碳青霉烯類雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌肺炎的臨床研究

裘琳琳，丁云

(1.杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院 藥劑科，浙江 杭州 311100；2.浙江綠城心血管病醫(yī)院 藥劑科，浙江 杭州 310000)

碳青霉烯類雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌肺炎的臨床研究

裘琳琳1Δ，丁云2

(1.杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院 藥劑科，浙江 杭州 311100；2.浙江綠城心血管病醫(yī)院 藥劑科，浙江 杭州 310000)

目的探討碳青霉烯類雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌的臨床療效。方法收集杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院收治的銅綠假單胞菌肺炎患者82例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各41例。對(duì)照組予以注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，3次/天；試驗(yàn)組予以碳青霉烯類雙聯(lián)法，注射用亞胺培南-西司他丁鈉1 g+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，3次/天，注射用美羅培南500 mg+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，3次/天。2組患者療程均為14 d。治療結(jié)束后，比較患者臨床療效、細(xì)菌清除情況、血清指標(biāo)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肺功能、生活質(zhì)量評(píng)分以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后與對(duì)照組總有效率68.29%相比，試驗(yàn)組臨床總有效率為87.80%較高(P<0.05)。治療后與對(duì)照組細(xì)菌清除率63.41%相比，試驗(yàn)組臨床細(xì)菌清除率為85.37%較高(P<0.05)。治療后2組血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平降低(P<0.05)；與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較低(P<0.05)。2組一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平升高，生活質(zhì)量評(píng)分降低(P<0.05)；與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平較高，生活質(zhì)量評(píng)分較高(P<0.05)。結(jié)論碳青霉烯類雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌肺炎的療效優(yōu)于頭孢哌酮，安全性較高。

碳青霉烯類；雙聯(lián)治療；銅綠假單胞菌；肺炎

銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)是一種致病力較低但抗藥性強(qiáng)的桿菌[1]，是臨床常見于傷口感染的一種細(xì)菌，感染后膿汁以及滲出液等病料呈綠色，可轉(zhuǎn)化為化膿性病變，此病菌廣泛分布于自然界及正常人皮膚、腸道和呼吸道，是臨床上較常見的機(jī)會(huì)致病菌之一[2]。近年醫(yī)院內(nèi)主要的致病菌即為銅綠假單胞菌，銅綠假單胞菌極易侵入呼吸道，尤其是免疫功能低下或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者，導(dǎo)致銅綠假單胞菌肺炎，感染率占院內(nèi)感染總數(shù)的50%～70%，占醫(yī)院獲得性肺炎的10%～35%[3]，且本病發(fā)病率在不斷上升，病死率高達(dá)50%[4]，是臨床最常見的難治性細(xì)菌性呼吸道感染癥。銅綠假單胞菌肺炎的早期診斷以及有效抗生素治療尤為關(guān)鍵。碳青霉烯類抗生素是非典型β-內(nèi)酰胺抗生素中抗菌活性最強(qiáng)的[5]，具有廣譜性，對(duì)頭孢菌素耐藥菌可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用，毒性較低，是治療嚴(yán)重細(xì)菌感染的關(guān)鍵抗菌藥物之一。但近年來，由于外膜通透性改變，D2蛋白缺失以及β-內(nèi)酰胺酶水解，銅綠假單胞菌對(duì)單一碳青霉烯類產(chǎn)生耐藥性?，F(xiàn)代研究顯示，臨床針對(duì)銅綠假單胞菌的多重耐藥菌株，碳青霉烯類雙聯(lián)治療顯示出良好的抗菌活性[6]。但臨床針對(duì)碳青霉烯類雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌的臨床研究較少，為促進(jìn)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)交流、總結(jié)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)以及更好的指導(dǎo)用藥，本實(shí)驗(yàn)就碳青霉烯類雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌的臨床療效水平進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年6月～2016年8月在本院收治的銅綠假單胞菌肺炎患者82例，男性51例，女性31例，年齡19～78歲，平均年齡(56.33±5.94)歲，病程5～45 d，平均病程(25.39±3.88)d，其中原有基礎(chǔ)肺部疾病22例，支氣管擴(kuò)張23例，先天性肺囊腫14例，慢性支氣管炎13例，肺結(jié)核合并肺部感染4例，COPD合并呼吸衰竭4例，腦外傷氣管切開后呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎2例；隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各41例，試驗(yàn)組患者男性24例，女性17例，年齡19～77歲，平均年齡(55.39±5.93)歲，病程5～43 d，平均病程(25.11±3.90)d；對(duì)照組患者男性27例，女性14例，年齡20～78歲，平均年齡(56.79±5.90)歲，病程7～45 d，平均病程(26.03±3.94)d。2組平均年齡、性別比例以及病程等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)本市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[7]關(guān)于肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)發(fā)熱、持續(xù)性劇烈咳嗽咳痰以及胸水等臨床癥狀，或原有基礎(chǔ)疾病入院進(jìn)行治療，咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)后基本消失后又重新出現(xiàn)；肺部聽診聞及呼吸音增粗或濕性啰音；肺部叩診可見濁音或?qū)嵰舨≡睿籜片顯示為肺部片狀或斑片狀浸潤影；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為血沉速度以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加；②菌株分離按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[8]進(jìn)行操作，經(jīng)痰培養(yǎng)證實(shí)為銅綠假單胞菌；③抗生素治療2 w效果不明顯者；年齡>18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：哺乳期或妊娠期婦女；由于其他致病菌所致或在菌株分離時(shí)出現(xiàn)其他難治致病菌所致的肺炎；合并嚴(yán)重心血管疾病、肝、腎功能障礙者；血液系統(tǒng)疾病，凝血功能障礙以及自身免疫性疾病患者；合并其他腫瘤疾病，既往神經(jīng)功能異常、認(rèn)知功能障礙者，或癲癇等精神病者，對(duì)本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用藥物過敏的患者。

