迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合聲刺激治療耳鳴的研究進(jìn)展

魏星黃力平李慧丹

1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科（南昌 330006）

2江西中醫(yī)藥大學(xué)體育健康學(xué)院（南昌 330004）

3天津體育學(xué)院實(shí)驗(yàn)教學(xué)實(shí)訓(xùn)中心（天津 301617）

耳鳴是一種常見(jiàn)的臨床癥狀，是指在沒(méi)有任何外部聲源或電刺激存在情況下的聲音感知。研究發(fā)現(xiàn)，成人耳鳴的患病率約為10%-15%，約有1.5%-3%的耳鳴患者受到中度至重度的困擾[1]。耳鳴癥狀與焦慮、抑郁、睡眠持續(xù)時(shí)間減少密切相關(guān)，約有1%的耳鳴患者日常生活受到嚴(yán)重影響[2,3]。雖然耳鳴的發(fā)病機(jī)制目前尚不清晰明了，但普遍認(rèn)為耳鳴發(fā)生后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)聽(tīng)覺(jué)回路中的不適應(yīng)性可塑性改變?cè)谝欢ǔ潭壬鲜窃斐陕远Q的原因之一[4]。目前針對(duì)于耳鳴的治療方法有很多，但沒(méi)有任何一種治療方法被證實(shí)對(duì)所有耳鳴患者均有效，仍需不斷探索安全、有效的治療方法或方案。迷走神經(jīng)刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）是一種可以對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在腦卒中患者和耳鳴患者中均取得了一定療效[5,6]。近年來(lái)，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，VNS聯(lián)合聲刺激能夠改善耳鳴、調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)皮層功能[7,8]。本文現(xiàn)將VNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴及其對(duì)聽(tīng)覺(jué)皮層的影響綜述如下。

1 VNS聯(lián)合聲刺激在治療耳鳴中的應(yīng)用

1.1 植入VNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴

植入VNS是指通過(guò)外科手術(shù)將螺旋形電極纏繞在頸部的迷走神經(jīng)干上，將刺激器埋藏于鎖骨下區(qū)，調(diào)節(jié)裝置參數(shù)與模式以產(chǎn)生電流刺激迷走神經(jīng)，經(jīng)迷走神經(jīng)上行傳導(dǎo)通路對(duì)皮層相關(guān)區(qū)域的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。在一份案例報(bào)告中，國(guó)外學(xué)者將迷走神經(jīng)刺激電極植入1名慢性耳鳴患者（病史長(zhǎng)達(dá)14年）的左側(cè)頸部迷走神經(jīng)，之后進(jìn)行為期4周（每周5次）的VNS聯(lián)合聲刺激治療，VNS參數(shù)如下：刺激強(qiáng)度為0.8mA、波寬為0.1ms、頻率為30Hz、刺激時(shí)間為2.5h/天；結(jié)果發(fā)現(xiàn)耳鳴障礙評(píng)估量表（Tinnitus handicap inventory，THI）、耳鳴反應(yīng)問(wèn)卷（Tinnitus reaction questionnaire，TRQ）得分分別較治療前下降了48%、68%，耳鳴障礙問(wèn)卷（Tinnitus handicap questionnaire，THQ）、耳鳴活動(dòng)問(wèn)卷（Tinnitus activities questionnaire，TAQ）得分分別下降了14分、23分[9]。提示了VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠改善慢性耳鳴嚴(yán)重程度。這與之前的一項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果有相似之處，國(guó)外研究者對(duì)10名慢性耳鳴患者進(jìn)行VNS聯(lián)合聲刺激治療（VNS參數(shù)同上），經(jīng)過(guò)4周（每周5次）的治療和2個(gè)月的隨訪，THI得分分別下降了10.92%和11.78%、最低掩蔽聲級(jí)（Minimum masking level，MML）分別下降了12.33dB和14.17dB[10]。表明了VNS聯(lián)合聲刺激不僅能夠改善耳鳴嚴(yán)重程度、降低耳鳴MML，而且療效能夠持續(xù)。研究者為了確定某些藥物是否可能干擾迷走神經(jīng)刺激療法，10名耳鳴患者被分為非藥物組（n=5）和藥物組（n=5）,非藥物組只接受VNS聯(lián)合聲刺激治療，藥物組除了接受VNS聯(lián)合聲刺激治療外，還接受藥物（毒蕈堿拮抗劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、γ-氨基丁酸激動(dòng)劑）治療；經(jīng)過(guò)4周治療后，發(fā)現(xiàn)藥物組和非藥物組THI得分分別下降了0.97%和28.17%，MML分別下降了4.25dB和18.8dB[10]。說(shuō)明了VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠改善耳鳴，也提示了一些藥物會(huì)影響VNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴的療效，在進(jìn)行VNS治療的同時(shí)，避免應(yīng)用此類(lèi)藥物。VNS聯(lián)合聲刺激治療不僅能夠降低耳鳴的嚴(yán)重程度，而且能夠降低耳鳴響度。在2017年的一項(xiàng)研究中，Vanneste等人[7]招募來(lái)自美國(guó)和比利時(shí)的18名耳鳴患者，均接受迷走神經(jīng)刺激器的植入，18人接受不同時(shí)長(zhǎng)的VNS聯(lián)合聲刺激治療（VNS參數(shù)同上），在治療結(jié)束后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)耳鳴響度視覺(jué)模擬評(píng)分（Visual analogue scale，VAS）、THI得分均顯著低于治療前。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)一年的研究中，Tyler等人[11]將30名耳鳴患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行VNS聯(lián)合聲刺激治療（VNS參數(shù)同上），對(duì)照組進(jìn)行單純VNS治療，共6周；6周后實(shí)驗(yàn)組保持上述治療，對(duì)照組轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療，12周后進(jìn)行評(píng)估并開(kāi)展為期1年的家庭治療。結(jié)果顯示治療6周后，實(shí)驗(yàn)組THI得分顯著低于治療前，對(duì)照組無(wú)明顯變化；1年后，THI、THQ、TFI、耳鳴響度VAS評(píng)分均顯著低于治療前。提示VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠顯著降低耳鳴嚴(yán)重程度和耳鳴響度且療效優(yōu)于單純VNS治療，也說(shuō)明了隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，療效越明顯。上述研究均說(shuō)明了VNS（VNS參數(shù)：刺激強(qiáng)度為0.8mA、波寬為0.1ms、頻率為30Hz、刺激時(shí)間為2.5h/天）聯(lián)合聲刺激治療能有效改善耳鳴，減輕耳鳴癥狀，但更精準(zhǔn)的治療周期、療效的持續(xù)時(shí)間以及其它VNS參數(shù)對(duì)耳鳴的有效性還需要進(jìn)一步研究，需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步推動(dòng)VNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴在臨床中的應(yīng)用。

