腸-皮膚軸在三種炎癥性皮膚病中的研究進展

陳 毅，王永芳，宋莎莎，吳黎莉，李新宇

(中國醫(yī)學科學院&北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院，江蘇 南京 210042)

發(fā)育生物學研究表明，皮膚細胞和腸道細胞均來源于同一胚胎層，具有相似的信號轉(zhuǎn)導機制。同時，皮膚與腸道也是關鍵的免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌器官，腸道健康與皮膚穩(wěn)態(tài)之間存在密切聯(lián)系，其已形成較成熟的“腸-皮膚軸”理論[1]。腸道疾病通常伴有皮膚癥狀，尤其是腸道菌群可能參與了多種炎癥性疾病的病理生理學過程。本文探討了腸道菌群在銀屑病、特應性皮炎、尋常性痤瘡這3種常見炎癥性皮膚病的發(fā)病及治療中的重要作用，為從腸道菌群角度研究炎癥性皮膚病的發(fā)病機制、治療策略等提供參考。

1 腸道菌群與皮膚免疫穩(wěn)態(tài)

研究表明[2]，腸道菌群可通過介導先天免疫和適應性免疫來維持皮膚免疫穩(wěn)態(tài)。Holowacz等[3]研究發(fā)現(xiàn)，口服益生菌LactobacillussalivariusLA307和LactobacillusrhamnosusLA305可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來逆轉(zhuǎn)促炎與抗炎的免疫失衡，從而減輕小鼠皮膚炎癥。Atabati等[4]通過實驗和臨床研究表明，益生菌可通過調(diào)控腸道菌群來調(diào)節(jié)免疫反應，從而有效改善銀屑病的皮膚炎癥。其機制可能是通過增加Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞向皮膚富集，減少細胞凋亡介導的皮膚炎癥，從而通過免疫調(diào)節(jié)機制恢復體內(nèi)平衡。

值得關注的是，腸道菌群的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、次級膽汁酸和色氨酸，可平衡免疫系統(tǒng)的激活和抑制，并影響全身多個器官。有研究表明，短鏈脂肪酸的代表性成分丁酸鹽可通過抑制炎癥細胞的增殖、遷移、黏附和細胞因子的產(chǎn)生來抑制免疫反應[5]。同時，短鏈脂肪酸還能抑制組蛋白去乙酰化酶和失活NF-κB信號通路以調(diào)節(jié)免疫細胞的激活和凋亡。此外，腸道共生菌Clostridia、Faecalibacteriumprausnitzii和Bacteroidesfragilis所產(chǎn)生的多糖A和維甲酸可誘導調(diào)節(jié)性T細胞積累，從而抑制炎癥[6]。

2 腸道菌群紊亂與炎癥性皮膚病

腸道菌群紊亂有可能對皮膚功能產(chǎn)生負面影響。作為芳香族氨基酸代謝產(chǎn)物的游離酚和對甲酚，已被認為是腸道菌群紊亂的生物標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，這些代謝物可通過體內(nèi)循環(huán)，優(yōu)先在皮膚中積聚，從而損害表皮分化和皮膚屏障完整性。腸道菌群紊亂可導致腸黏膜上皮通透性增加，并激活效應T細胞，擾亂其與調(diào)節(jié)性T細胞之間的平衡，而促炎細胞因子可進一步增強上皮通透性并形成慢性全身炎癥的惡性循環(huán)[7]。

2.1 銀屑病銀屑病是一種常見的免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，可由遺傳和免疫、感染、代謝紊亂等因素引發(fā)[8]。銀屑病的病理特征為表皮角質(zhì)形成細胞過度增殖、真皮炎癥細胞浸潤增強，以及產(chǎn)生白細胞介素17(interleukin-17，IL-17)、γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的T細胞和炎性樹突狀細胞過度活躍。已有研究表明，銀屑病與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)之間有著密切聯(lián)系。并且，某些共同的遺傳和環(huán)境因素以及免疫途徑可能與這兩種疾病的發(fā)病機制有關。研究發(fā)現(xiàn)[9]，在銀屑病中起主要作用的Th17細胞及其細胞因子也與IBD的病理生理學過程有關。

