CalliSpheres載藥微球TACE術(shù)聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性肝癌

黃鑫龍 王君松 蘇振清

1.溫嶺市第一人民醫(yī)院血管腫瘤介入科 (浙江 溫嶺， 317500) 2.溫嶺市第一人民醫(yī)院CT室 3.溫嶺市第一人民醫(yī)院放射科

原發(fā)性肝癌(PHC)以外科手術(shù)治療最佳，但根治術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率仍高達60%～70%，故降低術(shù)后復(fù)發(fā)率是提高預(yù)后的關(guān)鍵點[1]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)、微波消融等對不可手術(shù)切除的中晚期PHC療效肯定。傳統(tǒng)TACE術(shù)主要依靠碘油及化療藥物聯(lián)合給藥，其安全性雖已被證實，但在化療藥物濃度維持及栓塞治療方面存在一定局限[2]。CalliSpheres載藥微球為新型化療藥物傳輸媒介，其改善傳統(tǒng)TACE術(shù)化療藥物傳送方式，永久栓塞腫瘤供血動脈，對化療藥物局部濃度的穩(wěn)定作用明顯[3]。雖有報道認為傳統(tǒng)TACE術(shù)、CalliSpheres載藥微球TACE術(shù)對患者的治療療效相近，但學(xué)術(shù)界對二者術(shù)后腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及近、中期患者的生存率等問題上仍存在爭議?；诖耍狙芯繉Ρ攘薈alliSpheres載藥微球TACE術(shù)聯(lián)合微波消融與碘化油TACE術(shù)聯(lián)合微波消融對PHC的臨床療效，以期為臨床治療提供價值性參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年3月至2019年3月在我院診治的PHC患者84例為研究對象，分為研究組與對照組，各42例。研究組中，男、女各34和8例；年齡56～76歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～28 kg/m2。對照組中，男、女各31和11例；年齡55～78歲，BMI 19～27 kg/m2。兩組患者性別、年齡、BMI、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、Child-Pugh分級、肝炎類型、BCLC分期及血清AFP水平等均無顯著差異(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意。

表1 兩組患者一般資料情況比較 例

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《PHC診療規(guī)范(2017年版)》診斷標準[4]，且術(shù)前肝穿刺檢查確診者；②術(shù)前無遠處轉(zhuǎn)移；③肝功能Child-Pugh分級A或B級，KPS評分≥70分；④簽訂術(shù)后隨訪協(xié)議書者。

排除標準：①既往接受放、化療者；②合并心、腎等重要臟器類疾病；③合并其他惡性腫瘤者；④治療藥物過敏者；⑤糖尿病患者；⑥智力或精神障礙不能配合治療者；⑦術(shù)后失訪者。

1.3 研究方法

1.3.1 TACE術(shù) 術(shù)前行常規(guī)消毒，使用Seldinger穿刺技術(shù)，于腸系膜上動脈進行造影，明確腫瘤大小、分布位置、血供等基本情況。在X射線透視及造影下置入導(dǎo)管，使之作為化療藥物及栓塞劑的傳送載體。碘化油TACE術(shù)注藥時先以阿霉素碘油乳劑(含碘量40%，每支10 ml)對腫瘤末端血管進行栓塞，輸入吡柔比星(國藥準字H20045982，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)50 ml，注入完成后采用明膠海綿對進行栓塞。CalliSpheres載藥微球TACE術(shù)注藥時直接注入吡柔比星60 ml于載藥微球中，并充分與對比劑混合，然后選擇脈沖式注射栓塞。

1.3.2 微波消融 患者TACE治療3～4周后進行微波消融治療。治療時患者行仰臥位，經(jīng)局部麻醉處理后，在超聲下使用微波消融針穿刺至腫瘤部位，同時使用微波消融儀(型號MTI-5DT，江蘇·南京)對腫瘤區(qū)域進行消融治療，消融參數(shù)2 450 MHZ，治療5～15 min。消融過程中并密切關(guān)注患者體征狀況，影像學(xué)觀察消融范圍>腫瘤邊緣0.5～1 cm時可停止消融。消融后可給予氟比洛芬酯(規(guī)格5 ml∶50 mg，國藥準字H20041508，北京泰德制藥股份有限公司)靜脈滴注。并行常規(guī)保肝、抗感染對癥處理治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 肝功能指標 分別于治療前、治療后對患者的肝功能指標[血清白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)]、甲胎蛋白(AFP)進行檢測。

