飲食結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)成分對抑郁癥的影響研究進(jìn)展

徐慧慧，陳 煦，趙 芳，毛若曦，王文利，程智美，張雅麗

（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營養(yǎng)工程學(xué)院，北京 100083）

抑郁癥又稱抑郁障礙，是一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減低、悲觀、缺乏主動性、飲食和睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，患病率和致死率較高[1-3]。2005年亞洲精神疾病高峰論壇報告顯示中國的抑郁癥患者已達(dá)到2 600萬[4]，2019年全國性精神障礙流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國抑郁癥患病人數(shù)已超過5 800萬[5]。2017年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的關(guān)于抑郁癥的全球統(tǒng)計報告顯示全球約有3.4億 人患有抑郁癥，可見抑郁癥已成為嚴(yán)重的全球性衛(wèi)生問題[6]。目前，抑郁癥的發(fā)病機(jī)理被認(rèn)為與中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)或其相應(yīng)受體功能低下、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)、炎癥因子增加和內(nèi)分泌紊亂等有關(guān)[7]。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）主要參與痛覺、睡眠、情感等生理功能的調(diào)節(jié)，在腦內(nèi)發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)作用；去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）參與情感、睡眠、記憶以及應(yīng)激反應(yīng)等生理功能，NE作用于突觸后膜α1受體可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，作用于突觸后膜β受體則抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)；多巴胺（dopamine，DA）是體內(nèi)合成NE的前體物質(zhì)，是下丘腦和腦垂體腺中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)[8]。5-HT轉(zhuǎn)運異?；駾A和NE代謝失常會引起抑郁發(fā)生。在慢性應(yīng)激狀態(tài)下下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸活性增強(qiáng)，會升高皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素等應(yīng)激激素水平、降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成，減弱炎性應(yīng)答系統(tǒng)的抑制作用[9]，HPA軸的長期過度興奮會導(dǎo)致腦中樞神經(jīng)受損以及HPA軸自身的分泌功能紊亂[7]。

國內(nèi)外研究結(jié)果表明，抑郁癥與并發(fā)癥個數(shù)[10]、飲食結(jié)構(gòu)[11]、激素水平變化[12]、飲食習(xí)慣[13-14]、膳食營養(yǎng)攝入不均衡[15]等因素相關(guān)。本文基于前人研究所得結(jié)論，總結(jié)了飲食結(jié)構(gòu)與食物中營養(yǎng)成分對抑郁的影響以及相關(guān)機(jī)制，為通過飲食進(jìn)行抑郁癥的預(yù)防和干涉提供新的思路，也為科研人員研發(fā)抗抑郁特殊食品提供理論依據(jù)。

1 飲食結(jié)構(gòu)對抑郁的影響

由于風(fēng)土人情或認(rèn)知理念的不同，不同國家或地區(qū)在飲食結(jié)構(gòu)與習(xí)慣上存在差異[16]。這種差異可能會對抑郁產(chǎn)生不同的影響，可以通過控制飲食輔助治療抑郁癥，同時克服藥物治療帶來的毒副作用，這是治療抑郁癥的新途徑。常見的飲食結(jié)構(gòu)有生酮飲食（ketogenic diet，KD）、高蛋白飲食、高脂飲食、終止高血壓飲食（dietary approaches to stop hypertension，DASH）和素食飲食等模式。

1.1 生酮飲食

KD是一種低碳水、低蛋白、高脂和限制熱量及水分?jǐn)z入的飲食療法，且碳水化合物日攝入量小于50 g[17]。毛高峰等[18]利用KD干預(yù)抑郁模型小鼠并對其進(jìn)行曠場、強(qiáng)迫游泳等行為學(xué)實驗，結(jié)果顯示小鼠不動次數(shù)減少，游泳、攀爬次數(shù)增加，表明該飲食模式緩解了小鼠抑郁程度。這一結(jié)論與張營麗等[19]研究中KD能夠減輕阿爾茨海默癥患者腦內(nèi)神經(jīng)損傷并改善抑郁程度的結(jié)果相一致。