1.2 經(jīng)耳迷走神經(jīng)刺激（Transauricular vagus nerve stimulation，taVNS）聯(lián)合聲刺激治療耳鳴

近年來(lái)，taVNS作為一種無(wú)創(chuàng)的腦神經(jīng)調(diào)制治療方法，逐步被應(yīng)用于治療慢性耳鳴。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，耳鳴大鼠聽(tīng)性腦干反應(yīng)閾值顯著高于非耳鳴大鼠[12]，一段時(shí)間的taVNS聯(lián)合聲音掩蔽法能夠顯著降低耳鳴大鼠聽(tīng)性腦干反應(yīng)的閾值[13]，提示此療法可調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)至腦干通路的神經(jīng)電活動(dòng)。在臨床研究中，taVNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴也取得了一定的成效。國(guó)外學(xué)者采用taVNS聯(lián)合聲刺激的治療方法對(duì)10名耳鳴患者進(jìn)行治療，共治療7次，10天內(nèi)完成，taVNS治療參數(shù)和方案如下：頻率為25Hz、刺激部位為左耳屏、刺激時(shí)間為45-60min/次、刺激強(qiáng)度約為0.8mA；結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后耳鳴響度和耳鳴困擾VAS得分較治療前下降超過(guò)20分、THI得分較治療前顯著下降，提示taVNS聯(lián)合聲刺激能夠改善耳鳴癥狀、減輕耳鳴嚴(yán)重程度[14]。在此項(xiàng)研究中還有其他8名耳鳴患者參與了腦磁圖的研究，在進(jìn)行taVNS或停止taVNS的時(shí)候運(yùn)用腦磁圖測(cè)量聽(tīng)覺(jué)N1反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行taVNS時(shí)，N1反應(yīng)振幅明顯降低，提示聽(tīng)覺(jué)皮層的激活可以被taVNS所調(diào)節(jié)[14]。說(shuō)明了taVNS聯(lián)合聲刺激改善耳鳴可能與taVNS對(duì)聽(tīng)覺(jué)皮層的調(diào)節(jié)有關(guān)。此后，也有國(guó)外學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)taVNS聯(lián)合聲刺激治療能夠降低耳鳴患者的耳鳴響度VAS評(píng)分和主觀耳鳴意識(shí)評(píng)分，但taVNS參數(shù)和方案（頻率為25Hz、波寬為0.2ms、刺激部位為左耳甲區(qū)、刺激時(shí)間為30min/次、刺激強(qiáng)度為患者耐受的最高水平）與之前的研究有所不同。上述研究均說(shuō)明了taVNS聯(lián)合聲刺激治療能夠有效改善耳鳴，但是關(guān)于taVNS的治療參數(shù)和方案均有所不同，多種治療參數(shù)均能達(dá)到改善耳鳴的效果，但taVNS最佳治療參數(shù)還需要不斷探索。

