經(jīng)肛全直腸系膜切除治療中低位直腸癌術(shù)后吻合口失敗的發(fā)生及危險因素分析

許峰銘，吳國聰，孫麗婷，姚宏偉，張忠濤

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普通外科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050

自2010年Sylla等[1]首次提出經(jīng)肛全直腸系膜切除(transanal total mesorectal excision， taTME)以來，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有超過300個中心開展此項技術(shù)[2]。該術(shù)式作為全直腸系膜切除的一種替代方法，特別是在男性、肥胖、盆腔出口狹窄及低位直腸腫瘤病人中，能夠更好地可視化直腸遠端和周圍結(jié)構(gòu)，從而使外科醫(yī)生能夠“自下而上”更精確地解剖直腸系膜周圍的“神圣平面”[3]，提高標本質(zhì)量，降低切緣陽性率，從而改善腫瘤學(xué)結(jié)局[4]。taTME作為“解決老問題的新方法”[5]，逐漸被結(jié)直腸外科醫(yī)生所接受。

除了腫瘤學(xué)方面的優(yōu)勢外，taTME的廣泛應(yīng)用能在更多的低位直腸癌病人中實現(xiàn)保留括約肌的R0切除手術(shù)[6]。然而，雖然保肛手術(shù)提高了病人術(shù)后生活質(zhì)量和滿意度，但可能伴隨著吻合口漏發(fā)生率的增加[7-9]。吻合口漏是直腸癌術(shù)后常見的嚴重并發(fā)癥，不僅會導(dǎo)致病人術(shù)后康復(fù)延遲，住院時間延長，生活質(zhì)量降低，甚至可導(dǎo)致重度并發(fā)癥的發(fā)生及死亡率的增加[10-12]，而且增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險以及降低無病生存期[13]。此外，吻合口漏遷延不愈可導(dǎo)致遠期并發(fā)癥如慢性竇道和吻合口狹窄的發(fā)生[9]。本研究主要分析taTME術(shù)后吻合口失敗(早期和晚期吻合口漏、盆腔膿腫、吻合口瘺管形成、慢性竇道形成及吻合口狹窄)的發(fā)生情況。

資料與方法

一、研究對象及納入、排除標準

分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院胃腸外科2016年11月至2021年10月期間前瞻性連續(xù)性收集的88例接受taTME治療并行一期吻合的直腸癌病人的臨床資料。納入標準：(1)經(jīng)檢查判斷(新輔助治療前MRI測量，未能行MRI檢查病人由腸鏡測量)腫瘤下緣距肛緣10 cm以內(nèi)；低位直腸癌定義為腫瘤下緣距肛緣距離0～50 mm；中位直腸癌定義為腫瘤下緣距肛緣距離51～100 mm；(2)接受taTME手術(shù)并行一期吻合；(3)術(shù)前病理證實為直腸腺癌。排除標準：(1)存在腹腔鏡手術(shù)禁忌證、合并腸梗阻或穿孔、腺癌以外的惡性腫瘤；(2)需進行多臟器聯(lián)合切除或腹會陰聯(lián)合切除以及接受完全經(jīng)肛全直腸系膜切除手術(shù)的病人。本研究經(jīng)我院倫理委員會討論通過(批件號：2021-P2-413-01)，所有病人均簽署書面知情同意書。

二、研究終點及相關(guān)定義

本研究的主要終點為吻合口失敗，即吻合口相關(guān)并發(fā)癥，包括早期和晚期吻合口漏、盆腔膿腫、吻合口瘺管形成、慢性竇道形成及吻合口狹窄[9]。

吻合口漏的定義及分類：根據(jù)國際直腸癌研究組(International Study Group of Rectal Cancer，ISREC)[14]定義為在結(jié)腸-直腸或結(jié)腸-肛管吻合部位的腸壁完整性的中斷、缺損，使得腔內(nèi)外間室連通(包括重建直腸儲袋縫合線部位的漏，如J-pouch)以及于吻合部位旁出現(xiàn)盆腔膿腫。A級漏：無臨床癥狀，無需特殊治療；B級漏：具有臨床癥狀，需要積極的治療干預(yù)但無需再次手術(shù)干預(yù)；C級漏：病情較重，需再次手術(shù)干預(yù)。根據(jù)吻合口漏發(fā)生的時間分為早期漏(術(shù)后≤30 d)和晚期漏(術(shù)后>30 d)[15]。本研究中所有吻合口漏均有CT檢查明確診斷。

