接種百白破疫苗偶合腎病綜合征1例的調查

侯敏， 李秋俠， 侯蕾蕾， 劉海云， 肖明

（菏澤市疾病預防控制中心；*鄄城縣疾病預防控制中心，山東 菏澤 274000）

偶合癥（Coincidental illness，CⅠ）是指受種者在接種時正處于某種疾病的潛伏期或前驅期，或某種疾病的隱匿期，接種后偶合發(fā)病或誘發(fā)或加重原有疾病。2020年9月20日，菏澤市開發(fā)區(qū)某預防接種門診報告1例接種百白破疫苗后發(fā)生腎病綜合征的病例。經菏澤市預防接種異常反應調查診斷，認為該病例與接種疫苗無因果關聯(lián)，不屬于疫苗接種異常反應（Rare vaccine reaction，RVR），而屬于偶合癥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 受種兒童監(jiān)護人提交的異常反應調查診斷申請書，預防接種異常反應（Adverse events following immunization，AEFI）個案報告卡、調查表、疑似預防接種異常反應調查報告，預防接種證，出生病歷、門診病歷、住院病歷等就診資料，接種單位及接種人員資質證書，疫苗生產企業(yè)資質和產品質量檢驗合格證明等。

1.2 方法 成立 AEFI 調查診斷專家組，專家組成員包括內科、傳染科、兒科、流行病學等方面專家。采取資料收集和現(xiàn)場調查相結合的方法，開展預防接種異常反應調查診斷，匯總分析并形成診斷意見。

2 結果

2.1 基本情況 患兒，女，2019年3月16日出生。母孕期正常，患兒系第1胎，第1產，足月順產，出生體重3.6 kg，生后無窒息，母乳喂養(yǎng)，智力、體格發(fā)育同正常同齡兒童。既往體健，無輸血史，無傳染病史及接觸史,無手術外傷史，無食物、藥物過敏史，無長期服藥史,已按程序接種乙肝疫苗、百白破疫苗、脊髓灰質炎疫苗、麻風疫苗。家族史：患兒父母身體健康，非近親婚配，無家族性遺傳病史及家族傳染病史。

2.2 接種情況 2020年9月18日上午，女童隨其父母攜帶接種證至開發(fā)區(qū)岳程預防接種門診接種麻腮風疫苗第1劑次和無細胞百白破疫苗第4劑次；經預檢后無接種禁忌，其母在《預防接種詢問告知書》上簽字；接種人員經“三查七對一驗證”，在其右上臂外側三角肌肌內注射武漢生物制品研究所生產的吸附無細胞百白破疫苗0.5 mL（批號201905022-1，有效期20210501）；注射器為安徽天康公司2 mL一次性無菌注射器（批號191212，有效期20221225）。吸附無細胞百白破疫苗2020年8月25日由開發(fā)區(qū)疾控逐級配送，同批次疫苗共領取260支，全程冷鏈運輸儲存，截至2020年9月18日，同批次吸附無細胞百白破疫苗接種122人次，無相同及類似疑似預防接種異常反應發(fā)生。

2.3 發(fā)病及診療情況 患兒于2020年9月20日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38℃，后出現(xiàn)浮腫、少尿，于2020年9月23日，就診于菏澤市第二人民醫(yī)院。門診輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)19.88×109/L↑，嗜酸性粒細胞比率0.20%↓，中性粒細胞數(shù)13.10×109/L↑，淋巴細胞數(shù) 5.49×109/L↑，血小板計數(shù) 441×109/L↑；血生化：總蛋白37 g/L↓,白蛋白15.5 g/L↓,堿性磷酸酶 202.7 μ/L↑,球蛋白 21.5 g/L,總膽固醇 12.09 mmol/L↑，甘油三脂3.15 mmol/L↑，尿 素 11.93 mmol/L↑，尿酸 485.3μmol/L↑，鈣 1.94 mmol/L↓，磷2.32 mmol/L↑，鈉 125.5 mmol/L↓，鉀 6.0 mmol/L↑，前白蛋白 50.0 mg/L↓；血沉：100 mm/h↑。

2020年9 月23 日就診于山東大學齊魯兒童醫(yī)院濟南市兒童醫(yī)院，門診病歷記載主訴為“雙眼瞼浮腫2天，無尿14小時”，入院診斷：（1）浮腫原因待查：腎病綜合征；急性腎小球腎炎；上呼吸道感染。入院后給予螺內酯，氫氯噻嗪，多巴胺，白蛋白、呋塞米、頭孢唑肟、阿糖腺苷治療。尿常規(guī)檢查加沉渣：白細胞+，尿蛋白 ++++，白細胞 33.2/μL↑，白細胞（高倍視野）5.976/HPF;上皮細胞計數(shù)43.7/μL↑，管型計數(shù)13.74/μL↑，透明管型9.7/μL↑，病理管型4.04/μL↑；尿蛋白比肌酐：尿蛋白定量3176.2 mg/L↑，尿蛋白/尿肌酐11.38↑；尿組合3：尿液α1微球蛋白 27.9 mg/L↑,尿液轉鐵蛋白大于38.9 mg/L↑，尿免疫球蛋白G大于56.6 mg/L↑；尿微量白蛋白大于340 mg/L↑；尿液β2微球蛋白0.705 mg/L。腸管及腹腔淋巴結、闌尾超聲提示：腹腔積液（少量）；泌尿系超聲提示：雙腎體積增大，雙腎腎實質回聲增強，皮髓質分界不清，建議結合臨床。9月25日尿常規(guī)檢查加沉渣:白細胞+，尿蛋白++++，白細胞 30.6/μL↑，管型計數(shù)4.17/μL↑，透明管型2.42/μL↑，病理管型1.75/μL↑；尿微量白蛋白大于340 mg/L↑；尿蛋白比肌酐:尿蛋白定量3282.8 mg/L↑，尿蛋白/尿肌酐 9.63↑；患兒考慮原發(fā)性腎病綜合征，于2020年9月27日予足量糖皮質激素誘導緩解，同服鈣劑、骨化三醇、阿魏酸哌嗪、依那普利治療。10月1日尿常規(guī)檢查加沉渣：白細胞+，尿蛋白++++，白細胞 35/μL↑；尿蛋白比肌酐：尿蛋白/尿肌酐6.71↑，尿蛋白定量3296.0 mg/L↑；尿微量白蛋白大于340 mg/L↑；24小時尿蛋白：尿24小時蛋白定量3046.49 mg（245 mg/kg）↑；肌酐清除率-尿：內生肌酐清除率164.51 mL/min/1.7↑。10月5日復查尿24小時蛋白定量2351.25 mg?；純焊∧[明顯緩解，尿蛋白減輕，于2020年10月5日出院。出院診斷：原發(fā)腎病綜合征（單純型）。醫(yī)院要求按醫(yī)囑服藥，20天后復診。

