藥械組合產(chǎn)品質(zhì)量管理體系建立及監(jiān)管的探討

劉鳳林 柴謙 郭金雙,2 張云娟 楊陽 董丹丹 陳洪忠

1 山東省食品藥品審評查驗中心 （山東 濟南 250000）

2 中國科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所結(jié)構(gòu)化學(xué)國家重點實驗室 （福建 福州 350002）

內(nèi)容提要：藥械組合產(chǎn)品具有特殊性，如何建立質(zhì)量管理體系，如何對質(zhì)量管理體系進行有效監(jiān)管是個值得探討的問題。該文對國內(nèi)外體系監(jiān)管現(xiàn)狀分析藥械組合產(chǎn)品質(zhì)量管理體系建設(shè)及監(jiān)管中存在的問題，給出相關(guān)意見建議，以期為相關(guān)企業(yè)的體系建立及監(jiān)管部門提供參考。

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，具有創(chuàng)新性的藥械組合產(chǎn)品大量出現(xiàn)，成為醫(yī)療領(lǐng)域的一個新的關(guān)注熱點。藥械組合產(chǎn)品是由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品。根據(jù)產(chǎn)品的主要作用機制確定其管理屬性，分為以藥品作用為主的和以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品[1]。藥械組合產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)的藥品或者醫(yī)療器械產(chǎn)品。組合產(chǎn)品并不是簡單的藥物和醫(yī)療器械的疊加，生產(chǎn)和使用方面具有個性化、創(chuàng)新性、復(fù)雜性和特殊性，其帶來的風(fēng)險也是監(jiān)管過程中面臨的巨大挑戰(zhàn)。面對不斷涌現(xiàn)的藥械組合產(chǎn)品，企業(yè)如何根據(jù)產(chǎn)品特點制定質(zhì)量管理體系以保證持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，監(jiān)管部門如何制定合理的質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)的監(jiān)管體系，確保產(chǎn)品全生命周期的安全、有效和質(zhì)量可控，成為亟待解決的問題。

1.國內(nèi)外藥械組合產(chǎn)品質(zhì)量管理體系監(jiān)管現(xiàn)狀

從國際上看，美國、歐盟、日本等對于藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管及相關(guān)法規(guī)較成熟。在質(zhì)量管理規(guī)范建設(shè)方面，美國食品藥品監(jiān)管局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）設(shè)立了負責(zé)組合產(chǎn)品分類界定、主審中心分配、政策法規(guī)制定的部門-組合醫(yī)療產(chǎn)品辦公室（0ffice of Combination Products，OCP）。針對組合產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理，OCP出臺了《組合產(chǎn)品的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范》，形成了較為完善的組合產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。并提出簡化的規(guī)范架構(gòu)，組合產(chǎn)品受其組成部分所使用的動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practices，CGMP）要求的約束[2,3]。日本規(guī)定不同類別的產(chǎn)品參照不同的標準，藥品類需要遵從藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practices，GMP），醫(yī)療器械類與細胞組織工程學(xué)類產(chǎn)品需要遵守醫(yī)療器械與體外診斷藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制標準條例（Quality Management System，QMS）。加拿大衛(wèi)生部要求組合產(chǎn)品的主要成分和輔助成分均應(yīng)符合藥品和醫(yī)療器械相關(guān)管理條例規(guī)定的安全性、有效性和質(zhì)量標準。歐盟要求藥械組合產(chǎn)品的上市需要獲得CE認證，即“符合歐洲要求”[4,5]。

在我國，藥械組合產(chǎn)品的發(fā)展總體上處于起步階段，相關(guān)的法規(guī)和監(jiān)管體系也處于逐步完善的過程。2021年出臺的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2021年第52號）明確了產(chǎn)品的定義、管理類別、管理屬性界定方法、注冊申報方向、審評模式等內(nèi)容。與《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局通告2009年第16號）相比，主要的調(diào)整有以下方面：①52號通告調(diào)整了上市證明有關(guān)要求，對于藥械組合產(chǎn)品中所含藥品或者醫(yī)療器械未單獨獲我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市銷售的，申報藥械組合產(chǎn)品注冊時不需提供所含藥品或者醫(yī)療器械的上市銷售證明文件，這一調(diào)整解除了16號文對于進口原材料需提供相關(guān)的已上市證明的規(guī)定，更加符合藥械組合產(chǎn)品的實際情況，也解決了很多藥械組合產(chǎn)品中藥品部分無法獨立上市取證的“卡頸”問題，激發(fā)了產(chǎn)品研發(fā)活力。②明確了藥械組合產(chǎn)品屬性界定的程序，界定流程、工作時限、屬性界定申請資料要求等，使藥械組合產(chǎn)品上市的第一步更加明確。③明確了具有藥理活性成分與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品也應(yīng)視為符合藥械組合產(chǎn)品定義。這一規(guī)定類似于FDA的組合產(chǎn)品中的生物制品與醫(yī)療器械組合的情形[6]。2022年1月11號國家藥監(jiān)局發(fā)布了《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》和《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》，從注冊申報和產(chǎn)品研究的角度為藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊工作和監(jiān)督管理工作提供了指導(dǎo)。但中國藥品監(jiān)督管理部門尚未發(fā)布過關(guān)于藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理體系建設(shè)和監(jiān)管方面的指導(dǎo)性文件。