吻合口狹窄定義：結(jié)直腸鏡或食指不能通過吻合口部位，和(或)伴隨腹痛、痙攣、便秘或腸梗阻等癥狀[16-18]。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

計數(shù)資料表示為病例數(shù)和百分比，計量資料表示為中位數(shù)(P25，P75)。組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，組間計量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用二元Logistic模型對吻合口失敗的影響因素進行單因素和多因素Logistic回歸分析。將單因素回歸分析中P<0.1的變量和既往研究已報告的危險因素納入多因素回歸模型中，分析吻合口失敗的獨立危險因素，結(jié)果用比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)表示。所有的統(tǒng)計分析采用IBM SPSS(26.0版)進行分析，以雙尾P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

88例接受taTME手術(shù)并行一期吻合的病人中，男性63例(71.6%)，女性25例(28.4%)；年齡為62.5(53，67)歲；體質(zhì)量指數(shù)為24.2(22.1，26.8)kg/m2。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級≥Ⅱ級者84例(95.5%)；腫瘤下緣距肛緣距離為50.5(20.0，40.0) mm，其中低位直腸癌44例(50.0%)，中位直腸癌44例(50.0%)。見表1。

組間比較顯示，與未發(fā)生吻合口失敗的病人相比，發(fā)生吻合口失敗的病人中吸煙占比高(47.4%比21.7%，P=0.026)，新輔助治療(73.7%比47.8%，P=0.045)及低位直腸癌(73.7%比43.5%，P=0.020)也占比較高。

二、術(shù)中情況及病理資料

術(shù)中出血量為100(50，100) mL；taTME聯(lián)合括約肌間切除術(shù)共25例(28.4%)；行手工吻合22例(25.0%)，器械吻合62例(70.5%)，器械吻合手工加固4例(4.5%)；行預(yù)防性造口82例(93.1%)，其中1例為預(yù)防性橫結(jié)腸造口，余為預(yù)防性回腸造口；行肛管引流72例(81.8%)。腫瘤最大徑為30(20，40) mm；(y)pT3～440例(45.4%)，(y)pN+24例(27.3%)。具體信息見表1。

三、吻合口失敗發(fā)生情況

88例病人中有19例(21.6%)被診斷為吻合口失敗，術(shù)后中位住院時間為7 d。吻合口漏的發(fā)生率為18.2%(16/88)，其中A級7例，B級8例，C級1例。早期(術(shù)后≤30 d)吻合口漏有13例(14.8%)，其中住院期間10例，包括A級吻合口漏4例，B級吻合口漏5例，C級吻合口漏1例，因出現(xiàn)感染性休克行二次手術(shù)清創(chuàng)引流；3例(3.4%)B級吻合口漏出院后被診斷。超過30 d，有3例(3.4%)病人被診斷為A級吻合口漏，此部分病人主要為行術(shù)后輔助化療期間行CT檢查發(fā)現(xiàn)。在發(fā)生吻合口漏的病人中，5例(31.3%)病人再次入院治療，4例病人形成慢性盆腔膿腫。吻合口狹窄的發(fā)生率為11.4%(10/88)，均有腸鏡檢查支持診斷，有7例病人同時被診斷為吻合口漏。未發(fā)現(xiàn)病人有吻合口瘺管及慢性竇道形成。30 d內(nèi)無病人死亡。

四、吻合口失敗的影響因素分析

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與taTME術(shù)后吻合口失敗的發(fā)生有關(guān)因素如下：吸煙[OR=3.2，95%CI(1.1， 9.4)]，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級≥Ⅲ級[OR=3.5，95%CI(1.0， 11.9)]，低位腫瘤[OR=3.6，95%CI(1.2， 11.2)]。將單因素回歸分析中P<0.1的變量(男性、吸煙、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級≥Ⅲ級、新輔助治療、低位腫瘤)和既往研究報道的危險因素(糖尿病、手工吻合)[9]共7個變量納入吻合口失敗的多因素Logistic回歸模型中，結(jié)果顯示，糖尿病[OR=7.6，95%CI(1.2， 50.1)]為吻合口失敗發(fā)生的獨立危險因素，具體結(jié)果見表2。