Scher等[10]發(fā)現(xiàn)IBD患者的腸道菌群紊亂狀況在有和沒有IBD的銀屑病患者中也同時觀察到共生菌群的減少以及某些致病菌群的定植。此外，在銀屑病和銀屑病關節(jié)炎患者中觀察到腸道的兩種有益菌種Parabacteroides和Coprobacillus的含量明顯減少，這與在IBD患者中觀察到的情況相似。腸道有益菌群的減少可能導致腸道免疫反應失調(diào)，進而對全身造成不良影響。

F.prausnitzii是常見的腸道菌群之一，可對宿主產(chǎn)生多種有益作用。其可代謝產(chǎn)生一種特殊的短鏈脂肪酸——丁酸鹽，能夠為腸道細胞提供能量，減少氧化應激，并激發(fā)調(diào)節(jié)性T細胞的抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，銀屑病患者中F.prausnitzii的數(shù)量顯著減少[11]。此外，也有研究推測腸道菌群紊亂可能導致腸道菌群及其代謝產(chǎn)物突破受損腸道屏障并進入體循環(huán)直接影響遠處器官(包括皮膚和關節(jié))?；诖搜芯考僭O，Ramírez-Boscá等[12]已從銀屑病患者的血液中分離出腸道微生物來源的DNA。

2.2 特應性皮炎特應性皮炎是最常見的慢性瘙癢性炎癥性皮膚病，可影響15%～30%的兒童和2%～10%的成人[13]。其作為一種異質(zhì)性疾病，在年齡、嚴重程度和過敏原反應方面的臨床表現(xiàn)存在很大差異。有研究對特應性皮炎患者的糞便樣本進行了宏基因組分析，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，腸道菌Faecalibacteriumprausnitzii種類明顯減少，同時還觀察到特應性皮炎患者中SCFA的產(chǎn)生減少[14]。進一步的研究表明，腸道菌群紊亂可導致具有免疫調(diào)節(jié)作用的代謝物減少，尤其是SCFAs。SCFA可由G蛋白偶聯(lián)受體43介導發(fā)揮抗炎作用，并可保護腸黏膜上皮屏障完整性[15]。SCFA的抗炎作用可進一步由調(diào)節(jié)性T細胞介導，并由轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和IL-10驅(qū)動。IL-10通過誘導TGF-β和其他細胞因子以及抑制信號分子(包括CTLA-4和PD-1)發(fā)揮其抑制功能。而腸道屏障的破壞可導致微生物和毒素滲透進入體循環(huán)，到達目標組織，包括皮膚，并觸發(fā)Th2免疫反應，導致進一步的組織損傷。

2.3 尋常性痤瘡尋常性痤瘡是毛囊皮脂腺單位的一種慢性炎癥性皮膚病，臨床上常表現(xiàn)為非炎性粉刺或炎性丘疹、膿皰和結(jié)節(jié)[16]。其病理生理學過程主要涉及皮脂分泌過多、皮脂腺導管異常角化，導致毛囊阻塞，以及由痤瘡丙酸桿菌介導的炎癥。

據(jù)統(tǒng)計，全球大約85%的12～25歲的青少年和年輕人均受到痤瘡的影響。而痤瘡在西方國家尤為普遍，這種現(xiàn)象被認為與其高碳水化合物類飲食有關。在長期攝入高糖食物后，胰島素樣生長因子的表達會增加，進而誘導Forkhead轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的細胞質(zhì)表達增加。FoxO1可進一步激活雷帕霉素靶蛋白復合體1，從而介導皮脂腺過度增殖、脂肪生成和角化細胞增生，促進痤瘡的發(fā)展[17]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過與雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路之間的相互作用影響炎癥過程[18]。其中，腸道菌群代謝產(chǎn)物已被證明可調(diào)節(jié)細胞增殖、脂質(zhì)代謝和由mTOR途徑介導的其他代謝功能，而mTOR通路也可以通過調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障來影響腸道菌群組成。在腸道菌群紊亂和腸黏膜屏障損傷的情況下，腸道菌群和mTOR通路之間的相互作用關系會導致代謝性炎癥的正反饋循環(huán)[19]。因此，研究認為，這種相互作用關系可能是腸道菌群影響?zhàn)畀彽闹虏C制。

