外泌體對(duì)M2型巨噬細(xì)胞的調(diào)控及其在心血管疾病中的作用①

張祥凝 黨國徽 馮 娟 （北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系，北京 100191）

我國心血管疾病發(fā)生率逐年上升，對(duì)國民健康造成極大危害。在多種心血管疾病相關(guān)免疫調(diào)節(jié)、組織重構(gòu)和代謝調(diào)節(jié)中，巨噬細(xì)胞均起關(guān)鍵作用［1］。巨噬細(xì)胞在不同刺激下表現(xiàn)為不同類型，誘導(dǎo)性表達(dá)更多的一氧化氮合酶（inducible nitric oxide syn?thase，iNOS）或精氨酸酶，并相應(yīng)地被稱為M1 型及M2 型巨噬細(xì)胞。其中M1 型巨噬細(xì)胞活化時(shí)分泌IL-12、IL-1β、TNF-α、IL-6 和IL-10 等促炎細(xì)胞因子；M2 型巨噬細(xì)胞活化時(shí)分泌IL-23 等抑炎細(xì)胞因子，具有免疫抑制作用，參與組織器官重塑。心血管疾病發(fā)生發(fā)展的原因之一即促炎M1 型巨噬細(xì)胞和抑炎M2 型巨噬細(xì)胞調(diào)控失衡。相對(duì)于M1 型巨噬細(xì)胞，M2型巨噬細(xì)胞與心血管疾病關(guān)系的研究起始相對(duì)較晚，認(rèn)識(shí)不夠充分。外泌體作為細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，并參與M2 型巨噬細(xì)胞與其他細(xì)胞的信息傳遞及其介導(dǎo)的抑制炎癥、組織修復(fù)等過程，在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。本文將綜述外泌體對(duì)M2 型巨噬細(xì)胞的調(diào)控及其與心血管疾病的聯(lián)系及相關(guān)研究進(jìn)展。

1 M2型巨噬細(xì)胞與心血管疾病

M2型巨噬細(xì)胞具有高度表型異質(zhì)性，調(diào)控機(jī)體免疫與代謝，維持正常組織穩(wěn)態(tài)。如Kupffer細(xì)胞與脂肪組織巨噬細(xì)胞等組織駐留巨噬細(xì)胞通常維持M2 型［2］。M2 型巨噬細(xì)胞在心血管疾病中具有重要保護(hù)作用，如抑制血管炎癥反應(yīng)，從而抵抗動(dòng)脈粥樣硬化，調(diào)控高血壓時(shí)的血管重塑等。早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞主要為M2 型，因此不易發(fā)生過度急性炎癥。斑塊中巨噬細(xì)胞隨疾病進(jìn)展逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐訫1 型為主，也提示M2 型巨噬細(xì)胞在調(diào)控正常血管穩(wěn)態(tài)中的作用［3］。此外，M2 型巨噬細(xì)胞利于炎癥消退與細(xì)胞外基質(zhì)降解，為組織修復(fù)創(chuàng)造有利條件，或誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化及遷移，以及通過上調(diào)TGF-β1 水平促進(jìn)炎癥損傷后期纖維增生性修復(fù)［4-6］。M2 型巨噬細(xì)胞在組織浸潤巨噬細(xì)胞中的比例影響多種心血管疾病進(jìn)程。

2 外泌體對(duì)M2型巨噬細(xì)胞的調(diào)控

外泌體是一種細(xì)胞外囊泡，攜帶脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等作用于靶細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間信息傳遞。心血管疾病中，包含于外泌體中的微小RNA（microRNA，miRNA）、轉(zhuǎn)錄因子及其他非編碼RNA調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞極化和功能。

外泌體對(duì)M2 型巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)與外泌體組織來源有關(guān)。心血管系統(tǒng)中，內(nèi)皮細(xì)胞、干細(xì)胞與脂肪細(xì)胞等為參與疾病發(fā)展的重要細(xì)胞類型。本文將根據(jù)外泌體組織來源對(duì)其分類，分別討論每種細(xì)胞來源的外泌體所含物質(zhì)、對(duì)M2 型巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)、相關(guān)信號(hào)通路及其對(duì)心血管疾病的影響。

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞來源外泌體 血管內(nèi)皮細(xì)胞來源外泌體調(diào)節(jié)靶細(xì)胞增殖、凋亡及遷移過程，對(duì)血管生成、免疫應(yīng)答具有重要調(diào)控作用。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的外泌體中miR-155與肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasisassociated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1）調(diào)控M2 型巨噬細(xì)胞極化，在動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病及缺血再灌注損傷中具有重要意義。