1.2.1 taVNS治療耳鳴的刺激部位選擇

臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，在左側(cè)耳屏[14,16]、耳甲腔[5,17]、耳甲艇[15]進(jìn)行VNS治療均能有效改善耳鳴。心臟主要由右側(cè)迷走神經(jīng)纖維支配，選擇刺激左側(cè)耳部迷走神經(jīng)纖維，能夠降低心臟副作用的風(fēng)險(xiǎn)。上述研究均能改善耳鳴可能與激活迷走神經(jīng)的程度有關(guān)。在2002年的一項(xiàng)解剖學(xué)研究中，Peuker等人[18]通過(guò)對(duì)尸體耳部進(jìn)行解剖，發(fā)現(xiàn)耳甲艇區(qū)域皮膚完全由迷走神經(jīng)耳部分支所支配、耳屏區(qū)域皮膚有45%由迷走神經(jīng)耳部分支所支配、耳甲腔區(qū)域皮膚有45%由迷走神經(jīng)耳部分支所支配，這可能是激活迷走神經(jīng)的解剖學(xué)基礎(chǔ)。國(guó)外學(xué)者采用taVNS分別刺激人體左側(cè)耳部的耳甲艇、耳屏、耳甲腔以及耳垂等區(qū)域，并且利用功能性磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)，觀察在taVNS時(shí)迷走神經(jīng)上行傳入通路的激活情況；結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺激耳甲艇、耳屏區(qū)域時(shí)能夠引起迷走神經(jīng)上行傳入通路的強(qiáng)烈激活[19]。說(shuō)明了在耳屏、耳甲腔、耳甲艇等處刺激迷走神經(jīng)均能夠在一定程度上改善患者耳鳴，但是最佳刺激部位還需要進(jìn)一步探索。

2 VNS聯(lián)合聲刺激治療對(duì)耳鳴患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2011年發(fā)表在“nature”的一篇文章中提到“耳鳴大鼠的中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)生了病理性的可塑性變化，例如：初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層頻率拓?fù)鋱D結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、自發(fā)放電率增加、興奮性和同步性增加”[8]。在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的現(xiàn)象，Ghazaleh等人[20]應(yīng)用fMRI來(lái)檢測(cè)耳鳴伴單側(cè)聽(tīng)力喪失患者的初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層功能活動(dòng)的改變，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，患者初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層低頻代表區(qū)增加以及反應(yīng)振幅增加。這說(shuō)明耳鳴患者初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層可能發(fā)生了一些異常的可塑性變化。

VNS作為神經(jīng)調(diào)控治療，聯(lián)合聲刺激能夠有效調(diào)節(jié)初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層的可塑性[21,22]。Engineer等人將耳鳴大鼠分為治療組和對(duì)照組，治療組進(jìn)行VNS聯(lián)合聲刺激治療，對(duì)照組只進(jìn)行VNS或聲刺激治療或不進(jìn)行任何治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠促進(jìn)耳鳴大鼠聽(tīng)覺(jué)皮層頻率拓?fù)鋱D結(jié)構(gòu)趨于正常，降低聽(tīng)覺(jué)皮層同步性[8]，說(shuō)明了VNS聯(lián)合聲刺激治療在一定程度上能夠使發(fā)生病理性可塑性變化的中樞聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)重新正?；c上述兩項(xiàng)研究相互印證。在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的現(xiàn)象，VNS聯(lián)合聲刺激治療可以改善耳鳴、降低左側(cè)聽(tīng)覺(jué)皮層γ波同步性，而γ波同步性的降低與耳鳴響度的降低有關(guān)[7]。說(shuō)明了VNS聯(lián)合聲刺激治療可以通過(guò)調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)皮層的功能來(lái)改善耳鳴。上述這些變化可能與迷走神經(jīng)上行傳入通路和刺激迷走神經(jīng)在腦內(nèi)所產(chǎn)生的效應(yīng)有關(guān)。迷走神經(jīng)上行投射到孤束核，通過(guò)后者繼續(xù)投射到包括大腦皮層在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)域[23]。在左耳屏和耳甲艇進(jìn)行taVNS治療能夠顯著激活迷走神經(jīng)上行傳入通路，并且能抑制耳鳴患者的聽(tīng)覺(jué)區(qū)、邊緣系統(tǒng)和其他與耳鳴相關(guān)的非聽(tīng)覺(jué)區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)[19,24]。VNS還能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi) NE[25]、5-HT[26]、Ach[13,25,27]等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這些神經(jīng)遞質(zhì)均參與皮層重塑，阻斷NE、Ach和5-HT后[28-30]，VNS的作用就消失了，表明VNS治療需要這些神經(jīng)遞質(zhì)的參與。綜上所述，耳鳴患者的聽(tīng)覺(jué)皮層可能產(chǎn)生了異常的重塑，而VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠促進(jìn)耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)皮層的再次重塑，其過(guò)程可能需要一些腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的參與。