1.2 治療

1.2.1 治療方法：2組均予以完善患者資料，對(duì)照組予以注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規(guī)格：每瓶含頭孢哌酮鈉以頭孢哌酮計(jì)0.75 g和舒巴坦鈉以舒巴坦計(jì)0.75 g，生產(chǎn)批號(hào)：20130113，四川合信藥業(yè)有限責(zé)任公司)2 g+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，3次/天；試驗(yàn)組予以碳青霉烯類雙聯(lián)法治療，注射用亞胺培南-西司他丁鈉(規(guī)格：每瓶1.0 g，含亞胺培南無水物0.5 g與西司他丁0.5 g，生產(chǎn)批號(hào)：20120828，韓國 JW PHARMACEUTICAL CORPORATION)1g+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，3次/天，注射用美羅培南(規(guī)格：每瓶0.25 g，生產(chǎn)批號(hào)：20121106，日本 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.)500 mg+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，3次/天。2組患者療程均為14 d。

1.2.2 診療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：療效判定按參考文獻(xiàn)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)，痊愈為經(jīng)所有治療后患者實(shí)驗(yàn)室和病原菌檢查水平全部恢復(fù)正常，病原菌均消失，胸部X片證實(shí)病灶吸收，患者發(fā)熱、咳嗽咳痰等臨床癥狀完全消失；顯效為病原菌檢查轉(zhuǎn)陰，超過2種病原菌消失，患者生命體征及臨床癥狀均明顯改善；有效為病原菌檢查轉(zhuǎn)陰，超過1種病原菌消失，患者臨床癥狀部分緩解；無效為臨床癥狀和體征無改善或加重，分離出新病原菌，存在感染癥狀及體征?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

