螺內(nèi)酯治療原發(fā)性醛固酮增多癥的有效性及安全性分析

徐文秀，李 特，胡紫微，郭子宏

(1.云南省阜外心血管病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院 藥劑科，云南 昆明 650102；2.廣西興安界首骨傷醫(yī)院 藥劑科，廣西 桂林 541000)

原發(fā)性醛固酮增多癥(primaryaldosteronism，PA)因腎上腺皮質(zhì)自主分泌醛固酮，導(dǎo)致體內(nèi)潴鈉排鉀、血容量增多、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑制，從而引發(fā)繼發(fā)性高血壓，臨床主要表現(xiàn)為高血壓和低血鉀[1]。近年來PA在新診斷高血壓中的發(fā)生率超過4.0%[2，3]，而在難治性高血壓患者中，其患病率高達(dá)17%～23%[4，5]，高血壓是世界上約 54%腦卒中的發(fā)病原因[6]，因此對(duì)于PA的治療尤為重要。PA的治療包括手術(shù)治療和藥物治療[7]，對(duì)于單側(cè)原醛癥(包括單側(cè)腎上腺增生和醛固酮瘤)中不愿接受手術(shù)或存在手術(shù)禁忌的患者，推薦應(yīng)用螺內(nèi)酯或依普利酮進(jìn)行藥物治療，對(duì)于特發(fā)性醛固酮增多癥患者建議螺內(nèi)酯為一線用藥[8]。目前關(guān)于螺內(nèi)酯治療PA的總體效果缺乏統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和量化指標(biāo)且鮮有對(duì)降壓藥物DDDs的研究，本文通過對(duì)PA的患者進(jìn)行分析擬解決三個(gè)關(guān)鍵問題：(1)螺內(nèi)酯治療后整體降壓藥物DDDs是否降低；(2)螺內(nèi)酯對(duì)收縮壓、舒張壓分別的作用效果；(3)相對(duì)大劑量螺內(nèi)酯應(yīng)用于PA治療的安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

分析云南省阜外心血管病醫(yī)院2019年1月-2021年8月確診為PA的患者，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選116例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中男性35例，女性81例，年齡34～75歲，平均(54.59±10.11)歲。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)統(tǒng)計(jì)患者的信息(性別、年齡、所使用的降壓藥及用法用量、血壓、電解質(zhì)、肝腎功等)填入預(yù)設(shè)的Excel表中。該研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為PA的患者。(2)確診為PA前后均使用降壓藥且具有詳細(xì)用藥史，確切的降壓藥的藥品名及用法用量。(3)使用螺內(nèi)酯作為主要治療藥物。(4)確診PA且服用螺內(nèi)酯后≥3個(gè)月定期復(fù)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診后行腎上腺切除手術(shù)治療的患者。(2)未規(guī)律服藥的患者。(3)未定期復(fù)查或資料不全的患者。

1.3 研究方法

患者確診為PA后調(diào)整降壓藥物為螺內(nèi)酯(規(guī)格：20 mg×100片/瓶)，根據(jù)臨床情況必要時(shí)聯(lián)合β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、利尿劑中的一種或多種藥物協(xié)同降壓治療，根據(jù)血鉀及血壓情況調(diào)整螺內(nèi)酯劑量。采用自身前后對(duì)照研究，通過統(tǒng)計(jì)比較患者在確診PA前及接受螺內(nèi)酯治療3個(gè)月左右后所使用降壓藥使用強(qiáng)度(defined daily dose system，DDDs)、血壓以評(píng)價(jià)螺內(nèi)酯治療PA的有效性，監(jiān)測(cè)肝腎功、電解質(zhì)等指標(biāo)以評(píng)價(jià)螺內(nèi)酯的安全性。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 DDDs

為統(tǒng)一量化不同降壓藥物的劑量及數(shù)量，根據(jù)藥品說明書以及2022版WHOATC&DDD索引系統(tǒng)[9]中推薦的限定日劑量，對(duì)患者確診PA前后降壓藥物的DDDs進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，DDDs=該藥日消耗量(g或mg)/該藥限定日劑量，DDDs越大則降壓藥使用日劑量越高[10]。

1.4.2 常規(guī)指標(biāo)

對(duì)治療前后患者的SBP、DBP、ALT、AST、血肌酐、血鉀(K+)、血鈉(Na+)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后血壓變化

采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較螺內(nèi)酯治療前后患者的SBP、DBP，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后患者的SBP、DBP較服用螺內(nèi)酯治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1?；颊呤湛s壓和舒張壓分別降低20.18 mmHg和8.51 mmHg(n=115)，較治療前明顯升高。

2.2 治療前后DDDs比較

對(duì)患者在確診后螺內(nèi)酯使用的平均日劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療前患者根據(jù)臨床情況選用β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、利尿劑五大類常用降壓藥中的一種或多種藥物進(jìn)行降壓治療，治療后選用以螺內(nèi)酯為基礎(chǔ)上聯(lián)合以上五大類降壓藥中的一種或多種藥物進(jìn)行降壓治療，分別統(tǒng)計(jì)降壓藥物的DDDs。螺內(nèi)酯使用的平均日劑量為(77.76±32.81)mg。接受螺內(nèi)酯治療后降壓藥DDDs較診斷前下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

