中藥治療病毒性肺炎的研究進(jìn)展*

張金玲，劉夢姣，姜 瓊，張聰子，徐金軍，章登政，甘露珍，饒志威**

(1.咸寧市中心醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院)

病毒性肺炎是一種急性呼吸道病毒感染性疾病，好發(fā)于冬春季節(jié)，部分侵襲重要臟器后會(huì)嚴(yán)重影響機(jī)體功能[1]。此病患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、全身酸痛、干咳及肺浸潤性病變等[2]。在免疫功能低下的肺炎患者中，呼吸道病毒感染非常常見，在患有白血病或造血干細(xì)胞移植和呼吸系統(tǒng)癥狀的住院患者中，有近1/3發(fā)現(xiàn)呼吸道病毒病原體[3]。高傳染性和高致死率的重癥急性呼吸綜合征(SARS)、H5N1禽流感、H7N9禽流感及新型冠狀病毒(2019-nCoV)的爆發(fā)，使人們認(rèn)識(shí)到病毒性肺炎的嚴(yán)重危害性。中藥復(fù)方以辨證論治、整體治療來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能狀態(tài)、改善預(yù)后，達(dá)到祛邪不傷正的目的。例如連花清瘟顆粒、雙黃連口服液、抗病毒顆粒等中藥方劑在抗病毒性肺炎中均取得較好療效[4]。在治療病毒性肺炎中，中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)、副作用少等特點(diǎn)顯現(xiàn)出一定優(yōu)勢。本文對病毒性肺炎的中醫(yī)病因病機(jī)、作用機(jī)制、中醫(yī)藥治療原則及中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)行綜述，總結(jié)中藥復(fù)方治療病毒性肺炎的研究進(jìn)展，以期為臨床治療病毒性肺炎提供參考。

1 病因病機(jī)研究

對于病毒性肺炎的中醫(yī)病因，歷代醫(yī)家普遍認(rèn)為外感病邪是本病的直接因素，根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、病變規(guī)律和病因?qū)⑵錃w于“風(fēng)溫、濕毒”的范疇[5]。李傳智[6]總結(jié)前人治療病毒性肺炎的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為病毒性肺炎的病因病機(jī)主要?dú)w于3個(gè)方面：①正氣不足、肺氣不宣是病機(jī)突出特點(diǎn)；②正邪相爭，內(nèi)毒續(xù)生出現(xiàn)熱度癥候，正氣損傷愈重；③痰阻氣道，淤阻血絡(luò)。疫邪外侵，或隨呼吸而入，或由皮毛而侵，肺衛(wèi)不足，化熱于里，風(fēng)溫初襲，侵于肺經(jīng)，肺病逆?zhèn)鲃t為心包，可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、苔薄、脈浮數(shù)等外感癥狀。袁卉屏等[7]發(fā)現(xiàn)寧夏地區(qū)病毒性肺炎患者典型臨床表現(xiàn)主要為：干咳少痰、發(fā)熱、胸悶氣短、咽痛、頭痛、全身肌肉酸痛，其中以發(fā)熱、干咳居多，舌苔以舌紅苔黃膩、舌體偏干為多，脈象以滑數(shù)為主，經(jīng)歷濕邪郁肺—邪郁化熱，邪熱壅肺—熱盛成毒、邪毒閉肺的病變過程。大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為病毒性肺炎的主要病理基礎(chǔ)為肺氣陰虧虛，其病位在肺，涉及心、脾、肝等臟腑。李希等[8]認(rèn)為新型冠狀病毒肺炎歸屬于中醫(yī)“疫病”范疇，其疫病病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，實(shí)邪又以濕為核心，兼有寒、熱、毒等，合而為病，病位主要在肺，與脾緊密相關(guān)。

綜上，可將病毒性肺炎的病因總結(jié)為正氣不足，外感病邪；痰阻氣道、淤阻血絡(luò)、肺氣不宣是病機(jī)之突出特點(diǎn)。中醫(yī)藥治療病毒性肺炎應(yīng)當(dāng)驅(qū)邪扶正，協(xié)調(diào)正氣，平衡表里內(nèi)外，進(jìn)而恢復(fù)機(jī)體的正常功能。