討 論

直至今日，吻合口失敗仍然是結(jié)直腸外科術(shù)后很常見并且嚴重影響病人術(shù)后康復(fù)的并發(fā)癥，可導(dǎo)致早期和長期手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加，帶來永久性造口的風(fēng)險，損害長期腸道功能，并可能對腫瘤預(yù)后產(chǎn)生不良影響[19-21]。通過術(shù)前病人評估、技術(shù)改進、術(shù)后管理和早期識別不良征象，識別高危病人并實施適當(dāng)?shù)墓芾聿呗允歉纳撇∪祟A(yù)后的關(guān)鍵。

本文吻合口失敗及吻合口漏發(fā)生率分別為21.6%和18.2%，其中早期吻合口漏發(fā)生率為14.8%。Penna等[9]分析國際taTME登記數(shù)據(jù)庫共1 594例接受taTME治療并行一期消化道重建病人的臨床資料發(fā)現(xiàn)，總體吻合口失敗發(fā)生率為15.7%(250/1 594)，早期吻合口漏發(fā)生率為7.8%，晚期吻合口漏發(fā)生率為2.0%。本研究與之相比，發(fā)生率偏高，可能的原因為該研究只納入癥狀性吻合口漏，以及將良性及高位腫瘤病人納入統(tǒng)計分析，本研究中癥狀性吻合口漏發(fā)生率與之相似。此外，本研究中A級吻合口漏占比較高(8.0%)，這得益于住院期間嚴密的觀察及出院后密切的隨訪。目前關(guān)于taTME術(shù)后吻合口漏的報道仍以早期吻合口漏為主，Detering等[22]報道荷蘭全國結(jié)直腸癌審計數(shù)據(jù)庫中taTME術(shù)后早期吻合口漏發(fā)生率為16.5%(52/315)；Van Oostendorp等[23]統(tǒng)計荷蘭6家中心共624例連續(xù)性接受taTME手術(shù)病人，其中443例行一期吻合，早期吻合口漏發(fā)生率為20.1%(89/443)，本研究早期吻合口漏率較之偏低。

表1 88例taTME手術(shù)病人基線資料、術(shù)中資料及病理資料

表2 吻合口失敗的單因素和多因素分析

目前關(guān)于taTME術(shù)后吻合口狹窄的報道較少。Penna等[9]在關(guān)于taTME術(shù)后吻合口失敗的研究中報道吻合口狹窄發(fā)生率為3.6%(58/594)，但該研究未明確吻合口狹窄定義及診斷標準。Enomoto等[24]在關(guān)于taTME治療低位直腸癌行不同吻合方式術(shù)后吻合相關(guān)并發(fā)癥的對比研究中發(fā)現(xiàn)手工吻合后吻合口狹窄的發(fā)生率達12.6%。各個研究對于吻合口狹窄的定義不一，報道的發(fā)生率差異較大，同質(zhì)化對比較為困難。

中國taTME病例登記協(xié)作研究數(shù)據(jù)庫(Chinese taTME Registry Collaborative，CTRC)，已有2篇關(guān)于taTME術(shù)后吻合口漏危險因素的研究報告[25-26]，但是關(guān)于taTME術(shù)后吻合口失敗危險因素的研究國內(nèi)目前幾乎空白。本研究單因素分析結(jié)果顯示，吸煙、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級≥Ⅲ級和低位腫瘤與taTME術(shù)后吻合口失敗的發(fā)生有關(guān)，多因素分析結(jié)果顯示糖尿病為獨立危險因素。組間對比顯示，與未發(fā)生吻合口失敗的病人相比，發(fā)生吻合口失敗的病人中吸煙、新輔助治療、低位直腸癌占比較高(均P<0.05)。以上結(jié)果與已有報道[9，15]較為一致。