2.1.1 miR-155抑制M2型巨噬細(xì)胞極化 miR-155在炎癥刺激、心臟疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等條件下表達(dá)增加，抑制M2 型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞極化，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［7］。人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）中，氧化低密度脂蛋白（oxidation low-density lipopro?tein，ox-LDL）及Krueppel 樣 因 子2（Krueppel-like factor 2，KLF2）是調(diào)節(jié)miR-155 表達(dá)的重要分子［8］。ox-LDL 通過上調(diào)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路活性促進(jìn)miR-155表達(dá)，使外泌體中miR-155 含量增加；KLF2 通過競(jìng)爭(zhēng)cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CBP）/p300 抑 制NF-κB 信 號(hào) 通 路，使 外 泌 體 中miR-155 含量減少，且KLF2 介導(dǎo)的miR-155 表達(dá)調(diào)控、M2型巨噬細(xì)胞極化調(diào)控與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)［8］。

2.1.2 MALAT1促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化 HUVEC來源外泌體MALAT1 促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，可能與MALAT1 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞內(nèi)吲哚胺-2，3-雙加氧酶（indoleamine-2，3-dioxygenase1，IDO）表達(dá)增加有關(guān)［9］。MALAT1 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，參與血管內(nèi)皮損傷修復(fù)，而血管內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是早期動(dòng)脈粥樣硬化與糖尿病微血管病變發(fā)生過程中的關(guān)鍵步驟。同時(shí)MALAT1 在心肌細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、纖維修復(fù)及心臟重構(gòu)等過程中具有重要意義，與心肌梗死引發(fā)的心肌損傷、纖維化及糖尿病性心肌病心肌重構(gòu)密切相關(guān)［10］。

2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體（mesenchymal stem cell-derived exosomes，MSC-Exo）促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化 干細(xì)胞促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)再生、改善其收縮功能，在冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死、心肌衰竭等心血管疾病的治療中具有良好應(yīng)用前景［11］。MSC具有多向分化、造血支持、免疫調(diào)控等特點(diǎn)，在心血管疾病治療中報(bào)道較多［12］。MSC 及MSC-Exo 能夠使M1 型巨噬細(xì)胞向M2 型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)心臟組織修復(fù)，發(fā)揮心臟保護(hù)作用［13］。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（human bone marrow mesen?chymal stem cells，BMSCs）、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose-derived mesenchymal stem cells，ADSCs）等多種MSC及其來源外泌體在心血管疾病中具有重要意義。其中，BMSCs 應(yīng)用最為廣泛，其來源的外泌體通過IL-6 等促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，影響T細(xì)胞免疫應(yīng)答過程，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)效應(yīng)［11］。

MSC-Exo 中包括miR-let7、miR-182、miR-146a、miR-223 等，目前研究較多的是miR-223。miR-223在人外周血單核細(xì)胞及BMSCs 中均呈高表達(dá)，并被包裝進(jìn)入外泌體，是介導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ）在巨噬細(xì)胞內(nèi)作用的重要分子；PPARγ 與miR-223 基因啟動(dòng)子上的PPARγ 調(diào)控元件結(jié)合，上調(diào)miR-223 表達(dá)［14-16］。研究指出，miR-223 存在于MSC-Exo，抑制Pknox1基因表達(dá)而促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化［14］。同時(shí)，YING 等［16］發(fā)現(xiàn)Pknox1 是miR-223的一個(gè)靶基因，但Pknox1 表達(dá)上調(diào)與下調(diào)僅影響M1型巨噬細(xì)胞活性，對(duì)M2型巨噬細(xì)胞影響有限，隨后，其找到了miR-223 新的靶基因，即Ras GTP 酶激活蛋白1（Ras GTPase activating protein 1，Rasa1）與活化T 細(xì)胞核因子5（nuclear factor of activated Tcells 5，Nfat5），并最終證實(shí)miR-223 通過下調(diào)Rasa1與Nfat5 表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)M2 型巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)。此外，miR-let7 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移與M2 巨噬細(xì)胞極化，改善動(dòng)脈粥樣硬化，參與M2 型巨噬細(xì)胞相關(guān)組織修復(fù)過程［17-18］；miR-182促進(jìn)心肌缺血再灌注早期心肌內(nèi)M1 型巨噬細(xì)胞向M2 型轉(zhuǎn)化［19］；miR-146a 在動(dòng)脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、斑塊中的單核巨噬細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，具有抗炎作用［20］。高水平的miR-146a可緩解動(dòng)脈粥樣硬化［21］。