表1 患者使用螺內(nèi)酯治療前后的血壓、電解質(zhì)濃度、肝腎功比較

2.3 治療前后電解質(zhì)、肝腎功比較

比較螺內(nèi)酯治療前后患者的血鉀、血鈉濃度，結(jié)果顯示，治療后血鉀升高、血鈉降低、肌酐升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療前后患者ALT、AST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

在使用螺內(nèi)酯治療前有低鉀血癥(血鉀≤3.49 mmol/L)的患者占21.55%，有58.62%的患者血鉀濃度在3.5～4 mmol/L之間。經(jīng)螺內(nèi)酯治療后血鉀升高，多在4～5.5 mmol/L之間，無高鉀血癥發(fā)生，見表2。

表2 螺內(nèi)酯治療前后血鉀濃度分布

3 討論

PA是繼發(fā)性高血壓中最常見的類型之一[11]，螺內(nèi)酯作為治療PA最常用的藥物且應(yīng)用劑量較大，其安全性及有效性需更加關(guān)注。

3.1 螺內(nèi)酯治療PA的有效性

本研究顯示，患者采用螺內(nèi)酯治療3個(gè)月后，SBP、DBP較服用螺內(nèi)酯治療前分別降低了20.18 mmHg和8.51 mmHg，說明螺內(nèi)酯可有效降低患者血壓且以降低收縮壓為主。近年來國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[12，13]同樣顯示，螺內(nèi)酯對(duì)收縮壓下降有顯著效果，而舒張壓下降相對(duì)不明顯，從而提示螺內(nèi)酯是以降低收縮壓為主的藥物。

聯(lián)合螺內(nèi)酯治療后降壓藥的DDDs較前降低，說明并非是用藥強(qiáng)度增加所導(dǎo)致降壓效果顯著，而應(yīng)用螺內(nèi)酯后整體藥物DDDs下降。Katabami等[14]的研究中63例PA患者接受了醛固酮受體拮抗劑治療6個(gè)月后，患者血壓達(dá)標(biāo)率為66.7%，血鉀達(dá)標(biāo)率為90.3%。譚夙雯[15]等人的研究也表明，螺內(nèi)酯治療PA效果顯著。本研究收縮壓和舒張壓達(dá)標(biāo)率分別為86.96%和78.26%，低鉀血癥改善率100%，說明螺內(nèi)酯對(duì)PA的治療有針對(duì)性，以上差異主要考慮與螺內(nèi)酯治療劑量相關(guān)。

3.2 螺內(nèi)酯的劑量

對(duì)于螺內(nèi)酯治療PA最佳的每日劑量是多少尚無定論，《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識(shí)2020版》[8]指出螺內(nèi)酯起始治療劑量為20 mg/d，如血壓控制不佳，可逐漸增加至最大劑量100 mg/d。本研究中螺內(nèi)酯平均日劑量為(77.76±32.81)mg，Katabami等[13]的研究中螺內(nèi)酯平均劑量為50 mg，Park等[16]研究的平均日劑量43 mg，而血壓達(dá)標(biāo)率分別為66.7%和55.6%，均低于本研究，說明較高劑量螺內(nèi)酯能提高患者血壓達(dá)標(biāo)率。

3.3 螺內(nèi)酯的安全性

為了使血壓達(dá)標(biāo)，螺內(nèi)酯治療可能需要相對(duì)較高的劑量，而隨著劑量增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生率升高[17]。本研究顯示僅有21.55%的PA患者伴有低鉀血癥，因此有無低鉀血癥不是患者使用螺內(nèi)酯的指征。患者在使用螺內(nèi)酯治療后，血鉀升高、血鈉降低，這主要跟螺內(nèi)酯的作用機(jī)制有關(guān)，螺內(nèi)酯是非選擇性醛固酮受體拮抗劑，可在腎遠(yuǎn)曲小管、集合管阻斷Na+-K+、Na+-H+交換，使Na+、Cl+及水的排泄增加，K+、Mg+或H+的排泄減少[18]。本文研究中未發(fā)現(xiàn)高鉀血癥，可能與患者基礎(chǔ)血鉀偏低有關(guān)，說明螺內(nèi)酯對(duì)電解質(zhì)影響相對(duì)安全。

治療前后AST、ALT比較無差異，患者肌酐水平較前升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均值在正常范圍內(nèi)。說明螺內(nèi)酯治療PA的安全性尚可，但用藥時(shí)仍需警惕其對(duì)腎功能的影響，個(gè)別患者可能出現(xiàn)肌酐升高。

4 結(jié)論

螺內(nèi)酯由于競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合醛固酮受體，在治療PA方面有特殊療效，能有效改善患者的血壓、血鉀等情況，以收縮壓降低更明顯。目前對(duì)于螺內(nèi)酯使用劑量的對(duì)比研究較少，定期隨訪、密切觀察降壓效果和安全性將有利于今后螺內(nèi)酯使用的標(biāo)準(zhǔn)化，本研究發(fā)現(xiàn)平均77.76 mg/日劑量的螺內(nèi)酯能有效提高患者血壓達(dá)標(biāo)率，在今后螺內(nèi)酯劑量選擇時(shí)可供參考。PA患者服用較高劑量螺內(nèi)酯不易發(fā)生高鉀血癥，但可能導(dǎo)致肌酐升高，用藥期間需注意復(fù)查電解質(zhì)和肝腎功能。