2 作用機(jī)理研究

2.1 調(diào)節(jié)免疫作用

中藥在治療病毒性肺炎中發(fā)揮著雙向調(diào)節(jié)作用，對病毒性肺炎引起的免疫紊亂進(jìn)行系統(tǒng)性調(diào)節(jié)，抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子之間的平衡，進(jìn)而改善炎癥對組織和器官的損害。眾所周知，中成藥復(fù)方及經(jīng)驗(yàn)方劑具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。不少學(xué)者認(rèn)為，中藥復(fù)方治療病毒性肺炎以免疫功能指標(biāo)來評價(jià)療效，而不是以病原學(xué)為重點(diǎn)[9]。臨床用藥顯示，血必凈注射液可降低患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α、IL-2的表達(dá)水平，提高患者的自身免疫力，治療病毒性肺炎療效顯著，有效改善患者的癥狀和體征[10-13]。范中娥等[14]的研究顯示，炎琥寧注射液聯(lián)合利巴韋林治療小兒病毒性肺炎，治療后患者IL-6、hs-CRP、Th17/Treg水平及咳嗽、喘促、咳痰痰鳴評分下降，CD4+/CD8+、Th1/Th2顯著水平上升，下調(diào)機(jī)體炎癥細(xì)胞因子水平，降低炎癥反應(yīng)，改善患者細(xì)胞免疫功能。

2.2 抑制炎癥反應(yīng)

當(dāng)病毒感染機(jī)體時(shí)會(huì)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[15]，在體外試驗(yàn)中，連花清瘟膠囊可抑制不同流感病毒(H1N1、H3N2、H6N2、H9N2、H7N9)的增殖、NF-κB的激活及以劑量依賴性減少病毒誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α、IP-10和MCP-1基因表達(dá)。還有研究顯示[16-17]，在脂多糖致大鼠急性肺損傷(ALI)模型中，熱毒寧注射液能夠降低IL-1β、TNF-α、IL-4，IL-6、IL-8、IL-10、ICAM-1、NF-κB水平，減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)、炎癥介質(zhì)的釋放和生成，從而改善大鼠的肺損傷。體內(nèi)試驗(yàn)中，清暑解表方、連花清瘟膠囊有可能是通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6 和IFN-γ的表達(dá)水平，平衡機(jī)體的免疫狀態(tài)從而減輕流感病毒FM1感染的小鼠肺部炎癥損傷[18-19]。臨床研究顯示連花清瘟膠囊既有明顯的抵抗流感病毒作用，又有顯著的抗菌抗炎作用，在臨床治療流行性感冒合并支氣管肺炎具有較好療效[20-21]。六神丸可顯著抑制病毒的復(fù)制和增殖，降低促炎細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-6的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)、抑制體液滲出、改善血液循環(huán)，機(jī)制可能是調(diào)控TLR4/NF-κB信號通路從而改善小鼠肺部炎癥損傷[22]。

2.3 抗病毒作用

病毒性肺炎的病原體是病毒，西藥治療以抗病毒為主，中藥在抗病毒、改善患者的癥狀上具有一定的療效。研究發(fā)現(xiàn)[23]青蒿琥酯可降低小鼠巨細(xì)胞病毒復(fù)制水平。痰熱清注射液具有清熱解毒、祛痰止咳的功效，可用于以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染，臨床上用來治療病毒性肺炎取得較好療效，其改善病毒性肺炎患者的臨床癥狀的作用機(jī)制可能與降低炎癥因子的hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平有關(guān)[24]。連花清瘟膠囊對H7N9、H1NI和對奧司他韋耐藥病毒均有抑制作用，下降小鼠體內(nèi)病毒滴數(shù)，對病毒感染的免疫應(yīng)答有調(diào)節(jié)作用[15]。金柴抗病毒膠囊、崗藿抗感湯能顯著降低甲型流感病毒H1N1肺炎模型小鼠肺組織病毒載量[25-26]。此外，黃芩的三種不同炮制品：蒸黃芩、水煮黃芩、酒炒黃芩可顯著降低感染H1N1流感病毒小鼠的肺組織中病毒載量及病毒抑制率[27]。

