化可以用來預(yù)測疾病有無復(fù)發(fā),清甲治療6～12 個(gè)月后TgAb 下降＞50%者預(yù)后良好,而水平升高者預(yù)后較差。甲狀腺過氧化物酶(TPO)是一種糖基化血紅素蛋白,跨于甲狀腺細(xì)胞頂緣的細(xì)胞膜上,伸向充滿膠質(zhì)的濾泡腔的部分具有催化活性。目前認(rèn)為,甲狀腺過氧化物酶是導(dǎo)致人類橋本病的關(guān)鍵自身抗原。甲狀腺過氧化物酶是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶,有學(xué)者推測,TPOAb 可通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性而抑制甲狀腺激素合成,最終導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥(甲減)。TPOAb 陽性提示甲狀腺的淋巴細(xì)胞浸潤以及甲狀腺細(xì)胞破壞。TPOAb 滴度升高常預(yù)示甲狀腺功能異常,即使是在自身免疫性甲狀腺疾病的亞臨床階段［11］。有研究［12］分析一組DTC患者的TgAb 水平后認(rèn)為TgAb 陽性患者與TgAb 陰性患者的腫瘤特征和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測沒有差異。因此血清TgAb水平對鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的價(jià)值仍有爭議。本組資料亦顯示TPOAb 與甲狀腺乳頭狀癌無相關(guān)性。TSH與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),研究顯示長期TSH 分泌過多將刺激甲狀腺濾泡上皮生長,使腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)增長［13-15］,血清TSH 是甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的惡性生長因子,多種甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞表面均有TSH 的受體,能夠影響甲狀腺上皮細(xì)胞和濾泡細(xì)胞的分化、增值［16-18］。有研究［19,20］發(fā)現(xiàn)TSH 高于正常時(shí)促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生發(fā)展的途徑為：TSH 與相應(yīng)的TSH 受體結(jié)合后刺激甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞分泌生長因子,這些生長因子在甲狀腺乳頭狀癌組織細(xì)胞生長發(fā)育中起到關(guān)鍵作用；其次,甲狀腺細(xì)胞發(fā)生惡性增殖可由TSH 受體的突變及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變引起,TSH通過抗氧化酶-硫氧還蛋白缺氧誘導(dǎo)因子信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞向周圍及遠(yuǎn)處組織器官發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。三碘甲狀腺原氨酸(T3)、T4是反映甲狀腺功能狀態(tài)的指標(biāo),甲狀腺乳頭狀癌的甲狀腺功能一般無異常,只有在合并甲狀腺其他疾病的情況下才出現(xiàn)甲狀腺功能的異常。

通過本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺的生物學(xué)指標(biāo)中在甲狀腺乳頭狀癌組與甲狀腺良性結(jié)節(jié)組是有差異的,腫瘤直徑≥1.0 cm 與＜1.0 cm 的Tg 亦有顯著性差異,說明腫瘤越大Tg 水平會越高。伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌患者的TSH 及Tg 有顯著性差異。而FT3、FT4及TPOAb 與甲狀腺乳頭狀癌無顯著相關(guān)性。

總之,在甲狀腺的臨床常用生物指標(biāo)中TSH、TGAb、Tg 對甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征具有一定的診斷指導(dǎo)意義。