ADSCs 來源外泌體作用于STAT6 及V-MAF 肌肉腱膜纖維肉瘤癌基因同源物B（V-maf musculoapo?neurotic fibrosarcoma oncogene homolog B，MafB），從而促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化［22］。其中，STAT6 促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，抑制炎癥，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；MafB 作用于編碼補(bǔ)體C1q、黑色素瘤缺乏因子（absent in melanoma，AIM）、巨噬細(xì)胞清道夫受體1（macrophage scavenger receptor type Ⅰ，MSR1）、嘌呤受體P2X 配體門控離子通道4（purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 4，P2RX4）等多種蛋白的基因，在自身免疫病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中發(fā)揮調(diào)控作用。

2.3 脂肪細(xì)胞來源外泌體 脂肪細(xì)胞可釋放外泌體miRNA，調(diào)節(jié)外周其他組織基因表達(dá)，同時(shí)也是循環(huán)血中miRNA 的主要來源。脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)骨髓前體細(xì)胞向脂肪組織巨噬細(xì)胞分化，同時(shí)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能［23-24］。脂肪細(xì)胞外泌體中miR-34a 通過抑制KLF4、肝X 受體α（liver X receptor alpha，LXRα）表達(dá)而抑制M2型巨噬細(xì)胞極化［25-26］。此外，miR-34a作用于組蛋白去乙酰化酶1（histone deacetylase 1，HDAC1），調(diào)控組蛋白H3第9位賴氨酸殘基（H3K9）乙?；c泡沫細(xì)胞中脂質(zhì)積累相關(guān)；抑制miR-34a將促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇流出，有利于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定［27-28］。

3 外泌體調(diào)控M2巨噬細(xì)胞功能的相關(guān)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

來源于外泌體的上述不同種類miRNA、轉(zhuǎn)錄因子及其他非編碼RNA 通過不同信號(hào)通路調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞極化，相關(guān)信號(hào)通路包括Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB 信號(hào)通路、磷脂酰 肌 醇-3- 激 酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K）/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（protein-serinethreonine kinase，AKT）信號(hào)通路、Notch 信號(hào)通路、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/STAT信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路和鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1 phosphate，S1P）信號(hào)通路等，總結(jié)如下。

3.1 TLR4/NF-κB 信號(hào)通路 NF-κB 在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心調(diào)控作用。非激活狀態(tài)下，NF-κB 活性受IκB 抑制；而受到TLR 及TNF 受體等細(xì)胞因子受體刺激后，IκB 激酶激活將使IκB 磷酸化，進(jìn)而使蛋白酶體降解并釋放NF-κB 向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，激活相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄［29］。MSC-Exo 使IκBα 表達(dá)增加、p-IκBα 表達(dá)減少，下調(diào)NF-κB信號(hào)通路可抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，同時(shí)促進(jìn)抑炎細(xì)胞因子IL-10釋放，使促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β 含量顯著降低，最終抑制炎癥［13］。這些外泌體內(nèi)物質(zhì)主要包括miR-146a、miR-let7、miR-182、miR-223等，分述如下。

MSC-Exo 中的miR-146a 抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶1（IL-1 receptor associated ki?nase，IRAK1）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）及干擾素調(diào)節(jié)因子5（interferon regulatory 5，IRF5）表達(dá)，抑制NF-κB通路活性，促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、減輕心臟缺血再灌注損傷等［20］。miR-146a 與IRAK-1、TRAF6、磷酸化p38 絲裂原活化蛋白激酶（phosphorylated p38 mitogen-acti?vated protein kinase，p-p38 MAPK）等相互作用，抑制p38 MAPK介導(dǎo)的RNA結(jié)合基序蛋白4（RNA-binding motif protein 4，RBM4）Ser309 磷酸化與RBM4 在細(xì)胞核內(nèi)重新定位并發(fā)揮功能，從而減少TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子合成，抑制過度炎癥發(fā)生。其中，RBM4 磷酸化能夠抵消TLR4 導(dǎo)致的促炎細(xì)胞因子翻譯抑制。miR-146a 也通過誘導(dǎo)MAPK 磷酸酶表達(dá)下調(diào)MAPK 通路活性，同時(shí)使IRAK1 與TRAF6 表達(dá)減少，從而抑制NF-κB活化［30］。