2.藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建立及監(jiān)管中面臨的主要問題

藥械組合產(chǎn)品一般具有風(fēng)險高、技術(shù)復(fù)雜的特點。產(chǎn)品實現(xiàn)的過程中，并不是藥物與醫(yī)療器械簡單的疊加，由于藥品與醫(yī)療器械監(jiān)管模式不同，藥械組合產(chǎn)品管理屬性界定明確了具體產(chǎn)品的管理類別。目前我國在組合產(chǎn)品適用生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及企業(yè)體系建設(shè)方面的指導(dǎo)性文件正在制定之中。在體系建設(shè)及監(jiān)管方面，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點、風(fēng)險程度、管理類別、產(chǎn)品分類等，兼顧藥品和器械的相關(guān)要求，建立能夠保障產(chǎn)品安全有效的質(zhì)量管理體系。下面對幾種質(zhì)量管理體系的建立及監(jiān)管模式進行討論：

生產(chǎn)企業(yè)的一種體系建立方式為：按照管理屬性界定的管理類別，生產(chǎn)藥械組合產(chǎn)品的企業(yè)應(yīng)建立與管理類別相一致的質(zhì)量管理體系，即按照醫(yī)療器械管理的和按照藥品管理的藥械組合產(chǎn)品分別按照醫(yī)療器械和藥品的規(guī)范及相應(yīng)的附錄建立生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。這種情況下體系的建立及運行比較簡單，企業(yè)應(yīng)遵守的法規(guī)體系也相對明確。相對應(yīng)的監(jiān)管工作也比較容易開展，由產(chǎn)品類別對應(yīng)的部門負責(zé)相關(guān)的監(jiān)管工作。

但這種“一刀切”的方式?jīng)]有充分考慮組合產(chǎn)品的特殊性?？赡軙嬖谧鳛樗幤饭芾淼慕M合產(chǎn)品的醫(yī)療器械部分和作為醫(yī)療器械管理的藥物部分的生產(chǎn)操作過程不適用現(xiàn)有的藥品或醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，致使產(chǎn)品實現(xiàn)中的風(fēng)險不可控。比如以醫(yī)療器械作用為主的組合產(chǎn)品，藥品部分可能需要經(jīng)過特殊的生產(chǎn)加工工藝使之與器械結(jié)合，以及結(jié)合后的相關(guān)操作可能對產(chǎn)品的安全性和有效性具有較大的影響，那么這部分的操作是否應(yīng)該按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求來完成呢？這是一個值得探討的問題。另一方面，對體系檢查員和監(jiān)管人員提出了較高的要求，需要檢查員和監(jiān)管人員同時具有醫(yī)療器械和藥品的基礎(chǔ)知識，對產(chǎn)品實現(xiàn)過程中的風(fēng)險點有敏銳的洞察力，檢查員和監(jiān)管隊伍的建設(shè)是一個重要的問題。

另外一種體系建立的方式是藥械組合產(chǎn)品的兩個組成部分分別適用相關(guān)法律、法規(guī)及規(guī)范。比如，體系運行中，藥品部分要遵循中華人民共和國藥品藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、而醫(yī)療器械部分要遵循醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相應(yīng)的附錄。這種情況下體系的建立和運行相對來說比較復(fù)雜，并且不同的企業(yè)和產(chǎn)品具有個性化，需要監(jiān)管部門有明確的職責(zé)分工和順暢的協(xié)調(diào)溝通機制。

但產(chǎn)品實現(xiàn)的過程并不是簡單的藥物生產(chǎn)加工和醫(yī)療器械生產(chǎn)加工完全割裂的兩部分，在哪個過程或工藝應(yīng)該符合哪個規(guī)范也沒有相關(guān)的法規(guī)文件作為指導(dǎo)，不同的產(chǎn)品也具有特殊性，個性化的體系設(shè)置，給監(jiān)管和檢查也帶來不便。藥品部門和醫(yī)療器械部分對應(yīng)的監(jiān)管部門的權(quán)限分工、監(jiān)管體系的建立及溝通機制的運行是很大的挑戰(zhàn)，對有限的監(jiān)管資源也是一個負擔(dān)。這種方式會將產(chǎn)品割裂為兩部分，如何在一個體系中融合兩個規(guī)范的要求，是對企業(yè)的一個考驗。怎么對這種方式下企業(yè)建立的質(zhì)量管理體系進行檢查和監(jiān)管，對于監(jiān)管部門也是一個難以完成的挑戰(zhàn)，

山東省曾嘗試對藥械組合產(chǎn)品的現(xiàn)場檢查采用藥品和醫(yī)療器械分組檢查的方式開展，藥品檢查組針對藥品部分開展，器械檢查組針對器械部分開展。檢查的組織和開展形式檢查結(jié)果的判定、與企業(yè)所建立體系的適用程度、以及檢查工作多個檢查組或者檢查部門的協(xié)調(diào)工作，都經(jīng)歷了很多的波折，耗費了很大的精力和資源。