1.4.2 復(fù)發(fā) 術(shù)后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝占位性病、符合原發(fā)性肝癌診斷標準、術(shù)后AFP持續(xù)上升且>400 μg/L。

1.4.3 隨訪 術(shù)后進行2年的隨訪，隨訪于治療后1、3、6、12個月進行，第二年間隔3個月一次，隨訪以門診進行，對患者行超聲檢查及實驗室檢測。期間若腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，可再次進行手術(shù)聯(lián)合治療。隨訪時間至2020年10月，記錄2年生存情況。

1.5 臨床療效評價 根據(jù)實體瘤療效(RECIST)標準將患者分為[5]：①完全緩解(CR)：病灶徹底消失，>4周以上未發(fā)現(xiàn)新病灶；②部分緩解(PR)：腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積縮小>50%，>4周未發(fā)現(xiàn)新病灶；③穩(wěn)定(SD)：腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積縮小<50%，增大<25%，>4周未發(fā)現(xiàn)新病灶；④進展(PD)：腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積增大>25%，發(fā)現(xiàn)新病灶。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后病情控制率情況 見表2。

表2 兩組患者治療后病情控制率情況比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后AFP情況 重復(fù)測量結(jié)果顯示，兩組患者治療后AFP水平均呈下降趨勢。治療前，兩組患者AFP水平均>400 μg/L(P>0.05)；治療后1、3、6、12個月，研究組患者AFP水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后AFP情況比較

2.3 兩組患者肝功能指標情況比較 重復(fù)測量結(jié)果顯示，治療前，兩組患者Alb、TBil、AST、ALT水平均無顯著差異(P>0.05)；治療后研究組患者Alb水平高于對照組(P<0.05)，TBil、AST、ALT水平降低對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者肝功能指標情況比較

2.4 兩組患者2年累積復(fù)發(fā)率情況比較 廣義估計方程結(jié)果顯示，組間方面，重復(fù)測量結(jié)果顯示，Wald χ2=2.753，P=0.097，組間無顯著差異(P>0.05)；時點方面，Wald χ2=21.313，P=0.000，時間差異具有統(tǒng)計意義(P<0.05)，提示不同時間下患者復(fù)發(fā)率差異顯著。見表5。

表5 兩組患者2年累積復(fù)發(fā)率情況比較 [例(%)]

2.5 兩組患者2年生存情況比較 隨訪2年，84例患者共33例(39.29%)死亡，51例(60.71%)存活。其中存活患者中，研究組30例、對照組21例。兩組患者術(shù)后生存率比較差異顯著(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析顯示，研究組患者術(shù)后的生存時間高于對照組，差異顯著(P<0.05)(圖1，表6，7)。

表6 兩組患者2年生存情況比較 [例(%)]