1.2 高蛋白飲食

前人研究結(jié)果表明飲食中的蛋白質(zhì)通過影響5-HT水平引發(fā)抑郁。色氨酸（tryptophan，Trp）是5-HT形成的前體物質(zhì)，腦中Trp濃度取決于血漿Trp與中性氨基酸的比率，碳水化合物能夠通過胰島素提高該比值，膳食蛋白質(zhì)則會降低該比值[20]。宋玉欣等[11]研究L-茶氨酸對高蛋白飲食誘導(dǎo)大鼠行為變化的干預(yù)作用時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過40 d不同水平蛋白飼料喂養(yǎng)后，與維持飼料組相比，不同水平高蛋白飼料組大鼠體質(zhì)量逐漸降低，與低、中水平高蛋白飼料組相比，高水平高蛋白飼料組大鼠體質(zhì)量顯著降低，在曠場實驗中的水平移動格數(shù)、在曠場箱的后肢站立次數(shù)以及進(jìn)入明箱的次數(shù)顯著減少，明箱中停留時間也顯著縮短，推測高蛋白飲食可引起認(rèn)知障礙；而低水平高蛋白飲食有利于提高認(rèn)知能力，所以攝入過量的蛋白質(zhì)可能會導(dǎo)致抑郁癥。Ciarambino等[21]對患有腎衰竭的2型糖尿病患者進(jìn)行4 周的正常蛋白飲食，結(jié)果顯示正常蛋白飲食對照組的15 項老年抑郁癥量表（15-item geriatric depression scale，GDS-15）得分為3.0±0.6，貝克抑郁量表（beck depression inventory，BDI）得分為4.2±1.0，參與者隨機(jī)分為兩種不同的低蛋白飲食組（完全低蛋白飲食組（每周進(jìn)行7 d低蛋白飲食）和低蛋白飲食組（每周進(jìn)行6 d低蛋白飲食）），兩種不同的飲食方案維持4 周后，完全低蛋白飲食組的GDS-15和BDI平均值分別為6.7±1.6和12.2±2.7，但經(jīng)過一周6 d的低蛋白飲食方案后，GDS-15和BDI平均值分別降低至3.9±0.9和7.1±1.6，根據(jù)GDS-15和BDI的評估，一周6 d的低蛋白飲食使抑郁程度減輕30%，說明攝入適量的膳食蛋白質(zhì)具有降低抑郁程度作用。Wahl等[22]以老年小鼠為研究對象，結(jié)果表明低蛋白高碳水飲食可以延緩老年小鼠大腦衰老，對大腦健康和神經(jīng)性疾病有積極作用，因為這種飲食結(jié)構(gòu)能夠增加抗炎因子濃度同時降低促炎因子濃度[23]。高蛋白飲食誘發(fā)抑郁癥可能是因為這種飲食結(jié)構(gòu)會加速大腦老化。

1.3 高脂飲食

西式飲食大多是高油、高脂、高糖的不健康飲食方式，長期高脂飲食（long-term high-fat diet，LHFD）會增加心腦血管疾病發(fā)病率，誘發(fā)神經(jīng)性疾病。Beezhold等[24]認(rèn)為家畜、家禽產(chǎn)品中某些促炎長鏈飽和脂肪酸含量較高，其釋放的促炎細(xì)胞因子會損害腦細(xì)胞膜并導(dǎo)致認(rèn)知障礙。炎癥標(biāo)志物水平與抑郁程度相關(guān)。沈鈺琳等[25]將大鼠分別給予普通飲食和高脂飲食喂養(yǎng)14 周后，對各項生理指標(biāo)進(jìn)行檢測，數(shù)據(jù)顯示大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬、大腦皮質(zhì)和脊髓中膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平降低而炎癥因子的表達(dá)升高，使大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子分泌增多。大腦中的胰島素能夠促進(jìn)神經(jīng)突起生長并在興奮性突觸的發(fā)育和維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但高糖高脂飲食會引起胰島素抵抗。用高脂飲食飼喂小鼠并在飲用水中添加質(zhì)量濃度42 g/L的硫糖，連續(xù)14 周后，檢測到大腦中誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白在質(zhì)膜上表達(dá)和轉(zhuǎn)運的胰島素信號通路受到損傷，突觸可塑性受損以及產(chǎn)生神經(jīng)炎癥[26]。研究人員發(fā)現(xiàn)降脂飲食能緩解抑郁癥，降低抑郁的發(fā)生。DASH是一種攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、低脂肪、高膳食纖維（dietary fiber，DF）、少量飽和脂肪酸及膽固醇等的飲食方式，這種飲食方式能改善心腦血管疾病[27]、代謝系統(tǒng)疾病[28]和神經(jīng)認(rèn)知障礙[29]。