3 VNS治療耳鳴的安全性

植入式VNS應(yīng)用過(guò)程中所產(chǎn)生的不良事件多數(shù)與手術(shù)和電刺激本身有關(guān)，手術(shù)可能導(dǎo)致感染和心律失常，電刺激可能導(dǎo)致咳嗽、感覺(jué)異常、疼痛和聲音改變等這些不良事件，但這些癥狀隨著時(shí)間的推移普遍減輕[31,32]。在植入式VNS治療耳鳴的研究中發(fā)現(xiàn)，有1-2例患者聲音嘶啞、聲帶活動(dòng)受限，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后逐漸恢復(fù)正常[10,11]。上述研究均說(shuō)明了植入式VNS在耳鳴患者中的應(yīng)用是相對(duì)安全的。

taVNS作為一種無(wú)創(chuàng)治療耳鳴的方法，通過(guò)電刺激人體皮膚而達(dá)到治療的作用，可以避免因手術(shù)而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，例如感染、聲帶麻痹等，而且不用承擔(dān)手術(shù)的費(fèi)用，但在進(jìn)行電刺激的過(guò)程中可能會(huì)導(dǎo)致一些不良事件的發(fā)生，例如輕微皮膚刺激、眩暈等[31]。在一項(xiàng)系統(tǒng)綜述中，共有1322名受試者接受經(jīng)皮VNS治療，最常見(jiàn)的副作用是電極放置區(qū)域皮膚過(guò)敏（18.2%)、頭痛(3.6%)和鼻咽炎(1.7%)[33]。上述研究表明經(jīng)皮VNS是安全的，耐受性良好。刺激迷走神經(jīng)可能會(huì)產(chǎn)生與心臟功能相關(guān)的不良事件，例如：心率降低[34]。為探索taVNS治療對(duì)慢性耳鳴患者心臟功能的影響，國(guó)外學(xué)者招募了24名耳鳴患者，接受一段時(shí)間的taVNS治療后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2例與心臟功能相關(guān)的不良事件，其中1例患者心悸發(fā)作（列為嚴(yán)重不良事件）、1例患者發(fā)生左束支傳導(dǎo)阻滯；經(jīng)過(guò)分析研究人員認(rèn)為這兩起不良事件不是由taVNS引起的[35]。此后，在兩項(xiàng)關(guān)于taVNS治療耳鳴的國(guó)外研究中，所有耳鳴患者在治療過(guò)程中均沒(méi)有產(chǎn)生特定的不良反應(yīng)，如心動(dòng)過(guò)緩、血壓變化等[14,15]。以上研究均說(shuō)明taVNS不會(huì)影響心臟的正常功能，對(duì)耳鳴患者來(lái)說(shuō)是一種安全的療法。taVNS通過(guò)電刺激人體還可能使患者產(chǎn)生一些其他的不適。taVNS應(yīng)用于臨床的過(guò)程中，也發(fā)生過(guò)一些輕微的不良反應(yīng)，例如電極接觸處出現(xiàn)皮膚潮紅、刺痛、頭暈、疲勞、咳嗽等，但這些癥狀在短期內(nèi)均能恢復(fù)正常[17,36,37]。綜上所述，taVNS在治療耳鳴的過(guò)程中可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生一些輕微的、短期能自愈的不良反應(yīng)，但并未導(dǎo)致一些嚴(yán)重的不良事件發(fā)生，說(shuō)明taVNS在耳鳴患者中的應(yīng)用是安全的。

4 小結(jié)

VNS聯(lián)合聲刺激是一種新的治療手段，能夠安全有效的減輕耳鳴癥狀、改善耳鳴，這可能與聽(tīng)覺(jué)皮層重塑有關(guān)，但其具體作用機(jī)制還有待于深入了解。VNS聯(lián)合聲刺激應(yīng)用于耳鳴康復(fù)所取得的可喜結(jié)果為改善耳鳴提供了一種新的思維，腦神經(jīng)刺激聯(lián)合聲刺激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。未來(lái)的研究應(yīng)著眼于：①擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，優(yōu)化VNS刺激參數(shù)及探索最佳刺激部位，最大限度地提高VNS聯(lián)合聲刺激治療在耳鳴患者中的療效；②進(jìn)一步探索VNS聯(lián)合聲刺激對(duì)耳鳴患者聽(tīng)覺(jué)皮層的影響，了解耳鳴改善與聽(tīng)覺(jué)皮層重塑的相關(guān)性。