既往研究顯示在病毒性肺炎治療機(jī)理研究中，通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)、采用中西醫(yī)結(jié)合抗病毒等方法呈現(xiàn)較好的療效。通過中藥復(fù)方治療，達(dá)到扶正祛邪、清化痰熱、宣肺開閉，改善機(jī)體整體情況，平衡氣血陰陽，進(jìn)而提高自身免疫。

3 治療原則

成人病毒性肺炎來勢兇猛，病情較重且多復(fù)雜，中藥復(fù)方治療的根本原則為扶正祛邪，改善機(jī)體整體情況，平衡氣血陰陽，進(jìn)而提高自身免疫達(dá)到根治之目的，具體治療圍繞虛、毒、痰、淤等病機(jī)要點(diǎn)進(jìn)行展開。

3.1 疏風(fēng)解表，清熱解毒

初始癥狀為發(fā)熱、咳嗽、化熱于里，風(fēng)溫初襲，可見風(fēng)寒閉肺、風(fēng)熱閉肺和暑濕閉肺等證，臨床治療以疏風(fēng)解表、清熱解毒為主?？蛇x用藿香正氣水(丸、膠囊、口服液)、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)治療。

3.2 清化痰熱、宣肺開閉

病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)痰癥候，侵于肺經(jīng)，濕邪郁肺—邪郁化熱、邪熱壅肺—熱盛成毒、邪毒閉肺之病機(jī)，臨床治療則以清化痰熱、宣肺開閉為主。可選用喜炎平、痰熱清等注射液治療，或是通過針刺穴位輔助治療。

3.3 補(bǔ)氣養(yǎng)陰、清肺扶正

疾病后期，肺氣陰虧虛，陰陽不和，正氣不復(fù)，病變于肺，涉及心、脾、肝等臟腑，臨床以“陰陽自和，必自愈”之理念治療。意識(shí)模糊或不清甚至是休克時(shí)可用醒神注射液或參麥注射液。

對于病毒性肺炎的治療，目前尚無特效藥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用對癥支持、改善氧合等治療手段，包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗細(xì)菌及真菌、糖皮質(zhì)激素抗炎及呼吸支持治療?，F(xiàn)代藥物治療病毒性肺炎針對單一環(huán)節(jié)及單一細(xì)胞因子難以達(dá)到理想的治療效果，長期使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)及耐藥性也限制了臨床使用，因此，需要探索多靶點(diǎn)，多療效的藥物。

中藥在治療病毒性肺炎中能發(fā)揮獨(dú)特的作用，主要源于中醫(yī)藥具有臨床思維的整體觀、辨證尋因的病因觀、辨證方法的多樣化等優(yōu)勢。例如連花清瘟具有廣譜抗病毒作用，其對流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇、腸道病毒、單純皰疹病毒、新型冠狀肺炎病毒(SARS-CoV-2)和SARS冠狀病毒(SARS-CoV)等多種病毒均顯現(xiàn)出較好的抗病毒活性，還具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎抗菌、改善發(fā)熱、咳嗽、咳痰等作用[28]。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

病毒性肺炎臨床治療以藥物保守治療為主，西藥在緩解病毒性肺炎的危重癥方面較中藥具有顯著的優(yōu)勢，而中醫(yī)藥在提高人體免疫、多靶點(diǎn)治療、不易耐藥等方面的優(yōu)勢又是西藥無可替代的。近年來，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性肺炎療效顯著，使用率越來越高。