1.4 素食飲食

西班牙拉斯帕爾馬斯大學(xué)一項新研究發(fā)現(xiàn)遵從素食飲食，少吃加工肉食，有助于降低抑郁癥風(fēng)險[30]。植物性食物含有豐富的纖維素、抗氧化劑、植物蛋白、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）和綠原酸[31]。纖維素可以降低血脂，調(diào)節(jié)腸道蠕動并預(yù)防結(jié)腸癌等；綠原酸、PUFAs可以降低炎癥的發(fā)生[32]。當(dāng)大腦發(fā)生氧化應(yīng)激時會產(chǎn)生大量的自由基，未被清除的自由基積累導(dǎo)致機(jī)體損傷，大腦出現(xiàn)細(xì)胞凋亡、大腦皮層和海馬區(qū)受損、突觸可塑性降低，長時間應(yīng)激會引起HPA軸功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生，蔬菜、水果含有豐富的抗氧化物質(zhì)可以清除自由基，從而緩解抑郁程度[33-37]。公共健康部門建議攝入豐富的水果、蔬菜和全谷物以改善負(fù)面情緒[38]。呂巖等[39]開展了抑郁與優(yōu)質(zhì)蛋白模式（水產(chǎn)品、家禽、畜肉、大豆及制品、乳類及制品高攝入）、素食模式（雜豆、薯類、堅果以及果蔬高攝入）和蛋-酒-谷物模式（蛋類、酒和谷類高攝入、乳類及制品和大豆及制品低攝入）3種膳食模式關(guān)系的橫斷面調(diào)查研究，結(jié)果表明被調(diào)查人員對素食模式的依從性越高，其發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險越低。

2 營養(yǎng)成分對抑郁的影響

飲食影響大腦細(xì)胞的生成以及與情緒管理相關(guān)的區(qū)域——海馬體，還可以影響腸道微生物組成。腸道微生物通過腦-腸軸調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和行為模式從而影響人的心理和行為，營養(yǎng)素攝入不均或是營養(yǎng)物質(zhì)缺乏可導(dǎo)致抑郁發(fā)生。

2.1 葉酸對抑郁的影響

葉酸作為抑郁的檢測指標(biāo)，能直接或間接參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成。葉酸缺乏引起神經(jīng)遞質(zhì)合成不規(guī)律而導(dǎo)致抑郁發(fā)生。小鼠模型實驗結(jié)果表明長期葉酸缺乏會導(dǎo)致小鼠血清中葉酸含量降低，引起小鼠的抑郁自主行為，出現(xiàn)抑郁狀況[40]。Huang Xiaomin等[41]研究結(jié)果表明抑郁程度與葉酸水平呈負(fù)相關(guān)，且這種關(guān)系在女性中具有顯著性。在一項關(guān)于圍孕期增補(bǔ)葉酸對產(chǎn)前抑郁有保護(hù)作用的前瞻性隊列研究中，調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)孕早期及圍孕期連續(xù)性增補(bǔ)葉酸可能是預(yù)防孕期抑郁的潛在保護(hù)因素，并提倡在圍孕期持續(xù)補(bǔ)充葉酸[42]。Bender等[43]關(guān)于各個年齡段抑郁癥患者飲食與血清葉酸含量進(jìn)行Meta分析時發(fā)現(xiàn)抑郁者血清葉酸含量低于正常者。

