白細(xì)胞介素-25在組織損傷修復(fù)中的作用研究進(jìn)展

譚 靜，李 平，曹 旗，黃青松

( 1.河南醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室，河南 鄭州 451191；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院河南省免疫與靶向藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南 新鄉(xiāng) 453003)

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-25又稱IL-17E，屬于IL-17家族成員。IL-17家族是T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子，由6個(gè)配體(IL-17A～I(xiàn)L-17E)和5個(gè)受體(IL-17RA～I(xiàn)L-17RE)組成。IL-17家族不同亞型細(xì)胞因子有不同的功能。在呼吸系統(tǒng)疾病(過敏性哮喘、慢性阻塞性肺疾病)中，IL-17E可以緩解炎癥細(xì)胞因子的浸潤(rùn)，改善器官的重塑功能[1-2]。IL-17Rh1是IL-25的受體，該受體由IL-17Ra和IL-17Rb 2個(gè)亞單位組成[3]。IL-25的受體表達(dá)于多種器官組織中，包括皮膚、腎臟、胰腺、肝臟、大腦和腸道[4]。但目前，IL-25在人體主要器官組織損傷中的作用機(jī)制尚缺乏系統(tǒng)的報(bào)道。近年來，隨著國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的深入開展，已經(jīng)逐步認(rèn)識(shí)到IL-25在器官組織損傷過程中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用，本文針對(duì)國(guó)內(nèi)外近期關(guān)于IL-25在器官組織損傷過程中的免疫調(diào)節(jié)作用研究狀況進(jìn)行綜述，以期為人器官組織損傷的機(jī)制研究提供參考。

1 IL-25的來源與分布

IL-25分布廣泛，可在多種細(xì)胞、組織和器官中表達(dá)。輔助型T細(xì)胞 (T helper cell，Th) 2是最早被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-25的來源之一[5]，隨后在骨髓來源的肥大細(xì)胞[6]、肺泡上皮細(xì)胞[6]和肺泡巨噬細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了IL-25的表達(dá)。在部分哮喘患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)[7]和支氣管黏膜下[8]也檢測(cè)到了IL-25的表達(dá)；腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中也可以產(chǎn)生IL-25[9]。有研究表明，來自胎盤、骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞也會(huì)分泌IL-25[10]。此外，IL-25在不同變態(tài)反應(yīng)性疾病患者中的表達(dá)水平不盡相同[11-12]。

2 IL-25的靶細(xì)胞及功能

IL-25的靶細(xì)胞包括T細(xì)胞、Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞、特定骨髓細(xì)胞群、恒定自然殺傷T細(xì)胞，以及非造血細(xì)胞群，如：成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞[13-14]。在非免疫細(xì)胞中，IL-25可以刺激細(xì)胞增殖[15]、抑制細(xì)胞凋亡[16]、促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子分泌[17]。IL-25受體IL-17Rb在活性和非活性的CD4+T細(xì)胞亞群中高表達(dá)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型骨髓細(xì)胞、Th9細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞[19]為過敏性炎癥過程中IL-25的靶細(xì)胞[20-21]。此外，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中也表達(dá)IL-17Rb[22]。

IL-25可以誘導(dǎo)和增強(qiáng)Th2型免疫反應(yīng)，在過敏性疾病中起重要作用。IL-25主要通過2種機(jī)制增強(qiáng)Th2型細(xì)胞因子及免疫反應(yīng)：(1)高水平IL-25可誘導(dǎo)固有淋巴細(xì)胞2產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13和其他Th2型細(xì)胞因子；(2)低水平IL-25可誘導(dǎo)Th分化為Th2，同時(shí)CD4+T細(xì)胞促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)[23]。在嬰兒期，臍帶血中IL-33、IL-25、胸腺基質(zhì)淋巴生成素水平可作為早期檢測(cè)指標(biāo)[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性炎癥過程中，IL-25與受體結(jié)合后，在上皮細(xì)胞和Ⅱ型淋巴細(xì)胞中誘導(dǎo)下游信號(hào)反應(yīng)，從而啟動(dòng)和維持Ⅱ型免疫反應(yīng)[14]。IL-25是一種 “屏障表面”細(xì)胞因子，可參與維持體內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡、組織適應(yīng)性損傷，有利于組織損傷修復(fù)；其表達(dá)水平依賴于外部環(huán)境改變，高水平可導(dǎo)致炎癥性疾病，如特異性皮炎、銀屑病、哮喘[25]。