miR-let7 作用于高遷移率族AT-hook 蛋白2（high mobility group AT-hook 2，HMGA2）基因，抑制NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化［17］。同時(shí)，miR-let7 調(diào) 控miR-let7/HMGA2/NF-κB 通 路 而 促 進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化而使ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化得以改善。此外，miR-let7 調(diào)控miR-let7/胰島素樣生長因子2 mRNA 結(jié)合蛋白1（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 1，IGF2BP1）/磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）通路而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞浸潤［17］。miR-182 下調(diào)TLR4/髓樣分化因子（myeloid dif?ferentiation factor 88，MyD88）/NF-κB 通路使巨噬細(xì)胞內(nèi)iNOS、TLR4、MyD88 和NF-κB p-P65 表達(dá)顯著下降，從而抑制巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化［19］。miR-223 抑制NF-κB p65 磷酸化，從而抑制巨噬細(xì)胞NF-κB 通路。miR-223 減少將上調(diào)Ras 同源基因家族、Rho 相關(guān)GTP 結(jié) 合 蛋 白（Rho-related GTP-binding protein，Rho B）基因表達(dá)，誘導(dǎo)NF-κB 及MAPK 信號(hào)通路活化，使LPS 誘導(dǎo)下巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-6 及IL-1β合成增加［25］。

3.2 PI3K/Akt 信號(hào)通路 PI3K/Akt 信號(hào)通路是巨噬細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的中心，與TGF-β、IL-10 等多種細(xì)胞因子對(duì)M2 型巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)相關(guān)。PI3K/Akt 信號(hào)通路可由TLR4 激活，同時(shí)作為TLR 與NF-κB 信號(hào)通路抑制物，促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化。結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體（tuberous sclerosis complex，TSC）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mammalian target of ra?pamycin complex-1，mTORC1）通路位于PI3K/Akt通路下游，但其對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)方向尚無定論［31］。MSC外泌體miR-182可上調(diào)p-PI3K與p-AKT表達(dá)，其可能機(jī)制為miR-182抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路，從而反饋性激活PI3K/Akt 通路，促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化［19］。MSC-Exo 也可使M2 型巨噬細(xì)胞中AKT1 基因及M1 型巨噬細(xì)胞中AKT2 基因表達(dá)增加，使M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化［13］。此外，miR-let7作用于IGF2BP1 基因，通過miR-let7/IGF2BP1/PTEN調(diào)節(jié)軸抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞浸潤；其中PTEN 將3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化為4，5-二磷酸磷脂酰肌醇，拮抗PI3K作用［31］。

3.3 Notch 信號(hào)通路 Notch 活化可通過其下游的發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1（hairy and enhancer of split 1，Hes1）抑制信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白（signal regulatory protein α，SIRPα）表達(dá)，從而抑制M2 型巨噬細(xì)胞極化［32］。Notch1 抑制可完全抵消LPS 誘導(dǎo)的IL-1β、IL-6 和趨化因子（C-C 基序）配體2［chemokine（C-C motif）ligand 2，CCL-2］表達(dá)增加及NF-κB 通路激活［33］。MSC-Exo 通過miR-146a 抑制Notch1 信號(hào)途徑，或通過miR-146a 抑制Notch 信號(hào)通路的下游基因Hes1部分抑制Notch1，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化［34-35］。

3.4 JAK/STAT 信號(hào)通路 STAT6是巨噬細(xì)胞重要的轉(zhuǎn)錄因子。ADSC 來源外泌體作用于STAT6，磷酸化STAT6 活化Wnt-catenin 信號(hào)通路，促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化［22，36］。STAT6也可與三重基序蛋白24（tripartite motif-containing 24，Trim24）、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）結(jié) 合 蛋 白（CREB-binding protein，CBP）形成復(fù)合物，再由CBP 催化STAT6 的Lys383乙?；?，從而抑制M2型巨噬細(xì)胞極化［37］。

脂肪細(xì)胞外泌體miR-34a 促進(jìn)脂肪組織巨噬細(xì)胞胞質(zhì)中的STAT3 向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，進(jìn)而促進(jìn)iNOS 合成，抑制M2 型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)脂肪組織炎癥反應(yīng)［25］。另外，STAT3 可直接通過外泌體運(yùn)輸進(jìn)入靶細(xì)胞。脂肪源性干細(xì)胞來源外泌體通過轉(zhuǎn)運(yùn)磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（phosphorylated-signal transduction and activators of transcription 3，p-STAT3）上調(diào)精氨酸酶1（arginase 1，Arg-1）表達(dá)，促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而緩解由LPS 與IFN-γ 引發(fā)的炎癥反應(yīng)［38］。