2.2 多酚化合物對抑郁的影響

多酚物質(zhì)能夠緩解抑郁癥。社會挫敗抑郁型小鼠攝入含有綠茶多酚的飼料，強(qiáng)迫游泳不動時間、水迷宮潛伏時間顯著縮短，說明綠茶多酚能夠改善社會挫敗抑郁型小鼠抑郁癥[44]。不同水平的桃花多酚均能減少小鼠逃避失敗次數(shù)和懸尾不動時間，小鼠血清中5-HT和NE等與抑郁相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平升高[45]。在丹參多酚干預(yù)實驗中，38 只雄性大鼠分為空白對照組、應(yīng)激對照組、應(yīng)激氟西汀組、應(yīng)激丹酚酸組和應(yīng)激聯(lián)合組5 組，除空白對照組外，其余4 組進(jìn)行抑郁造模，在第4周后按照分組進(jìn)行3 周藥物治療，在第6周末時取大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬，并檢測炎癥因子和皮質(zhì)酮水平，實驗結(jié)果表明慢性應(yīng)激大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬促炎細(xì)胞因子和皮質(zhì)酮水平提高，細(xì)胞因子與皮質(zhì)酮水平呈正相關(guān)，丹參多酚酸與抗抑郁藥物氟西汀可以逆轉(zhuǎn)這一變化[46]。除此之外，丹參多酚[47]、金花茶藥用葉提取的多酚[48]、花椒類多酚化合物提取物[49]等作用于抑郁小鼠后改善抑郁癥狀，這可能是由于多酚具有抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡以及正向調(diào)控海馬組織中代謝物質(zhì)的作用[50]。

2.3 維生素類對抑郁的影響

維生素對人體代謝、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)調(diào)節(jié)等都有一定的作用，當(dāng)維生素缺乏時會造成機(jī)體系統(tǒng)功能紊亂，引起機(jī)體出現(xiàn)不良癥狀。鄭舒等[51]在無菌條件下切除200 只大鼠的卵巢，完成產(chǎn)后抑郁造模后，隨機(jī)分為空白組、模型組、VD組、逍遙散湯聯(lián)合VD聯(lián)合組，每組各50 只，給藥處理30 d。每組選定治療后1、2、4、6 周為觀察點，每個觀察點設(shè)定大鼠10 只，行為學(xué)和腦組織形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果表明，與模型組相比，VD和逍遙散湯聯(lián)合VD治療均能改善大鼠產(chǎn)后抑郁癥狀，且聯(lián)合組產(chǎn)后抑郁大鼠各項行為學(xué)指標(biāo)得到顯著改善，逍遙散聯(lián)合VD提高了神經(jīng)遞質(zhì)含量、恢復(fù)腦組織損傷以及改善大鼠的抑郁程度。魏珂[52]測定帕金森伴抑郁患者、帕金森不伴抑郁患者和對照健康人群血清中VD、5-HT和DA水平，結(jié)果顯示抑郁癥患者漢密爾頓抑郁量表評分與血清VD、DA、5-HT水平呈負(fù)相關(guān)。除VD能影響抑郁癥外，VB12缺乏也會引起多種精神癥狀。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清VB12水平較健康人群低，患者血清VB12水平隨著抑郁程度加重逐漸降低，攝入VB12可以降低抑郁患病風(fēng)險率[53-55]。

2.4 膳食纖維對抑郁的影響

DF可以降低結(jié)腸癌等發(fā)生率，減弱機(jī)體在脂肪代謝過程中對膽固醇和甘油三酯在淋巴細(xì)胞中的吸收，降低機(jī)體內(nèi)膽固醇含量，改善末梢組織對胰島素的感受性以穩(wěn)定血糖水平。DF通過提高腸道菌群的種類與豐度，減少腸道、海馬區(qū)內(nèi)炎癥因子含量，避免神經(jīng)傳遞受損而降低抑郁癥患病風(fēng)險[56-57]。DF被降解產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），這種產(chǎn)物可降低腸道中擬桿菌和毛螺菌目等菌群的豐度、增加瘤胃球菌科豐度，從而有利于益生菌代謝并保持腸道內(nèi)菌群的穩(wěn)態(tài)[58]。DF通過改變腸道pH值和通透性、調(diào)解腸道微生物相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄、降低炎癥細(xì)胞因子水平并增加神經(jīng)遞質(zhì)濃度達(dá)到緩解抑郁的效果[59]。攝入如香蕉等富含豐富DF的食物可以恢復(fù)腸道功能，且香蕉中含有的Trp可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為血清素從而緩解抑郁[60]。