3 IL-25在組織損傷修復(fù)中的作用

3.1 IL-25與腎臟損傷腎臟疾病是指發(fā)生在腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及腎血管等的原發(fā)性或繼發(fā)性疾病，按照病程的長(zhǎng)短又分為急性腎臟疾病和慢性腎臟疾病。慢性腎臟疾病主要表現(xiàn)為持續(xù)性尿液異常、腎臟結(jié)構(gòu)異?；蛘吲判构δ苁軗p，提示功能性腎單位喪失，腎功能晚期患者常需要透析治療；而急性腎臟疾病主要表現(xiàn)在短期內(nèi)持續(xù)性腎功能喪失，血肌酐升高并伴有尿量減少[26]。先天性免疫異常是腎臟損傷和進(jìn)展的主要因素。此外，在腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，常伴有炎癥因子的浸潤(rùn)。阿霉素腎病是一種由阿霉素誘導(dǎo)的慢性蛋白尿腎病模型，類似于人局灶節(jié)段性腎小球硬化，伴有炎癥細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)。在阿霉素誘導(dǎo)的慢性腎臟疾病中，IL-25對(duì)腎臟疾病的作用主要是改善腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)擴(kuò)張以及降低蛋白尿[27]。IL-25對(duì)腎臟組織損傷的保護(hù)作用可能是由于啟動(dòng)Th2免疫反應(yīng)，并選擇性誘導(dǎo)激活M2型巨噬細(xì)胞，從而啟動(dòng)抗炎反應(yīng)并發(fā)揮組織修復(fù)作用。此外，IL-25還可以促進(jìn)外周和腎臟組織中的IL-4和IL-13表達(dá)，從而促進(jìn)Th2免疫反應(yīng)，減少腎臟損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，在免疫缺陷小鼠的慢性腎臟疾病模型中，使用IL-25處理不能誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，也不能修復(fù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能損傷[27]。IL-25還可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞表達(dá)Th2型細(xì)胞因子，而IL-4、IL-13中和抗體對(duì)Th2免疫反應(yīng)的阻斷則消除了IL-25對(duì)腎功能和組織的保護(hù)作用[27]。

糖尿病是一種由生活方式、免疫功能障礙、遺傳易感性和微生物感染引起的代謝性疾病，可引起胰島功能障礙和胰島素抵抗[28]。糖尿病是導(dǎo)致糖尿病腎病的重要原因。有研究表明，白藜蘆可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-25、IL-35、IL-10的表達(dá)在糖尿病腎病的腎臟組織修復(fù)中起重要作用[29]。IL-17和IL-25不僅能夠調(diào)節(jié)非肥胖糖尿病小鼠胰島周圍T細(xì)胞的浸潤(rùn)[30]，還可通過上調(diào)IL-17Rb受體水平，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而促進(jìn)糖尿病小鼠皮膚創(chuàng)面愈合[31]。

腎臟缺血再灌注損傷是急性腎損傷常見原因之一，免疫細(xì)胞在急性腎臟疾病中發(fā)揮重要作用。IL-25可改善缺血再灌注損傷患者腎功能，減輕腎臟損傷[27]。其機(jī)制可能為：IL-25可提高血清和腎臟中IL-4、IL-13水平，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，增加腎臟中Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞和2型多能祖細(xì)胞的數(shù)量[27,32]。此外，在缺血再灌注損傷后，IL-25還可以調(diào)節(jié)腎外髓質(zhì)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[33]。

3.2 IL-25與肝臟損傷引起肝臟疾病的原因主要是：自身免疫性疾病、代謝性疾病、病毒感染以及血吸蟲等，若不及時(shí)治療將加重肝臟損傷導(dǎo)致肝臟纖維化。肝臟纖維化是肝臟對(duì)慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng)，需要炎癥細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的參與[34]。當(dāng)肝臟受到慢性損傷時(shí)，肝星狀細(xì)胞通過自分泌和旁分泌引起氧化應(yīng)激，促進(jìn)凋亡小體、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，并轉(zhuǎn)化為激活的成纖維細(xì)胞，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展[35]。肝纖維化是肝臟各種炎癥轉(zhuǎn)化的結(jié)局[36]。自身免疫性肝炎是一種嚴(yán)重的自身免疫性肝病，會(huì)導(dǎo)致纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生[37]。IL-25在體內(nèi)和體外可以通過IL-13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化，體外分化的M2型巨噬細(xì)胞能夠改善高脂飲食所致的肝脂肪變性。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-25缺陷小鼠的肝臟脂肪堆積程度高于正常小鼠[38]。

