狂犬病病毒通過(guò)改變鼠腦代謝酶乙?；秸{(diào)控糖代謝

狂犬病是由狂犬病病毒（RABV）引起的重要人獸共患病，全球每年有超過(guò)6 萬(wàn)人因感染狂犬病而死亡，主要發(fā)生在亞洲和非洲地區(qū)。由于對(duì)狂犬病的致病機(jī)制尚未解析，目前缺少針對(duì)狂犬病的有效藥物，因此一旦發(fā)病，死亡率接近100%。病原感染宿主細(xì)胞通常是一個(gè)能量需求的過(guò)程，深入研究RABV 調(diào)控宿主能量代謝的機(jī)制不僅有助于拓展我們對(duì)RABV 致病機(jī)制的理解，而且可以為狂犬病有效治療制劑的研發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

近期發(fā)表于《Journal of Virology》的研究論文，對(duì)RABV 感染鼠腦所引起的糖代謝變化機(jī)制進(jìn)行了深入研究，揭示了RABV 強(qiáng)毒株和弱毒株在感染過(guò)程中調(diào)控宿主能量代謝的不同途徑。作者首先確定了RABV 弱毒株和強(qiáng)毒株感染均可導(dǎo)致小鼠腦組織攝入更多的葡萄糖，且腦組織中負(fù)責(zé)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞的豐度最高的蛋白——葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）的蛋白水平在RABV 感染后顯著上調(diào)。接著，作者對(duì)感染RABV 小鼠的腦組織進(jìn)行了乙?；M學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)乙酰化水平差異主要集中在糖代謝通路。進(jìn)一步分析表明野毒株感染顯著改變了糖代謝通路中關(guān)鍵酶的乙酰化修飾水平。接著作者對(duì)糖代謝通路中的部分關(guān)鍵酶，包括己糖激酶（HK），甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）等酶進(jìn)行了活性測(cè)定，結(jié)果表明野毒株感染的小鼠腦組織的糖代謝中的關(guān)鍵酶存在顯著活性上調(diào)現(xiàn)象。作者進(jìn)一步對(duì)感染RABV 弱毒和強(qiáng)毒株的小鼠腦組織進(jìn)行了靶向代謝物組學(xué)分析，結(jié)果表明弱毒株感染可以引起三羧酸循環(huán)的代謝底物之一的草酰乙酸的大量累積。由于弱毒株感染可以引起T 細(xì)胞，B 細(xì)胞等白細(xì)胞侵入腦組織并造成顯著腦炎，而野毒株感染不會(huì)引起上述現(xiàn)象，因此作者推測(cè)草酰乙酸的積累可能拮抗腦內(nèi)的炎癥水平。通過(guò)細(xì)胞模型及小鼠攻毒模型驗(yàn)證，均證明草酰乙酸的使用確實(shí)可以有效降低RABV 弱毒株感染所引起的炎癥水平。

該研究揭示了RABV 感染可以通過(guò)改變糖代謝中關(guān)鍵酶的乙?；竭M(jìn)而調(diào)控腦組織中的糖代謝水平，同時(shí)也揭示了糖代謝中三羧酸循環(huán)的反應(yīng)代謝底物——草酰乙酸具有潛在降低病毒感染所引起腦炎。乙酰化修飾是影響能量代謝過(guò)程中關(guān)鍵酶活性的一種極為重要的翻譯后修飾（PTM），絕大多數(shù)糖酵解和三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵酶均存在乙?；揎?。研究發(fā)現(xiàn)RABV 野毒感染可以顯著降低糖代謝相關(guān)酶的乙酰化修飾水平，從而增加代謝酶活性，最終提升宿主能量代謝水平；而弱毒株的感染雖然沒(méi)有通過(guò)乙?；揎椩黾哟x酶活性，卻能導(dǎo)致代謝底物草酰乙酸的積累，從而促進(jìn)三羧酸循環(huán)和ATP 產(chǎn)生。同時(shí)，草酰乙酸還能夠抑制弱毒株感染鼠腦所造成的過(guò)度炎癥。綜上所述，RABV 強(qiáng)弱毒株可以通過(guò)不同的策略來(lái)提升宿主能量代謝，從而利于病毒在宿主中的感染。進(jìn)一步解析野毒株如何調(diào)控腦組織中代謝酶的乙?；綄殚_發(fā)有效的狂犬病治療制劑提供新靶標(biāo)。