2.5 ω-3多不飽和脂肪酸對抑郁的影響

人體自身無法合成必需脂肪酸，必須從食物中攝取。ω-3 PUFAs作為一種必需脂肪酸是大腦細(xì)胞膜的重要組分，能改善大腦海馬功能、保護(hù)心腦血管。朱敏等[61]將40 只健康成年大鼠隨機(jī)分為正常飼料喂養(yǎng)的正常對照組和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型組、添加60%（相對含量，下同）ω-3 PUFAs模型組1（用于高架十字迷宮實驗檢測）和添加60%ω-3 PUFAs模型組2（用于小鼠曠場實驗檢測），1個月造模后，行為學(xué)檢測結(jié)果表明飼料中補(bǔ)充60%ω-3 PUFAs模型組大鼠比創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型組大鼠的抑郁程度顯著降低。ω-3 PUFAs同樣能改善圍絕經(jīng)期焦慮樣小鼠的抑郁癥狀[62]。國外一項雙盲實驗將參與實驗的重度抑郁癥患者隨機(jī)分為ω-3 PUFAs組和安慰劑對照組，參與者在6 周和12 周后完成一系列抑郁癥狀、焦慮敏感性、不確定刺激的耐受性、主觀睡眠和情緒調(diào)節(jié)等調(diào)查問卷，利用蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表對參與者進(jìn)行評分，與安慰劑組相比，ω-3 PUFAs組患者的抑郁、睡眠、焦慮特征以及情緒調(diào)節(jié)癥狀得到改善，該實驗缺點是樣本量小，但采用雙盲條件控制實驗中年齡、身體質(zhì)量指數(shù)和性別等差異，減小了實驗誤差[63]。ω-3 PUFAs也可以緩解長期睡眠不足誘發(fā)的抑郁癥[64]。

2.6 微量元素對抑郁的影響

微量元素與蛋白質(zhì)和其他有機(jī)基團(tuán)結(jié)合形成激素、酶、維生素等生物大分子，具有重要的生理生化功能[65]。微量元素水平紊亂會影響正常物質(zhì)代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能[66]，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成與代謝[67]，從而引起精神障礙在內(nèi)的各種疾病。

余海鷹[66]和孫國慶[68]等發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清中Cu、Fe含量高于健康人群并與抑郁程度呈正相關(guān)，Zn含量明顯低于健康人群并與抑郁呈負(fù)相關(guān)。阮琦[69]和丁占平[70]等研究妊娠期和產(chǎn)后婦女抑郁癥患者與微量元素的相關(guān)性時也發(fā)現(xiàn)妊娠期和產(chǎn)后婦女抑郁癥患者血清中Cu、Fe水平明顯高于健康對照組，Zn水平顯著低于健康對照組。諶建等[71]研究結(jié)果表明抑郁癥組血清中Cu含量顯著高于對照組，在進(jìn)一步實驗中，孫倩[72]選用3 月齡的野生型（wide-type mice，WT）小鼠和阿爾茨海默癥模型（3xTg-AD，Tg）小鼠，用含0.13 mg/kg氯化銅的飲用水喂養(yǎng)小鼠8個月，同時用未暴露銅的3 月齡WT小鼠和Tg小鼠作為對照，行為學(xué)鑒定結(jié)果表明，慢性低劑量銅暴露會引起WT小鼠的抑郁行為并加劇Tg小鼠的抑郁行為。

抑郁癥患者血清中的鐵水平顯著升高[65]，這是因為血清中的Fe在神經(jīng)遞質(zhì)合成與代謝中起重要作用，會影響機(jī)體中許多酶的活力，高濃度鐵離子會提高單胺氧化酶活力，促進(jìn)5-HT降解，引起5-HT水平降低[68]。Zn以鋅離子的形式存在于多種金屬蛋白和酶成分中，在腦部功能方面發(fā)揮重要作用[73]。在一項為期10 周的雙盲實驗中30 名絕經(jīng)前婦女隨機(jī)分為只接受VA、VD、VB1、VB2、VB6、VB12、煙酸與葉酸的安慰劑對照組和包含維生素和7 mg Zn的實驗組，所有受試者均給予維生素，避免維生素缺乏影響實驗結(jié)果，在補(bǔ)充前后分別進(jìn)行生化和心理測試，結(jié)果表明補(bǔ)充維生素和7 mg Zn的實驗組中血清Zn濃度顯著升高且受試者的抑郁沮喪評分和憤怒敵意評分均顯著降低[74]。