3.5 TGF-β 信號(hào)通路 TGF-β 在細(xì)胞與組織生長、發(fā)育及分化中起關(guān)鍵作用。TGF-β上調(diào)抑炎細(xì)胞因子IL-10、下調(diào)促炎細(xì)胞因子TNF-α 及IL-12表達(dá)，促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化。這個(gè)過程由TGF-β 誘導(dǎo)的鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子SNAIL 過表達(dá)實(shí)現(xiàn)，而TGF-β 誘導(dǎo)SNAIL 過表達(dá)又需要SMAD2/3 及PI3K/Akt 信號(hào)通路參與［39］。

ADSC 來源外泌體促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，同時(shí)抑制TGF-β1 表達(dá)，抑制TGF-β/Smad 信號(hào)通路介導(dǎo)的Ⅰ型、Ⅲ型膠原和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，α-SMA）參與的心肌纖維化，發(fā)揮心肌保護(hù)作用［40］。

3.6 S1P 信號(hào)通路 鞘氨醇激酶1 和2（sphingosine Kinase1/2，SphK1/2）可催化鞘氨醇磷酸化，產(chǎn)生S1P；SphK/S1P 在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、血管新生等病理生理過程中發(fā)揮重要作用。S1P 通過多種機(jī)制誘導(dǎo)M2 型巨噬細(xì)胞極化，包括磷酸化STAT6，從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白1（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）表達(dá)增加、SOCS3 表達(dá)減少，以及通過活化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracel?lular regulated protein kinases，ERK）、抑制p38 MAPK與c-Jun 氨 基 末 端 激 酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）使IL-4 分泌增加。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)S1P 處理的M2 型巨噬細(xì)胞在ox-LDL 誘導(dǎo)下的脂質(zhì)積累被顯著抑制［41］。血清中S1P 與高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）結(jié)合，在HDL中含量為所有脂蛋白中最高。PARK 等［41］認(rèn)為，S1P 誘導(dǎo)的M2 型巨噬細(xì)胞極化與HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化作用密切相關(guān)。ADSC來源外泌體可促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化，抵抗心肌梗死引發(fā)的炎癥反應(yīng)及心肌纖維化。下調(diào)S1PR1表達(dá)使NF-κB 與TGF-β 表達(dá)增加，抵消上述作用。有實(shí)驗(yàn)表明S1pr1 沉默將促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞極化，且與NF-κB表達(dá)增加有關(guān)［42］。

4 小結(jié)與展望

近年我國心血管疾病發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。調(diào)節(jié)心血管疾病的各種組織細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程。M2型巨噬細(xì)胞可抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，在心血管疾病中為組織修復(fù)、血管重塑等創(chuàng)造有利條件。M2 型巨噬細(xì)胞已成為心血管疾病新藥物的靶點(diǎn)，如人參皂苷Rb1、他汀類藥物、谷氨酰胺和2-脫氧葡萄糖等多種藥物均可通過促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化治療動(dòng)脈粥樣硬化［43-45］。

M2 型巨噬細(xì)胞極化及其生理功能可由外泌體調(diào)控。外泌體內(nèi)容物多樣性使其具有多重生物學(xué)功能，可通過多種信號(hào)通路調(diào)控M2 型巨噬細(xì)胞極化、巨噬細(xì)胞代謝與功能，這樣的多向靶點(diǎn)調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)使外泌體能夠?qū)κ荏w細(xì)胞產(chǎn)生整體調(diào)節(jié)效應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)心血管疾病炎癥反應(yīng)及組織修復(fù)等。相關(guān)研究通過檢測(cè)心血管疾病患者與健康人群體內(nèi)外泌體內(nèi)容物表達(dá)差異，探尋潛在生物標(biāo)志物，從而為心血管疾病診療提供更精準(zhǔn)的靶標(biāo)提供了思路，在心血管疾病治療中具有良好應(yīng)用前景［46］。此外，外泌體的相對(duì)穩(wěn)定性與天然物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)特性使外泌體作為新型藥物載體、發(fā)揮靶向給藥作用成為可能。

外泌體成分多樣性及其作用特異性是外泌體在心血管疾病應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也增加了相關(guān)研究的復(fù)雜性，對(duì)分子機(jī)制研究的精確性、全面性及外泌體純化及鑒定技術(shù)均提出了更高要求，需要對(duì)現(xiàn)有分離富集、鑒定分析技術(shù)具有更加充分的了解，尋找更加精確的分析技術(shù)及手段。