2020年10 月12 日，患兒前往中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院就診，門診以腎病綜合征、肝功能異常收住院。輔助檢查:腎小管功能：尿NAG酶51.1 U/g·cr↑，尿C3 3.27 mg/L↑；患兒入院后完善相關檢查，經治療，患兒病情好轉，尿蛋白持續(xù)陰性，復查肝酶降低，血鉀恢復，經治療好轉出院。出院診斷：腎病綜合征。

3 討論

百白破疫苗（DTP），是由百日咳疫苗、白喉、破傷風類毒素按適當比例混合配置而成，為用于預防百日咳、白喉、破傷風的免疫預防制劑。經過幾十年世界各地的使用證明，DTP是一種安全有效的免疫預防制劑[1,2]。注射DTP后，可有局部或全身反應，但是這些反應一般比較輕微，不需要特殊處理。隨著接種劑次的增多，百白破疫苗發(fā)生不良反應的幾率可能增加[3-5]。無細胞百白破疫苗相關AEFI以一般反應為主，異常反應的發(fā)生率較低，一般反應以發(fā)熱、紅腫、硬結為主，異常反應以過敏性皮疹為主[6-8]。原發(fā)性腎病綜合征是不明病因的腎病綜合征，臨床表現(xiàn)為高度水腫、大量蛋白尿、高脂血癥和低蛋白血癥[9-11]。

患兒接種的吸附百白破疫苗為國家免疫規(guī)劃一類疫苗，由政府統(tǒng)一采購，按省、市、縣、鄉(xiāng)逐級供應、全程冷鏈；預防接種門診運行條件符合《疫苗流通和預防接種管理條例》要求；疫苗有生物制品批簽發(fā)合格證及質量檢測合格證明，該疫苗在領取、運輸、貯存、分發(fā)、使用等環(huán)節(jié)均符合正常流程；預檢人員和接種人員具有預防接種資質，經過培訓合格上崗，預防接種操作符合《預防接種工作規(guī)范》；無其他接種同批號疫苗后出現(xiàn)的類似病例。因此排除疫苗質量問題、接種差錯。

根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)及治療效果，腎病綜合征臨床診斷成立。腎病綜合征是小兒時期泌尿系統(tǒng)的常見病，每年有相當多的新發(fā)病例，當前的兒科研究認為腎病綜合征的發(fā)病機制仍未完全闡明，絕大多數(shù)病例與自身免疫功能紊亂有關；其次，在臨床病程方面，該兒童接種疫苗免疫屬于免疫應答反應，在疫苗接種后與抗體產生之間需要數(shù)周潛伏期。戴恒[12]曾報告1 例接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗后發(fā)生原發(fā)腎病綜合征的個案，經調查診斷后，認定為偶合癥，與接種百白破疫苗無關。李彩霞等[13-15]的研究也表明，接種疫苗后發(fā)生的一例原發(fā)性腎病綜合征的個案與接種疫苗無關。

兒童腎病綜合征大多是微小病變腎病，臨床上有或無前驅感染史，但很少有典型的發(fā)熱、血象升高等表現(xiàn)。本例患兒顯然在9月20日就已出現(xiàn)發(fā)熱及血象升高，后出現(xiàn)浮腫、大量蛋白尿、甚至少尿、無尿表現(xiàn)，這種情況最常見的是感染后腎炎。該兒童存在低蛋白質血癥，總蛋白、白蛋白明顯低于正常值范圍，通過大量蛋白尿的病理方式，不同分子量的血漿蛋白漏出已持續(xù)相當長時間，在病程時間方面上，與少尿、無尿癥狀不一致。該兒童現(xiàn)有的臨床證據(jù)不能說明與疫苗接種有關，從發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)上不符合接種疫苗導致身體損害的進程。

從全國的疑似預防接種異常反應數(shù)據(jù)分析，無接種吸附無細胞百白破疫苗引起腎病綜合征病例報道。國內外相關文獻也未有疫苗接種與腎病綜合征的因果關系的報道。從患兒的住院病歷資料等分析，無臨床證據(jù)證明與疫苗接種有關，患兒所患的原發(fā)性腎病綜合征表現(xiàn)只是與疫苗接種在時間上有偶合，無直接因果關系。

預防接種門診工作人員應嚴格掌握疫苗接種的適應證和禁忌證，做好宣教工作，接種前應認真做好詢問和預檢，接種過程中嚴格執(zhí)行“三查七對一驗證”。接種完成后，組織好受種者留觀，積極做好不良反應的監(jiān)測及處置。