中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19取得了較顯著療效，中藥在改善患者癥狀、提高機(jī)體免疫力、縮短病程、延緩疾病進(jìn)展、降低死亡率及提高治愈率等方面具有顯著的優(yōu)勢。樂凱等[29]給予莫西沙星、甲波尼龍、丙球，并以復(fù)方甲氧那明、氨溴索、多索茶堿、肺力咳、連花清瘟等對癥治療，另以中藥雷公藤調(diào)免疫抗病毒為核心，針對不同病程COVID-19患者辨證施治，可以有效阻斷病程，加快病毒核酸轉(zhuǎn)陰，減輕癥狀。袁拯忠等[30]采用中西醫(yī)結(jié)合治療臨床2例COVID-19患者取得了較好的療效。王偉偉等[31]研究蒲地藍(lán)消炎口服液聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療小兒病毒性肺炎的臨床療效，結(jié)果顯示治療組總有效率(94.00%)顯著高于對照組(82.00%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且患兒的退熱時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、咳嗽停止時(shí)間顯著縮短以及血清CRP、IL-6、TNF-α水平顯著降低(P<0.05)。在中西醫(yī)聯(lián)合治療小兒病毒性肺炎的研究中[14]，加減麻杏石甘湯聯(lián)合利巴韋林對病毒性肺炎患兒中醫(yī)證候積分和炎性因子的影響，對比兩組治療前后中醫(yī)證候積分和炎性因子水平，結(jié)果顯示觀察組治療后中醫(yī)證候積分顯著低于對照組(P<0.05)，并且其促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究[15]將80例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病毒性肺炎患兒分為對照組和觀察組各40例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對照組給予利巴韋林治療，觀察組給予利巴韋林聯(lián)合琴清肺口服液(方由炙麻黃、生石膏、黃芩、前胡、桑白皮等組成)治療，結(jié)果觀察組有效率95.00%，而對照組為80.00%，且癥狀消失時(shí)間顯著縮短及促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α水平顯著降低(P<0.05)。

針對病毒性肺炎對因?qū)ΠY的治療過程中，可給予常規(guī)的抗炎、抗病毒藥物；對因治療時(shí)，另加用中醫(yī)藥可以更好的改善患者的預(yù)后情況。

5 小結(jié)與展望

病毒性肺炎是一種急性呼吸道疾病，中醫(yī)藥以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，通過辨證論治、對癥施治、針對感染性疾病的病因病機(jī)變化過程進(jìn)行治療。多個(gè)基礎(chǔ)研究及臨床用藥研究表明，中成藥不同制劑及中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性肺炎具有明顯療效，中藥方劑中君臣佐使之間相輔相成，具有多療效、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)低、不易產(chǎn)生耐藥及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫獨(dú)特的中醫(yī)藥優(yōu)勢。

近年來，中藥治療病毒性肺炎的報(bào)道呈明顯增多的趨勢。特別在面對2020年發(fā)生的COVID-19的疫情中，從臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)中可以看出，中藥復(fù)方參與救治的地位與作用逐漸凸顯。國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的第六版“國家《方案》”中，對于處在醫(yī)學(xué)觀察期的患者推薦中成藥干預(yù)，如乏力伴胃腸不適，推薦給予藿香正氣制劑(丸、水、口服液)；伴有乏力并發(fā)熱患者推薦金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)、防風(fēng)通圣丸(顆粒)[32]。

結(jié)合中藥復(fù)方治療病毒性肺炎的病因病機(jī)，對中藥復(fù)方與病毒肺炎的關(guān)聯(lián)及其潛在作用機(jī)制做初步探究，結(jié)果顯示中藥復(fù)方在治療病毒性肺炎中彰顯了多靶點(diǎn)、多療效的特點(diǎn)，發(fā)揮著西醫(yī)不可替代的作用。中藥復(fù)方通過抗炎、抗病毒、免疫抑制、保護(hù)組織等途徑參與治療病毒性肺炎，為中醫(yī)藥治療病毒性肺炎提供了一定的理論基礎(chǔ)與科學(xué)依據(jù)。為此，應(yīng)大力推廣中藥復(fù)方的應(yīng)用，積極發(fā)揮中醫(yī)藥防疫優(yōu)勢，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期為中醫(yī)藥治療病毒性肺炎提供更有力的依據(jù)，這對新冠肺炎在全球肆虐的今天具有重要意義。