2.7 多糖對抑郁的影響

劉萌萌等[75]將小鼠隨機(jī)分為正常對照組、模型組、天麻多糖低、中、高劑量組、氟西汀對照組、圣·約翰草對照組，各組給藥2 周后除正常對照組腹腔注射生理鹽水外，其余各組小鼠腹腔均注射脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）建立抑郁小鼠模型，行為學(xué)實驗評價發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，各給藥組游泳不動時間縮短、水平運動得分增加，尼氏體數(shù)量均增加、體積變大、染色變深，小鼠海馬組織中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）mRNA表達(dá)量顯著降低。當(dāng)歸多糖[76]、黃精多糖[77]抗抑郁研究結(jié)果表明多糖通過調(diào)節(jié)Trp代謝通路，上調(diào)5-HT、NE和DA等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)起到改善抑郁的作用。天麻多糖[75]、附子多糖[78]能夠降低炎癥因子，促進(jìn)神經(jīng)元再生。靈芝多糖[79]等改善腎上腺酮對細(xì)胞的損傷作用，提高神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷后的存活率而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。

2.8 皂苷對抑郁的影響

科研人員研究了多種皂苷單體的抗抑郁作用。王娟等[80]研究了人參皂苷Rg1改善慢性溫和不可預(yù)期應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型小鼠抑郁的作用機(jī)制，將30 只雄性小鼠正常喂養(yǎng)一周后隨機(jī)分為正常組、CUMS模型組、CUMS+人參皂苷Rg1低、中、高劑量給藥組（給藥劑量分別為10、20 mg/kg和40 mg/kg）5 組，每組6 只，在28 d CUMS造模期間共使用8種刺激，每天隨機(jī)抽取兩種刺激，使小鼠無法預(yù)測刺激，CUMS+人參皂苷Rg1組在第21天后每天進(jìn)行低、中、高劑量腹腔注射給藥，正常組和CUMS模型組腹腔注射等量的生理鹽水，給藥一周后，實驗檢測指標(biāo)表明人參皂苷Rg1能改善突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)、抑制海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而減輕抑郁行為。不同的皂苷單體都有一定的抗抑郁作用，但作用機(jī)制有所不同。柴胡皂苷D通過調(diào)節(jié)腦中炎性細(xì)胞因子表達(dá)、改善神經(jīng)損傷與神經(jīng)炎癥等減緩抑郁樣行為[81]。常春藤皂苷元通過提高DA和5-HT的重攝取功能，增強(qiáng)神經(jīng)功能達(dá)到抗抑郁效果[82]。葉酸、多酚、ω-3 PUFAs、銅、鋅和多糖對抑郁的影響如表1所示。

3 飲食結(jié)構(gòu)及成分影響抑郁的機(jī)理

目前關(guān)于抑郁發(fā)生的病理機(jī)制尚未有確切的定論，這使得治療抑郁癥變得棘手。在過去的數(shù)十年間研究人員對抑郁病理機(jī)制的關(guān)注開始鎖定在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、神經(jīng)內(nèi)分泌以及腸道菌群等方面。飲食結(jié)構(gòu)和不同的營養(yǎng)成分對抑郁有一定的干涉作用，從機(jī)理上來看，這與飲食調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、腸道菌群和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面有關(guān)。

3.1 飲食干預(yù)神經(jīng)細(xì)胞損傷及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝

