自擬固金解毒方聯(lián)合安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌患者對其生活質(zhì)量和預(yù)后的影響

黃嫻婷 劉雄偉 吳丹 王瓊 沙莎 鐘云嵐 朱索宇 殷華芳

肺癌是我國乃至全球最常見的惡性腫瘤,其中85%為NSCLC［1,2］。NSCLC 確診時(shí)大多因處于晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì),即使可手術(shù)的早期肺癌,術(shù)后仍有相當(dāng)部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而發(fā)展成晚期。晚期NSCLC 以全身內(nèi)科治療為主,其中,抗血管生成藥物安羅替尼在NSCLC 治療中發(fā)揮重要作用,其三線以上應(yīng)用可使NSCLC 患者獲得超過3 個(gè)月的生存獲益［3,4］,納入了中國原發(fā)性肺癌相關(guān)診療指南［5］。安羅替尼常見不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為高血壓、皮疹、蛋白尿、乏力等,這些毒副反應(yīng)常導(dǎo)致患者治療依從性下降,從而影響療效。近年來,中西醫(yī)結(jié)合協(xié)同抗腫瘤及其作用機(jī)制研究已成為研究熱點(diǎn)。有研究證實(shí)［6］,中醫(yī)藥在減輕分子靶向藥物不良反應(yīng)、增加療效方面具有一定優(yōu)勢。本研究主要探討自擬固金解毒方在安羅替尼三線或以上治療NSCLC 方面的臨床療效,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018 年7 月～2021 年12 月南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院腫瘤中心收治的147 例經(jīng)病理確診為轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85 歲；②中醫(yī)證型與體力狀態(tài)(ECOG)評分≤2 分；③既往接受過≥2 種方案全身系統(tǒng)治療［包括化療或表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶(ROS1)等驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的靶向治療］；④血常規(guī)及心肝腎功能基本正常；⑤有可評價(jià)病灶；⑥自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重高血壓經(jīng)藥物治療控制不佳的患者；②凝血功能障礙的患者；③活動(dòng)性出血的患者；④中央型肺鱗癌患者；⑤研究者判斷呼吸、消化系統(tǒng)出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。所有患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組(73例)和對照組(74 例)。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：2018035)。

表1 兩組一般資料比較(n)

1.2安羅替尼治療 所有患者入組后均接受安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20180004)單藥治療,初始劑量為12 mg/d,早餐前空腹口服,連續(xù)服用14 d,停藥7 d,21 d 為1 個(gè)周期。如患者出現(xiàn)難以耐受或≥3 級(jí)的劑量限制性毒性,減量至10 mg/d 或8 mg/d。服用至病情進(jìn)展或患者不能耐受。

1.3中藥治療 試驗(yàn)組患者服用安羅替尼當(dāng)日即開始服用自擬固金解毒方,具體藥方如下：黃芪30 g,太子參15 g,炒白術(shù)10 g,茯苓10 g,炙甘草5 g,姜半夏6 g,陳皮10 g,生地黃10 g,麥冬10 g,百合15 g,浙貝母10 g,夏枯草10 g,金蕎麥30 g,金雀根30 g,木饅頭30 g,煅蛤殼30 g(先煎),白花蛇舌草30 g,石見穿30 g。中藥均由南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院中藥房提供,1 劑/d,水煎至400 ml,分2 次溫服。安羅替尼服藥間歇期持續(xù)服用中藥,直至患者停服安羅替尼。

1.4觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)證候療效,采用2002 版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)評估療效：中醫(yī)證候總積分=主癥評分+次癥評分。主癥和次癥的重、中、輕度證候分別計(jì)6、4、2 分和3、2、1 分,無證候計(jì)0 分。療效指數(shù)=(治療前證候總積分－治療后證候總積分)/治療前證候總積分×100%,療效指數(shù)≥70%、30%～70%、＜30%分別被判定為顯效、有效和無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②安羅替尼主要不良反應(yīng),采用美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(V4.0 版)評估安羅替尼不良反應(yīng)。服藥前測量基礎(chǔ)血壓,服藥期間測量血壓,2 次/d；每周電話或門診隨訪患者生活質(zhì)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況,每周期服藥前均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能和甲狀腺功能檢測。③近期療效,采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1 版)評價(jià)腫瘤近期療效。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失。病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))須縮小至正常大小；PR：所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和較基線水平縮小≥30%；PD：所有測量靶病灶直徑之和的最小值增加≥20%或者出現(xiàn)任何一個(gè)新病灶；SD：靶病灶減小程度沒有達(dá)到PR,增加的程度也沒有達(dá)到PD 水平,介于兩者之間。DCR=CR+PR+SD。④PFS 和OS,主要利用頸胸腹部增強(qiáng)CT 結(jié)合磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)評估患者PFS,每2 個(gè)周期評估1 次。對所有入組患者進(jìn)行每月至少1 次隨訪,直至患者死亡。隨訪時(shí)間4～35 個(gè)月,隨訪率100%,隨訪期間107 例患者死亡,隨訪截止時(shí)間為 2022 年2 月15 日。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組中醫(yī)證候療效比較 治療2 個(gè)周期后,試驗(yàn)組中醫(yī)證候總有效率82.19%高于對照組的63.51%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較(n,%)

2.2兩組安羅替尼不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗(yàn)組疲乏、食欲下降、口腔口咽疼痛、手足綜合征、腹瀉、蛋白尿發(fā)生率分別為21.9%、19.2%、12.3%、24.7%、16.4%、15.1%,均低于對照組的48.6%、44.6%、25.7%、41.9%、32.4%、29.7%,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組高血壓、甘油三酯升高、甲狀腺功能減退發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組安羅替尼不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

