烏司他丁聯(lián)合丙種球蛋白治療小兒川崎病的效果觀察

馬娟萍，夏家敏

(酒泉市人民醫(yī)院，甘肅 酒泉 735000)

川崎病(KD)多見(jiàn)于幼兒,臨床癥狀為發(fā)熱、口腔黏膜出血、皮膚黏膜病損、發(fā)熱出疹、淋巴結(jié)腫大、手足腫脹等,還易合并冠狀動(dòng)脈損傷[1]。此病的病理改變是發(fā)生全身性血管炎,會(huì)對(duì)大、中血管侵犯,其中冠狀動(dòng)脈血管病變是典型的并發(fā)癥,尤以冠狀動(dòng)脈瘤(CAA)與冠狀動(dòng)脈狹窄最為代表,可引發(fā)缺血性心臟病、心肌梗死,嚴(yán)重時(shí)還會(huì)發(fā)生猝死[2-3]。烏司他丁為廣譜蛋白水解酶抑制劑,能降低血漿內(nèi)皮素水平,可以保護(hù)血管內(nèi)皮功能。本研究針對(duì)小兒KD患者采取了烏司他丁+丙種球蛋白的方案,實(shí)踐表明效果明顯。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究選取 2019年6月～2021年6月我院收治的80例KD患兒，采取用數(shù)字隨機(jī)的方式分為觀察組40例與對(duì)照組40例。觀察組男29例,女11例,年齡0～6歲,平均(2.8±0.2)歲;對(duì)照組男26例,女14例,年齡0～5歲,平均(2.9±0.3)歲。對(duì)比兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性。本研究方案經(jīng)患者家長(zhǎng)同意，同時(shí)經(jīng)過(guò)本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡0 ～6歲者;依據(jù)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)發(fā)布的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)確診；患兒典型癥狀為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、黏膜充血、手足腫脹等;對(duì)烏司他丁、丙種球蛋白無(wú)禁忌證;患兒家長(zhǎng)對(duì)于本次研究知情并表示配合。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他兒科疾病;患有先天性疾病;并發(fā)全身炎癥綜合征;已接受其他藥物治療;臨床資料不全的患兒。

1.2治療方法：對(duì)照組治療為阿司匹林腸溶片(合肥久聯(lián)制藥有限公司 規(guī)格:0.3 g×100片,國(guó)藥準(zhǔn)字H34021217)聯(lián)合丙種球蛋白[山西康寶生物制品股份有限公司 規(guī)格5%,50 ml(2.5 g/瓶),國(guó)藥準(zhǔn)字S19994004]治療,阿司匹林用量為0.3 g/d,分2次口服,丙種球蛋白用量1～2 g/kg,靜脈滴注或以5%葡萄糖溶液稀釋1～2倍作靜脈滴注,開始滴注速度為1.0 ml/min(約20滴/min)持續(xù)15 min后若無(wú)不良反應(yīng),可逐漸加快速度,最快滴注速度不得>3.0 ml/min(約60滴/min)。觀察組治療為丙種球蛋白聯(lián)合烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司規(guī)格:10 萬(wàn)U/支,國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào):H19990134)治療,烏司他丁靜脈滴注15 000 U/kg,每日分3次用藥,丙種球蛋白用法同對(duì)照組。兩組用藥時(shí)間均為10 d。

1.3指標(biāo)評(píng)價(jià)：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑變化:在治療前與治療后8 w采用心臟超聲對(duì)患兒冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑情況加以評(píng)估，依據(jù)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)冠狀動(dòng)脈的內(nèi)徑加以分級(jí):患兒3歲以內(nèi)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≤2.5 mm或3～9歲≤3.0 mm為0度;瘤樣擴(kuò)張且局限,內(nèi)徑<4 mm為Ⅰ度;內(nèi)徑4～7 mm,單發(fā)、多發(fā)為Ⅱ度;內(nèi)徑≥8 mm,廣泛性,累及冠脈1支以上為Ⅲ度。對(duì)比兩組患兒臨床癥狀改善情況：包括熱程、退熱時(shí)間、淋巴結(jié)腫大時(shí)間、手足腫脹時(shí)間、黏膜充血消退時(shí)間。對(duì)比兩組患兒淋巴細(xì)胞亞群水平,包括CD3+、CD4+等。對(duì)比兩組患兒治療前、后炎性因子的變化：包括血清降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、 血小板計(jì)數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)。對(duì)比兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率：包括發(fā)熱、面色潮紅、靜脈炎、過(guò)敏。

2 結(jié)果

2.1兩組患兒治療前、后冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑變化對(duì)比：治療前,觀察組與對(duì)照組冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑分級(jí)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)過(guò)治療,觀察組的改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療前、后冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑分級(jí)對(duì)比[n(%)，n=40]

2.2兩組患兒臨床癥狀改善情況對(duì)比：經(jīng)過(guò)治療,觀察組患兒的臨床癥狀改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀改善情況對(duì)比

2.3兩組患兒T 淋巴細(xì)胞亞群水平改善情況對(duì)比：治療前兩組患兒 CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)(%)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)(%)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)(%)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組上述指標(biāo)均得以改善,且觀察組的變化幅度要優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前、后T 淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比

2.4兩組患兒炎性因子改善情況對(duì)比：治療前兩組患兒 PCT、IL-8、WBC、 PLT、CRP、ESR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,上述指標(biāo)均得以改善,且觀察組的變化幅度要優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前、后炎性因子對(duì)比

2.5兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比：觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%,與對(duì)照組15.00%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