表7 兩組患者術(shù)后生存情況比較

圖1 兩組患者預(yù)后生存曲線

3 討論

肝癌以外科手術(shù)治療最佳，微波消融、TACE術(shù)、激光等治療方式對不可切除的PHC行之有效。研究顯示，微波消融治療易受消融范圍及血流散熱等因素的限制，治療效果存在一定局限性[6]。故臨床上多對PHC進行聯(lián)合治療。TACE術(shù)對肝癌患者的治療已得到肯定，其根據(jù)肝腫瘤供血特點，利用栓塞劑將肝腫瘤部位供血動脈栓塞，以達到較少供血及破壞腫瘤病灶效果；同時TACE術(shù)通過傳送介質(zhì)將化療藥物輸入，提高局部藥物濃度，對腫瘤細胞的殺死具有重要作用[7，8]。但傳統(tǒng)TACE術(shù)多依靠碘化油及化療藥物聯(lián)合給藥，其雖能清晰將化療藥物輸送至靶部位，但碘油在腫瘤組織中會隨時間逐漸較少至消失，造成腫瘤血管再通或再生，導(dǎo)致腫瘤病灶轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。而CalliSpheres載藥微球TACE術(shù)為一種高分子材料，其無毒無副作用且生物相容性好。已有研究指出，TACE術(shù)中以CalliSpheres微球為栓塞劑載體，其可有效栓塞血管，減少血流，同時達到抑制腫瘤生長及新血管產(chǎn)生的作用[9，10]。且CalliSpheres載藥微球表面存有微孔，可使化療藥物緩慢釋放，避免了大量化療藥物快速進入肝臟造成正常肝細胞破壞。同時，化療藥物緩慢釋放延長抗腫瘤時間及疾病進程，有效發(fā)揮吡柔比星的腫瘤抑制效果。本研究中，治療后研究組患者的疾病總控制率為80.95%，高于對照組的66.67%。術(shù)后2年累積生存率高于對照組(71.43%vs50.00%)。該結(jié)果與徐鵬程等[11]研究的23例原發(fā)性肝癌患者1年疾病控制率為85.7%、生存率為71.4% 結(jié)果接近，具有一致性。提示，CalliSpheres載藥微球TACE術(shù)較碘化油TACE術(shù)對原發(fā)性肝癌患者治療效果更佳。

據(jù)文獻報道，AFP為肝癌診斷特異性標志物，在排除其他診斷的前提下，若AFP>400 μg/L且持續(xù)呈高表達，提示肝癌的惡性程度高[12，13]。AFP為糖蛋白，具有運輸、生長調(diào)節(jié)、免疫抑制及誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡等作用，其在多種腫瘤中均呈現(xiàn)高表達。Alb是肝臟功能體現(xiàn)的重要指標。臨床資料表明，肝臟代償能力強，而Alb半衰期較長，因此Alb檢測多反映慢性肝損傷，且Alb呈異常表達時，提示肝臟損傷程度較高[14]。ALT、AST為常見肝功能指標，二者升高多見于病毒性肝炎、肝硬化及肝癌中。另TBil是肝、膽功能檢測的重要項目，其病理性增加多見于肝硬化、肝炎及黃疸患者中。本研究中，治療前，兩組患者AFP均高于400 μg/L，TBil、AST、ALT水平均高于正常水平，兩組患者AFP、TBil、AST、ALT水平均呈下降趨勢，且研究組低于對照組。結(jié)果提示，CalliSpheres載藥微球TACE術(shù)聯(lián)合微波消融治療可有效降低患者肝功能指標水平。術(shù)后癌細胞的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)與肝癌切除術(shù)后微小病灶的脫落關(guān)系密切，已有研究顯示，術(shù)后微小病灶側(cè)支循環(huán)的建立后可造成肝內(nèi)復(fù)發(fā)[15]。肝癌血供約95%來自肝動脈分出的腫瘤滋養(yǎng)動脈，而CalliSpheres載藥微球TACE術(shù)選擇性對腫瘤滋養(yǎng)動脈進行栓塞，可造成殘留微小病灶缺血、缺氧，提高局部抗腫瘤藥物濃度，延長藥物作用時間，理論上有助于殺滅殘留或新生腫瘤細胞，降低肝癌患者術(shù)后腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，以此提高患者的生存時間。本研究中，研究組患者術(shù)后1、2年的生存率均高于對照組，且Kaplan-Meier生存分析顯示，研究組患者術(shù)后的平均生存時間高于對照組存在顯著差異。提示，CalliSpheres載藥微球TACE術(shù)與碘化油TACE術(shù)相比可提高原發(fā)性肝癌患者的生存率及生存時間。

本研究不足是單中心研究，樣本量較小，對隨訪中TACE術(shù)次數(shù)未進行詳細統(tǒng)計分析，且隨訪時間相對較短，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)不具代表性。因此仍有待進一步行大數(shù)據(jù)及遠期隨訪進行驗證。