參考衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[10]，采用全自動(dòng)微生物分析儀VIEK32以及其配套設(shè)備，細(xì)菌清除效果標(biāo)準(zhǔn)：清除為治療后原病原菌消失，未出現(xiàn)新病原菌；部分清除為治療結(jié)束后原病原菌減少，未出現(xiàn)新病原菌；未清除為治療后原病原菌未發(fā)生改變；菌交替為治療結(jié)束后第1天分離出新生病原菌；再感染為治療后第1天分離出新生病原菌，出現(xiàn)需要治療的新感染癥狀和體征。清除率=(清除例數(shù)+部分清除例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3 觀察指標(biāo)：于治療前和治療后，清晨8～9時(shí)采空腹左肘靜脈血5 mL，注入抗凝管內(nèi)靜置15 min，靜置后以3000 r/min離心10 min，分離上層清液收集于-20 ℃冰柜內(nèi)冷凍保存。采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)水平進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照儀器操作規(guī)程進(jìn)行操作和質(zhì)控；應(yīng)用酶標(biāo)儀檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)以及降鈣素原(PCT)水平，上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供是要所需試劑盒，檢測(cè)操作均為專業(yè)人員進(jìn)行規(guī)范操作，按照試劑盒說明書步驟操作；采用上海威斯特醫(yī)療器械有限公司提供的美能醫(yī)用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)用力肺活量(FVC)以及一秒用力呼氣容積(FEV1)水平，計(jì)算FEV1/FVC。采用圣喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷SGRQ[11]對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，其中分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越差。在用藥過程中注意觀察患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)以及類型，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療后與對(duì)照組總有效率68.29%相比，試驗(yàn)組臨床總有效率為87.80%較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.456，P=0.033)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組患者細(xì)菌清除情況的比較 治療后與對(duì)照組細(xì)菌清除率63.41%相比，試驗(yàn)組臨床細(xì)菌清除率為85.37%較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.185，P=0.023)。見表2。

表2 2組患者細(xì)菌清除情況的比較[n(%)]Tab.2 Comparison of bacterial clearance between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 血清指標(biāo)以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較 治療前2組患者血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后2組血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清指標(biāo)以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較Tab.3 The serum and leukocyte counts of the two groups were compared(±s)

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group；#P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment

2.4 2組患者肺功能以及生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前2組患者一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量以及生活質(zhì)量評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后2組一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平升高，生活質(zhì)量評(píng)分降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平較高，生活質(zhì)量評(píng)分較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者肺功能以及生活質(zhì)量評(píng)分比較Tab.4 Lung function and quality of life scores were compared between

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.5 安全性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組出現(xiàn)1例輕微胃腸道反應(yīng)，1例注射部位炎癥，1例注射部位疼痛，總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32% (3/41)，對(duì)照組出現(xiàn)1例頭疼，1例輕微胃腸道反應(yīng)，2例注射部位炎癥，總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76% (4/41)，2組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

銅綠假單胞菌感染主要包括2個(gè)方面，一是口腔咽部寄植的銅綠假單胞菌進(jìn)入下呼吸道，本類患者在病程中經(jīng)過各種抗生素、抗癌以及手術(shù)治療，使得機(jī)體的免疫功能減弱[12]；另一方面是銅綠假單胞菌廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境中，經(jīng)過周圍環(huán)境、醫(yī)護(hù)人員接觸以及醫(yī)療器械交叉感染所致[13]，無論是上述哪種所致的銅綠假單胞菌感染，機(jī)體的防御功能均遭到破壞。而近年來隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，用藥頻率不斷增加，尤其是無指征的濫用成為銅綠假單胞菌耐藥的根本原因，這直接導(dǎo)致氨基糖苷類、頭孢類等抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌療效不理想。近年來，醫(yī)療界將治療銅綠假單胞菌的中心環(huán)節(jié)放在選擇敏感有效的抗生素上。碳青霉烯類在治療銅綠假單胞菌時(shí)，將內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白作為作用靶位，并直接通過外膜蛋白形成通道進(jìn)入周漿間隙，從而發(fā)揮抗菌作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌對(duì)單一碳青霉烯類的耐藥性已有明顯上升趨勢(shì)[14]，但應(yīng)用碳青霉烯類雙聯(lián)法獲得顯著，對(duì)生物膜有較強(qiáng)的穿透力，還能夠提高宿主對(duì)細(xì)菌的清除作用[15]。本研究中選擇兩種碳青霉烯類抗生素，分別為亞胺培南以及美羅培南。亞胺培南是一種碳青霉烯環(huán)的硫霉素類抗菌藥，對(duì)各種細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白均顯示出良好親和力，但其單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，在體內(nèi)穩(wěn)定性差，超過80 %能夠被腎細(xì)胞膜產(chǎn)生的腎脫氫輔酶l分解破壞。西司他丁是DHP-I抑制劑，能夠保護(hù)亞胺培南在腎臟免遭破壞，使藥物于尿內(nèi)回收率提高70～80%；還能夠阻止亞胺培南進(jìn)人腎小管上皮組織，從而減輕對(duì)腎的毒性。美羅培南是近年開始應(yīng)用于臨床的新型抗生素，對(duì)于β-內(nèi)酰胺的作用，不受β-內(nèi)酰胺酶的影響，尤其適用于單一或多種敏感細(xì)菌引起的成人感染肺炎及院內(nèi)獲得性肺炎?，F(xiàn)代研究顯示，亞胺培南以及美羅培南對(duì)于銅綠假單胞菌以及大腸埃希菌均保持有效的抗菌效力[16]，是臨床治療嚴(yán)重感染的最有價(jià)值的品種。