3 討論

KD又稱為皮膚黏膜淋巴綜合征,最先是由日本川崎富作在1967年首先報(bào)告,至今發(fā)病原因還不明了。小兒KD發(fā)病率近年來(lái)逐年升高,初期若不及時(shí)地對(duì)病情加以有效控制,將會(huì)對(duì)患兒生命安全造成威脅。KD作為兒科治療的一種常見(jiàn)急性疾病，會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的心血管疾病，其典型癥狀為發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)發(fā)生腫大、嘴唇皸裂發(fā)生出血以及皮疹[4]。如果發(fā)生病變，可能發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤、血栓形成等并發(fā)癥狀，患兒的生命受到嚴(yán)重威脅[5]。對(duì)于KD發(fā)病機(jī)制目前國(guó)內(nèi)外研究者尚未完全闡明,病因尚不清楚。如何有效控制患兒癥狀,避免冠狀動(dòng)脈損傷及改善預(yù)后已成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)課題之一。此病的發(fā)生具有地方性，由于臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹等，可以推測(cè)此病的發(fā)生與感染有關(guān)。通常認(rèn)為是不同種類病原體引發(fā)的，如EB病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、鏈球菌、丙酸桿菌等引發(fā)的感染[6-9]。有研究文獻(xiàn)[10]報(bào)道：培養(yǎng)患兒的外周血淋巴細(xì)胞上清液，發(fā)現(xiàn)反轉(zhuǎn)錄酶活性增高，結(jié)果提示本病的發(fā)生可能是因?yàn)榉崔D(zhuǎn)錄病毒引起的，但臨床并沒(méi)有得到較為肯定的結(jié)果。以往有研究認(rèn)為支原體、立克次體、塵螨為引發(fā)本病的致病菌[11]，有人認(rèn)為可能原因是環(huán)境污染或化學(xué)品過(guò)敏，目前還未得到完全證實(shí)。還有一些研究者認(rèn)為在KD發(fā)生發(fā)展中，免疫系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致了血管炎癥;以抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等為典型的促炎性細(xì)胞因子對(duì)于中性粒細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生激活作用，可導(dǎo)致KD患兒發(fā)生早期血管損傷。

對(duì)KD及時(shí)準(zhǔn)確診斷并采取治療措施具有重要價(jià)值，但是KD早期無(wú)明顯癥狀，癥狀無(wú)典型性，早期診斷的困難較大[12]。診斷多基于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)判斷，但是由于臨床表現(xiàn)復(fù)雜，典型癥狀的出現(xiàn)時(shí)間不集中，易被醫(yī)生忽視，這些增加了發(fā)生誤診的概率[13]。研究表明患兒如果不能得以及時(shí)治療，冠狀動(dòng)脈發(fā)生損害的比例可以達(dá)15%以上[14]。因此臨床以盡快控制急性期的強(qiáng)烈炎癥，控制冠狀動(dòng)脈病變(CALs)的發(fā)生率降到最低為治療KD急性期的目標(biāo)。

藥物干預(yù)是臨床治療KD常用的手段，常用藥物包括阿司匹林與丙種球蛋白。治療小兒KD傳統(tǒng)方案為阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白用藥,但缺點(diǎn)是治療時(shí)間較長(zhǎng)，阿司匹林的機(jī)制在于降低炎癥反應(yīng)，預(yù)防血管內(nèi)血栓的形成；丙種球蛋白是從健康人的混合血漿中提取出的人免疫球蛋白G，可以起到抗感染、抗炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的作用，還兼具有免疫調(diào)節(jié)功效。此兩種藥聯(lián)合應(yīng)用于KD治療中，可以有效減少冠狀動(dòng)脈異常的發(fā)生率，降低發(fā)熱及急性期反應(yīng)，體現(xiàn)出全身抗炎的作用。但是我院的治療實(shí)踐表明，阿司匹林+丙種球蛋白的療效受限。

烏司他丁為胰蛋白酶抑制劑以及多形核白細(xì)胞抑制劑，已有研究文獻(xiàn)顯示此藥具有清除自由基以及抗內(nèi)源性休克作用,還可以抑制腫瘤壞死因子-α 以及IL-6 表達(dá),可以有效提高血管內(nèi)皮功能,還可以降低血管壁炎癥性損傷程度[15-16]。烏司他丁應(yīng)用于KD可通過(guò)干擾多形核白細(xì)胞功能,拮抗其對(duì)于纖維蛋白與彈性蛋白破壞作用,并且對(duì)于預(yù)防冠狀動(dòng)脈狹窄與冠狀動(dòng)脈瘤具有確切的作用。

本研究表明，治療前觀察組與對(duì)照組相比冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)不意義,經(jīng)過(guò)治療觀察組的改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明烏司他丁+丙種球蛋白方案治療可以有效改善冠狀動(dòng)脈癥狀，另外觀察組患兒的熱程、退熱時(shí)間、淋巴結(jié)腫大時(shí)間、手足腫脹時(shí)間、黏膜充血消退時(shí)間臨床癥狀改善效果要優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明此方法效果明顯；治療后患兒 CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)(%)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)(%)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)水平、PCT、IL-8、WBC、PLT、CRP、ESR水平均得以改善,說(shuō)明此方法具有改善炎癥作用。對(duì)比兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明此治療方案可以保證患兒安全。

綜上所述，針對(duì)小兒KD采用烏司他丁聯(lián)合丙種球蛋白的治療方案體現(xiàn)出較好的效果,有助于改善臨床癥狀，體現(xiàn)出推廣應(yīng)用價(jià)值。