3.藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管和規(guī)范建設(shè)的意見建議[7-9]

3.1 完善藥械組合產(chǎn)品界定的標準和原則

52號文規(guī)定了藥械組合產(chǎn)品的管理屬性界定的部門、程序等，明確了應(yīng)該怎么樣去分類界定，但界定的標準和原則尚不明確。尤其對于難以判定首要作用的組合產(chǎn)品，應(yīng)統(tǒng)一評判尺度，避免同類產(chǎn)品出現(xiàn)不同的界定結(jié)果，造成生產(chǎn)企業(yè)和消費者的疑惑以及監(jiān)管局面的混亂。監(jiān)管部門需要進一步研究和分析藥械組合產(chǎn)品分類界定標準和原則，制定出更加科學(xué)合理統(tǒng)一的評定細則，從而使屬性界定工作有規(guī)可循、有款可依。

3.2 搭建相關(guān)的法規(guī)政策體系，出臺相應(yīng)的規(guī)范或附錄和相關(guān)的法規(guī)文件

藥械組合產(chǎn)品具有個性化、特殊性等特點，建議出臺相應(yīng)的規(guī)范或附錄，以保證產(chǎn)品的安全有效及風(fēng)險可控，企業(yè)的可操作性?？梢詤⒖冀梃b國際上比較成熟的監(jiān)管體系，在管理屬性界定的基礎(chǔ)上，針對不同的產(chǎn)品，對以藥品作用為主的醫(yī)療器械部分和以醫(yī)療器械為主的藥品部分針對對應(yīng)的醫(yī)療器械和藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行適用性識別。根據(jù)產(chǎn)品特點，出臺相關(guān)的法規(guī)和規(guī)范性文件，制定組合產(chǎn)品在產(chǎn)品實現(xiàn)和監(jiān)管檢查中的重點關(guān)注點，制定組合產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則。明確藥械組合產(chǎn)品的規(guī)范要求、檢查要點、評判方法和標準、檢查部門等。為企業(yè)構(gòu)建質(zhì)量管理體系框架和產(chǎn)品注冊上市提供參考和依據(jù)。也為監(jiān)管及檢查部門提供指導(dǎo)，以使其可以客觀公正的評價藥械組合產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。

3.3 構(gòu)建溝通協(xié)調(diào)機制

構(gòu)建藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管部門之間的溝通協(xié)調(diào)機制，藥械組合具有特殊性，不同企業(yè)生產(chǎn)的同品種產(chǎn)品在原材料、生產(chǎn)工藝過程等方面可能存在較大差異，產(chǎn)品實現(xiàn)的風(fēng)險點較多且不容易把控。生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管部門之間順暢的溝通交流，可以使企業(yè)在產(chǎn)品注冊和產(chǎn)品實現(xiàn)的過程中及時與監(jiān)管部門溝通，少走彎路，更好地把控產(chǎn)品風(fēng)險點。

構(gòu)建藥械組合產(chǎn)品所涉及的檢查及監(jiān)管部門之間的溝通協(xié)調(diào)機制，為檢查及監(jiān)管提供暢通的溝通渠道，可以參考美國設(shè)立相關(guān)的組合產(chǎn)品辦公室，負責(zé)確定組合產(chǎn)品的審評、檢查機構(gòu)及溝通協(xié)調(diào)，使藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管和檢查可以有效順暢開展。

3.4 建議加強藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管和檢查隊伍建設(shè)

藥械組合產(chǎn)品具有跨學(xué)科廣、專業(yè)性強等特點。對于不同的產(chǎn)品組成，藥品和器械部分應(yīng)符合的法規(guī)要求不同。但作為一個獨立的產(chǎn)品，需要從整體產(chǎn)品出發(fā)考慮產(chǎn)品風(fēng)險點及監(jiān)管重點，對監(jiān)管及體系檢查人員提出了很高的要求。應(yīng)組建具有藥品和醫(yī)療器械雙重基礎(chǔ)知識的專業(yè)監(jiān)管和檢查隊伍。應(yīng)對監(jiān)管人員進行藥品和醫(yī)療器械相關(guān)專業(yè)知識及法規(guī)體系的培訓(xùn)，使其掌握相關(guān)的專業(yè)知識和法規(guī)要求。以適用藥械組合產(chǎn)品的發(fā)展，減少監(jiān)管和檢查成本。

4.小結(jié)

藥械組合產(chǎn)品日益增多，由于其復(fù)雜性和特殊性，企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的建立及監(jiān)管部門質(zhì)量監(jiān)管模式的形成，需要以產(chǎn)品為一個整體，全面思考產(chǎn)品實現(xiàn)過程中的風(fēng)險點，以控制產(chǎn)品的風(fēng)險為出發(fā)點，結(jié)合我國現(xiàn)有法規(guī)要求，借鑒國外先進監(jiān)管經(jīng)驗。合理的體系架構(gòu)和監(jiān)管模式，是藥械組合產(chǎn)品安全有效的基本保障。