降鈣素原(PCT)是由甲狀腺、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、肺以及肝臟分泌產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，當(dāng)機(jī)體受細(xì)菌、真菌或膿毒癥等侵害時(shí)，迅速入血。曾有研究顯示，PCT在肺炎早期診斷中陽性檢出率高，表達(dá)水平也較高[17]，可作為肺炎的早期診斷指標(biāo)。白細(xì)胞增多常見于炎性感染、出血、中毒、白血病等，肺部感染患者經(jīng)有效的抗感染治療后血清WBC降低[18]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，具有合成迅速、半衰期短的特點(diǎn)，參與細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，能夠激活巨噬細(xì)胞以降解外來細(xì)菌和異物。文獻(xiàn)證實(shí)，肺炎患者體內(nèi)CRP水平劇增與肺炎的進(jìn)展呈正相關(guān)[19]。臨床上肺功能常以FEV1/用力肺活量FVC的比值做為診斷依據(jù)，當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)行性及持續(xù)性的呼吸受限，呼吸困難，上述比值會(huì)降低[20]。本研究顯示，治療后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平、一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平較高，生活質(zhì)量評(píng)分較高(P<0.05)。證實(shí)碳青霉烯類雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌肺炎能夠緩解炎癥反應(yīng)，抑制感染的繼續(xù)發(fā)展。

本研究通過對(duì)本院收治的銅綠假單胞菌肺炎患者82例的臨床療效、細(xì)菌清除情況、血清指標(biāo)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肺功能、生活質(zhì)量評(píng)分以及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行研究，證實(shí)了碳青霉烯類雙聯(lián)治療銅綠假單胞菌肺炎的療效優(yōu)于頭孢哌酮，安全性較高。

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(編校：席大力)

ClinicalstudyofcarbapenemsinthetreatmentofPseudomonasaeruginosapneumonia

QIU Lin-lin1Δ，DING Yun2
(1.Department of Pharmacy, First People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China; 2.Department of Pharmacy, Zhejiang Lvcheng Cardiovascular Hospital, Hangzhou 310000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of carbopenems combination in the treatment ofPseudomonasaeruginosapneumonia.Methods82 cases ofPseudomonasaeruginosapneumonia in our hospital were selected and randomly divided into experiment group and control group, 41 cases in each group. The control group

the Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection 2 g+5% Glucose Injection 250 mL intravenous drip, tid, the experiment group was given carbapenem combination with imipenem cilastatin sodium 1 g+5% Glucose Injection 100 mL intravenous drip, tid, Meropenem for Injection 500 mg+5% Glucose Injection 100 mL intravenous drip,tid and the 2 groups of patients were treated for 14 day. After the end of treatment, the clinical efficacy, bacterial clearance, serum indicators, white blood cell count, lung function, quality of life score and adverse reactions were compared.ResultsAfter treatment, the total effective rate in the experiment group(87.80%) was higher than the control group(68.29%) (P<0.05), the bacterial clearance rate in the experiment group(85.37%) was higher than the control group(63.41%) (P<0.05). After treatment, levels of serum C reactive protein, the procalcitonin and white blood cell count decreased(P<0.05), compared with the control group, levels of serum C-reactive protein, procalcitonin and white blood cell count were lower (P<0.05). Levels of forced expiratory volume in one second, forced expiratory volume in one second / forced vital capacity in 2 groups increased, and compared with the control group, levels of forced expiratory volume in one second, forced expiratory volume in one second / forced vital capacity in the experiment group were higher(P<0.05), and the quality of life score was higher(P<0.05).ConclusionCarbopenems combination in the treatment ofpseudomonasaeruginosapneumonia curative effect was better than that of cefoperazone with high security.

carbopenems; combination therapy;pseudomonasaeruginosa; pneumonia

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.027

裘琳琳，通信作者，女，主管藥師，本科，研究方向：肺炎，E-mail：qiulin5678@163.com。

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