對于具有危險因素的病人，需要進行術(shù)前健康管理，特別是在新輔助治療前，嚴格的控制糖尿病病人血糖水平和采取積極的戒煙計劃。此外，選擇合適的手術(shù)策略十分重要。越來越多的證據(jù)表明，吻合器吻合可降低直腸癌術(shù)后吻合口漏和吻合口狹窄的發(fā)生[9，26-27]。本研究行組間對比結(jié)果顯示，發(fā)生吻合口失敗的病人中手工吻合占比較未發(fā)生的相對較高，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與樣本量較少有關(guān)。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷增加，可提升吻合器吻合的推薦等級。

術(shù)中對于吻合口安全性的評估仍需重視，通常應(yīng)用盆腔注水、經(jīng)肛門注氣的充氣試驗進行吻合口檢測，此外，還可通過經(jīng)肛操作平臺觀察吻合口有無出血、吻合口血運及張力情況。對于吻合質(zhì)量較差的，需同時行手工加固，相比于單純手工吻合，器械吻合同時行手工加固在低位直腸癌行taTME術(shù)后吻合相關(guān)并發(fā)癥較少[24]。對于極低位難以使用圓形吻合器重建消化道，可直視下完成結(jié)腸-肛管的手工吻合，但目前仍需更多的證據(jù)來制定技術(shù)標準。此外，有證據(jù)表明術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠近紅外光成像技術(shù)在腸吻合完成前后分別進行腸管血運評估有助于減少吻合口漏的發(fā)生[28]。

對于預(yù)防性造口是否可以降低吻合口漏的發(fā)生仍有爭議，但使用預(yù)防性造口可能減輕術(shù)后吻合口漏所帶來的負面影響并降低永久性吻合口失敗的風(fēng)險[29-30]。本研究雖然未在是否發(fā)生吻合口失敗兩組中發(fā)現(xiàn)顯著差異，但是得益于較高的預(yù)防性造口率(93.1%)，吻合口漏主要為A、B級，與主流報道相比，C級占比明顯較低[31-32]。

同樣值得關(guān)注的是對于吻合口漏的早期預(yù)防及治療，以防止吻合口漏遷延不愈影響病人生活質(zhì)量并最終導(dǎo)致吻合口狹窄的發(fā)生。本研究中發(fā)生吻合口漏的病人中，5例(31.3%)病人再次入院治療，4例病人形成慢性盆腔膿腫，發(fā)生吻合口狹窄者10例。對于術(shù)后病人監(jiān)測C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原水平有助于早期診斷吻合口漏[33]，對于異常者建議行腹盆部CT檢查來判斷是否有吻合口漏的發(fā)生。根據(jù)不同等級的吻合口漏，在營養(yǎng)支持及抗感染治療的基礎(chǔ)上，嚴密觀察病情變化，采取個體化治療策略，需嚴格把控出院指征，以防出院后吻合口漏癥狀再次發(fā)生。此外，對于發(fā)生吻合口漏的病人在病情平穩(wěn)后需重視術(shù)后擴肛治療，特別是新輔助治療且接受預(yù)防性造口的病人。有研究表明，新輔助治療、吻合口漏、預(yù)防性造口是吻合口狹窄的危險因素[34-35]。本研究中發(fā)現(xiàn)，對于部分行新輔助治療及預(yù)防性造口的病人，術(shù)后行腸鏡檢查雖然能通過吻合口但因腸腔失用性狹窄無法進鏡。因此，對于這部分高危人群，需積極治療吻合口漏，并且需行常規(guī)擴肛，此外，對于病情平穩(wěn)的病人需注意預(yù)防性造口還納時機，爭取及早還納。

綜上所述，taTME手術(shù)給中低位直腸癌治療帶來一種新的選擇，但是吻合口失敗對于taTME手術(shù)而言同樣是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。本研究中確定的吻合失敗危險因素分析有助于個體化制定前期管理、術(shù)中決策以及術(shù)后治療方案，以減少和減輕并發(fā)癥的發(fā)生。未來需要多中心、大樣本的數(shù)據(jù)分析來提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突