現(xiàn)有假說認(rèn)為抑郁癥發(fā)病與腦組織受損或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平異常等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙相關(guān)[83]。經(jīng)過前人研究表明飲食結(jié)構(gòu)、成分能加重或改善抑郁癥，但具體作用機(jī)制尚不完全清楚。高糖高脂或食物中的葉酸、多酚化合物、B族維生素、VD、ω-3 PUFAs等營養(yǎng)成分會改變或參與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成、代謝與神經(jīng)元的生成[24,84-86]。如高糖高脂飲食模式誘導(dǎo)胰島素抵抗而引起大腦應(yīng)激，長期應(yīng)激使體內(nèi)蓄積的未被清除的自由基損害大腦皮層與海馬區(qū)，降低突觸可塑性[87-89]。腦組織、神經(jīng)元損傷使神經(jīng)遞質(zhì)再吸收發(fā)生障礙、代謝失?；蛟谕挥|間的水平發(fā)生改變，引起抑郁發(fā)生[90]；動物性脂肪以及少數(shù)植物中的棕櫚油等會引起機(jī)體內(nèi)促炎長鏈飽和脂肪酸含量增加，導(dǎo)致體內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平升高，損傷細(xì)胞膜、神經(jīng)元與大腦皮層并降低突觸可塑性[91]；周恩奇等[84]對ω-3 PUFAs的抗抑郁作用機(jī)制進(jìn)行了闡述，認(rèn)為其通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞、減弱神經(jīng)炎癥、促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)以及調(diào)節(jié)腸-腦軸等途徑改善抑郁癥。

食物中的葉酸是血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝過程中的重要輔基，具有載體功能；當(dāng)葉酸缺乏時血清中Hcy水平升高，造成腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂、神經(jīng)元細(xì)胞體活性降低，加重抑郁程度[85,92-93]，還可通過改善5-HT合成障礙，提高DA、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并抑制神經(jīng)炎癥，從而起到改善抑郁的作用[75-77,94]。飲食干預(yù)神經(jīng)細(xì)胞損傷及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝影響抑郁的機(jī)制如圖1所示。

表1 葉酸、多酚、ω-3 PUFAs、銅、鋅和多糖抗抑郁的研究結(jié)論Table 1 Conclusion of the studies on the antidepressant effect of folic acid, polyphenols, polyunsaturated fatty acids, copper, zinc and polysaccharides

圖1 飲食干預(yù)神經(jīng)細(xì)胞損傷及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝影響抑郁的機(jī)制Fig. 1 Diet affects depression by interfering with nerve cell damage and the metabolism of monoamine neurotransmitters

3.2 不當(dāng)飲食引發(fā)機(jī)體炎癥干涉神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

應(yīng)激導(dǎo)致促炎因子作用于HPA軸誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）釋放，長期應(yīng)激則引起GC抵抗、免疫應(yīng)答過度激活，誘導(dǎo)更多促炎因子產(chǎn)生，大量的促炎因子通過滲透作用或特定轉(zhuǎn)運體的穿透機(jī)制，透過血腦屏障損傷神經(jīng)元、改變神經(jīng)信號通路以及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)HPA軸受到外界刺激時，這種刺激以信息形式通過感官器官依次傳遞至大腦、下丘腦，刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropinreleasing hormone，CRH），CRH會刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)合成和釋放GC，而GC能反作用于下丘腦和垂體[95]。當(dāng)HPA軸功能亢進(jìn)，GC水平顯著升高并激活糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR），最終損害海馬神經(jīng)細(xì)胞，致使海馬體積縮小而損傷認(rèn)知功能[96]。炎癥因子通過調(diào)節(jié)炎癥狀況介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生[97-100]。

譚蓉等[101]用高蛋白飲食誘導(dǎo)小鼠腸道炎癥后導(dǎo)致致病性菌群大量繁殖并作用于腸道黏膜，導(dǎo)致腸道炎癥，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定小鼠血清中促炎因子水平，結(jié)果表明高蛋白組IL-1β、IL-6和TNF-α水平均顯著高于對照組。LHFD也會增加機(jī)體內(nèi)IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎因子含量，誘發(fā)或加重炎癥反應(yīng)，因為高脂飲食使多余的脂類成分在體內(nèi)代謝為有毒物質(zhì)，加劇腸道微環(huán)境的破壞，增加腸道中條件致病菌數(shù)量，引起腸黏膜損傷[102]。食物中的DF可以通過影響腸道菌群而減輕炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子含量[103]。PUFAs對惡性腫瘤患者營養(yǎng)狀況與炎癥因子作用的Meta分析結(jié)果顯示PUFAs能夠降低IL-6和TNF-α等促炎癥因子的釋放[104]。植物中存在各種多酚類化合物，如白藜蘆醇，是一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的天然多酚類化合物，研究表明白藜蘆醇通過降低腸道高敏感性、增強(qiáng)腸道動力改善小鼠抑郁行為[105]。白藜蘆醇的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能是通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1減輕海馬的炎癥反應(yīng)[106]，上調(diào)抗氧化物酶的表達(dá)、抑制活性氧的產(chǎn)生[107]。