暴發(fā)性肝炎又稱為急性重型肝炎，是一種以肝細(xì)胞大量破壞為特征的疾病，并伴有嚴(yán)重的肝功能損害。暴發(fā)性肝炎的病理特點(diǎn)是：免疫細(xì)胞滲入肝臟，產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子和活性氧化物，從而促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡和壞死[39]。T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均在暴發(fā)性肝炎中起重要作用，抑制這些細(xì)胞的水平，可以減輕肝臟損傷[40]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-25在正常小鼠和人的肝臟中均有表達(dá)，但在暴發(fā)性肝炎中的表達(dá)下調(diào)[41]。IL-25可抑制半乳糖和脂多糖誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝炎，當(dāng)Gr1+細(xì)胞耗竭后，IL-25對(duì)暴發(fā)性肝炎肝損傷的保護(hù)作用降低[41]。有研究表明，IL-25可誘導(dǎo)保護(hù)性Gr1+和CD11b+淋巴細(xì)胞比例增加，抑制免疫細(xì)胞的活化，從而發(fā)揮對(duì)暴發(fā)性肝炎肝損傷的保護(hù)作用[42]。

3.3 IL-25與肺部損傷在肺部，呼吸道上皮細(xì)胞是抵御吸入過敏原的第1道防線，在肺部疾病中常伴有炎癥因子的激活。哮喘是一種慢性呼吸道疾病，具有高度異質(zhì)性。在哮喘患者氣管上皮細(xì)胞內(nèi)，IL-25及其同源家族受體IL-17RB和IL-17RA表達(dá)顯著增多[11,43-44]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-25不僅可以誘導(dǎo)典型的嗜酸性炎癥和氣道高反應(yīng)性，還可以引起氣道重塑，表現(xiàn)為杯狀細(xì)胞增生，上皮下膠原沉積和血管生成[45-46]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-28B可通過降低呼吸道上皮中的IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴生成素水平，從而抑制蛋白水解酶誘導(dǎo)的肺部炎癥[47]。IL-25可以激活2種天然免疫細(xì)胞即Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，進(jìn)一步導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞大量募集和CD4+T細(xì)胞的擴(kuò)增[48]。Ⅱ型免疫是一種宿主防御機(jī)制，可驅(qū)逐蠕蟲和修復(fù)病毒、過敏原、顆粒物對(duì)上皮細(xì)胞的損傷。此外，IL-25直接作用于肺臟固有樹突狀細(xì)胞,導(dǎo)致Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞激活CD4+Th2細(xì)胞[49]。特發(fā)性肺纖維化是一種病因不明的頑固性纖維化疾病，間質(zhì)性肺炎是特發(fā)性肺纖維化的主要特征。IL-25在特發(fā)性肺纖維化患者肺組織中表達(dá)上調(diào)，其機(jī)制可能是IL-25激活促血管內(nèi)皮細(xì)胞和促纖維化細(xì)胞[50]。目前，針對(duì)肺腺癌的治療主要是順鉑化學(xué)治療和手術(shù)切除。長(zhǎng)期使用順鉑會(huì)引起耐藥，有研究發(fā)現(xiàn)，IL-25在順鉑耐藥的肺腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，使用IL-25受體抑制劑可以降低癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐受性，增加癌細(xì)胞的死亡率[51]。

3.4 IL-25與腸道損傷炎癥性腸病是一種特發(fā)性腸道疾病，最常見的形式是潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。炎癥性腸病的病因和發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，但普遍認(rèn)為遺傳易感性和環(huán)境因素之間的相互作用會(huì)導(dǎo)致慢性腸炎[52]。此外，黏膜白細(xì)胞的擴(kuò)增和IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22的表達(dá)導(dǎo)致腸黏膜屏障破壞，這在炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[53]。

IL-25是一種重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，通過抑制黏膜Th1/Th17介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在結(jié)腸免疫中起關(guān)鍵作用[54]。有研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可表達(dá)CX3C趨化因子受體和IL-25，進(jìn)而促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向發(fā)生炎癥的結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，并增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制能力。有研究發(fā)現(xiàn)，使用中成藥小檗堿可以識(shí)別腸絨毛細(xì)胞上的苦味受體，激活I(lǐng)L-25、Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞、IL-13相關(guān)免疫通路以修復(fù)受損的腸道[55]。IL-25可顯著抑制炎癥性腸病患者CD4+T細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、干擾素-γ、IL-17α，促進(jìn)IL-10的分泌，還可抑制外周血中CD4+T細(xì)胞向Th1、Th17細(xì)胞分化，但不影響Th2細(xì)胞分化。此外，阻斷炎癥性腸病患者CD4+T細(xì)胞分泌IL-10可顯著降低IL-25在Th1、Th17免疫反應(yīng)中的抑制作用[56]。

4 小結(jié)

IL-25作為IL-17家族的成員之一，在分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能上與其他家族成員有著明顯的不同。IL-25在腎臟損傷、肝臟損傷、肺部損傷和腸道損傷調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，有望成為治療組織損傷修復(fù)的新靶點(diǎn)，但還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這些結(jié)果。