2.3兩組近期有效率比較 試驗(yàn)組PR、SD、PD 占比分別為12.3%(9/73)、67.1%(49/73)、20.5%(15/73)；對照組PR、SD、PD 占比分別為8.1%(6/74)、63.5%(47/74)、28.4%(21/74),試驗(yàn)組DCR 為79.4%(58/73)與對照組的71.9%(53/74)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組近期有效率比較(n,%)

2.4兩組PFS 和OS 比較 試驗(yàn)組和對照組中位PFS分別為3.52 個(gè)月［95%CI=(2.78,4.26)］和3.12 個(gè)月［95%CI=(2.42,3.83)］,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.834,P=0.361＞0.05)。見圖1。試驗(yàn)組與對照組中位OS 分別為10.00 個(gè)月［95%CI=(7.99,12.01)］和7.70 個(gè)月［95%CI=(6.26,9.14)］,試驗(yàn)組中位OS 高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.828,P=0.028＜0.05)。見圖2。

圖1 兩組無進(jìn)展生存曲線比較

圖2 兩組總生存曲線比較

3 討論

晚期肺癌的西醫(yī)以化療、放療、靶向治療、抗血管生成治療等手段為主,這些治療均是以殺滅腫瘤為目的,不可避免地引起不同程度的毒副反應(yīng)。中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用治療肺癌的模式得到廣泛認(rèn)可,中藥與抗腫瘤西藥聯(lián)合應(yīng)用,有增強(qiáng)西藥療效,延緩耐藥,減少不良反應(yīng)發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量甚至延長生命等作用。

明代醫(yī)家李中梓在《醫(yī)宗金鑒·積聚篇》云：“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”故肺癌之病因,正虛為根本,符合中醫(yī)的疾病發(fā)病觀,貫穿于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的全過程；其病位在肺,涉及脾、腎；病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí),其中本虛以陰虛、氣陰兩虛為主,標(biāo)實(shí)以痰、瘀、毒、滯為肺癌的主要病理因素貫穿其中［7］。因此,基于“扶正祛邪”思想的中醫(yī)辨證論治是晚期肺癌治療的主要指導(dǎo)思想。

安羅替尼常見不良反應(yīng)為疲乏、食欲減退、腹瀉、高血壓、口腔潰瘍、皮疹、手足綜合征、蛋白尿等。從中醫(yī)學(xué)角度分析病機(jī)如下：分子靶向藥物多性熱［8］,易耗氣傷陰,久服加重氣虛、陰虛,繼而損傷脾胃之氣,致痰濕內(nèi)阻。肺脾氣虛,證見乏力、納差、便溏等；高血壓亦屬本虛標(biāo)實(shí)之證,陰虛為本,痰瘀互結(jié)為標(biāo),陰虛陽亢、脾虛生痰、氣機(jī)不暢、瘀血內(nèi)阻,引發(fā)高血壓的發(fā)生［9］；陰虛內(nèi)熱、虛火上炎,可致口腔潰瘍；痰濕郁久化熱、濕熱浸淫則可出現(xiàn)全身皮疹伴瘙癢；氣虛、痰濕、濕熱均可致氣機(jī)不暢、瘀血內(nèi)停,證見肌膚甲錯(cuò),表現(xiàn)為手足綜合征；脾虛失于統(tǒng)攝,腎虛精微不固,水谷精微趨于外泄,繼而出現(xiàn)蛋白尿［10-12］。因此,服用分子靶向藥物易出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

本研究基于“中醫(yī)治未病”理論,運(yùn)用以“培土生金法”、“扶正抗癌”為指導(dǎo)思想的固金解毒方,聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCLC,取得良好療效［13-15］。本方以百合固金湯合六君子湯為基礎(chǔ)方,將益氣養(yǎng)陰、清熱祛濕、健脾化痰、活血化瘀、養(yǎng)血潤燥等多種治法治則貫穿始終、融匯貫通。方中：黃芪、太子參、白術(shù)益氣健脾；麥冬、百合、生地黃養(yǎng)陰生津潤肺；姜半夏、陳皮、浙貝母、夏枯草、木饅頭化痰消積；金蕎麥、金雀根、煅蛤殼、白花蛇舌草、石見穿清熱解毒、軟堅(jiān)化瘀散結(jié)；石見穿、木饅頭兼有清利下焦?jié)駶嶂π?。諸藥配伍,體現(xiàn)培土生金、扶正抗癌之寓意,共奏益氣健脾、養(yǎng)陰生津、清熱解毒、軟堅(jiān)化痰之效。本方以中醫(yī)辨證施治理論為指導(dǎo),同時(shí)結(jié)合單味中藥及復(fù)方的現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果選藥組方,體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的治療理念［16,17］。

本研究中,固金解毒方能降低患者的疲乏、食欲下降、口腔口咽疼痛、手足綜合征、腹瀉、蛋白尿等不良反應(yīng)的發(fā)生率,未能顯著降低高血壓、血脂升高和甲狀腺功能減退的發(fā)生。本研究中患者的DCR 與既往報(bào)道［18-20］類似,固金解毒方未能提高療效。兩組患者PFS 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),而試驗(yàn)組OS較對照組延長了2.3 個(gè)月,主要原因可能是得益于患者中醫(yī)證候療效的提高以及疲乏、食欲下降等生活質(zhì)量的改善。

綜上所述,安羅替尼三線或以上治療晚期NSCLC具有一定療效,同時(shí)加用固金解毒方可降低安羅替尼的不良反應(yīng)、延長患者的生存時(shí)間,體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤的優(yōu)勢,值得進(jìn)一步推廣。