3.3 飲食改變消化系統(tǒng)與腸道菌群的健康狀況

腸道菌群與大腦之間的相互作用被稱為“微生物-腸-腦”軸，腸道菌群作為“第二大腦”，不僅會影響人的胃腸道，還影響著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育與功能，抑郁癥患者的腸道菌群種類、相對豐度與其代謝產(chǎn)物會發(fā)生改變[70,108-109]。

抑郁癥患者腸道中有益菌如乳桿菌、雙歧桿菌等細(xì)菌豐度下降[110]，有害菌如脫硫弧菌、毛螺菌等豐度上升[111]，產(chǎn)生的促炎物質(zhì)如LPS引起腸漏，致使體內(nèi)炎癥因子釋放，使腸內(nèi)5-HT水平下降，而LPS、犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）、IL-1β、IL-6與TNF-α等水平升高[112]，其中Kyn、LPS、炎性因子經(jīng)血液系統(tǒng)到達(dá)大腦后降低血腦屏障功能，透過血腦屏障活化小膠質(zhì)細(xì)胞；腦中IL-1β、IL-6、TNF-α含量增加會損傷海馬功能，使腦中5-HT、BDNF含量下降，皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮含量升高，經(jīng)迷走神經(jīng)作用于腸上皮細(xì)胞引起肥大細(xì)胞活化；通過HPA軸作用于CRH受體加劇TNF-α釋放、加重腸黏膜損傷，腸道菌群更加紊亂[109]。

食物中多種營養(yǎng)物質(zhì)，如維生素類[113]、多酚類化合物以及DF[114]等均能夠改變腸道菌群的種類、豐度及其代謝產(chǎn)物含量。高蛋白飲食、高脂飲食和素食飲食通過影響腸道菌群產(chǎn)生加重或緩解抑郁癥作用。SCFA是腸道菌群的宿主體內(nèi)經(jīng)腸道微生物發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，參與“微生物-腸-腦”軸的功能性調(diào)節(jié)[115-116]。SCFAs被吸收利用后透過血腦屏障下調(diào)ACTH釋放因子受體1/2和鹽皮質(zhì)激素受體從而減輕炎癥反應(yīng)、抑制組蛋白去乙?；浮⒒罨疭CFA受體、增加腸道內(nèi)5-HT濃度、改善腸道屏障功能同時調(diào)節(jié)腸道菌群，具有改善抑郁程度的作用[117-121]。飲食干預(yù)腸道菌群誘發(fā)抑郁的機(jī)制如圖2所示。

圖2 飲食干預(yù)腸道菌群誘發(fā)抑郁機(jī)制Fig. 2 Diet induces depression by regulating the intestinal flora

4 結(jié) 語

KD、DASH和素食飲食對抑郁都有很好的改善作用，但是長期的高蛋白飲食和高脂飲食則會加重抑郁癥狀。食物中的營養(yǎng)成分像葉酸、多酚類化合物、VB12、VD、DF、微量元素和ω-3 PUFAs等對抑郁都具有較好的緩解作用。因此，可以通過改變飲食結(jié)構(gòu)和增加營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量來預(yù)防和改善抑郁。市場上有很多治療抑郁癥的藥物，但是長期服用抗抑郁藥物也會表現(xiàn)出副作用，不利于人體的健康。抑郁作為一種復(fù)雜的多因素影響的疾病，應(yīng)該從多方面多角度地給予預(yù)防和治療。本文綜述了飲食對抑郁癥的影響和機(jī)理，以期對抑郁癥患者在飲食上給予指導(dǎo)和幫助，也為開發(fā)抗抑郁食品提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和研發(fā)思路。