3 腸道菌群在炎癥性皮膚病治療中的重要作用

3.1 糞菌移植來自小鼠和人類的大量研究表明，通過移植與“健康”狀態(tài)相關的糞菌，受體的腸道菌群紊亂可以逐漸糾正，使菌群組成和功能正?；瑥亩a(chǎn)生治療效果。近年來，已有相關的研究報道：一名36歲的男性患者被診斷患有嚴重銀屑病10年，腸易激綜合征15年，通過上消化道內(nèi)窺鏡和結(jié)腸鏡進行了兩次糞菌移植，每隔5周進行一次。在經(jīng)過兩次的糞菌移植治療后，銀屑病和腸易激綜合征的疾病表現(xiàn)都有很大改善。

需要注意的是，盡管糞菌移植對多種菌群紊亂相關疾病有潛在的療效，可促進腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的恢復，但糞菌移植的效果取決于幾個關鍵因素，包括受體和供體的菌群組成和功能、與受體和供體相關的生理和遺傳因素以及移植糞菌的制備和給藥途徑[20]。

3.2 益生菌干預針對銀屑病的益生菌干預，在一項評估LactobacilluspentosusGMNL-77對咪喹莫特誘導的銀屑病樣小鼠模型影響的研究中，與未治療的對照組小鼠相比，益生菌治療的小鼠出現(xiàn)明顯較少的紅斑、鱗屑和表皮增厚，其可能的原因是給予GMNL-77后抑制了IL-23/IL-17炎癥軸中TNF-α、IL-6和促炎細胞因子的表達。Lu等[21]進一步發(fā)現(xiàn)，給銀屑病樣小鼠分別口服補充益生菌LacticaseibacillusparacaseiCCFM1074、BifidobacteriumadolescentisCCFM667、B.breveCCFM1078和LimosilactobacillusreuteriCCFM1132可顯著改善其銀屑病樣的病理表型，并抑制IL-23/Th17細胞軸相關的炎性細胞因子的釋放。

對于特應性皮炎的益生菌治療，有來自臨床的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，口服益生菌補充劑LactobacillusplantarumIS-10506的成人特應性皮炎患者的癥狀有明顯改善，其特應性皮炎評分以及血清IL-4、IL-17水平顯著低于安慰劑組，且IFN-γ、Foxp3+水平顯著高于安慰劑組。Kim等[22]使用從健康韓國人的糞便中分離的益生菌LactobacillusparacaseiKBL382研究對特應性皮炎癥狀的改善，發(fā)現(xiàn)給特應性皮炎模型小鼠口服該益生菌可顯著減少特應性皮炎相關的皮膚損傷、表皮增厚、血清免疫球蛋白E水平和免疫細胞浸潤，并增加IL-10、TGF-β水平，同時糾正了小鼠腸道菌群的紊亂狀況。

對于益生菌干預痤瘡的療效，Deidda等[23]通過抑制痤瘡丙酸桿菌誘導的IL-8釋放來評估LactobacillussalivariusLS03對痤瘡丙酸桿菌的抗菌活性及其抗炎特性，其研究表明益生菌LactobacillussalivariusLS03可以作為抗生素/抗炎療法的替代療法，用于治療尋常痤瘡患者。另有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌LactobacillusparaplantarumTHG-G10具有較好的抗菌和抗炎活性，可作為一種有效且安全的治療痤瘡的方法[24]。

3.3 中醫(yī)藥干預現(xiàn)有研究表明，銀屑病、特應性皮炎、尋常性痤瘡等相關炎癥性皮膚病與腸道菌群紊亂密切相關。值得關注的是，中醫(yī)的整體觀和恒動觀與腸道菌群的整體性、動態(tài)性特征相契合；“肺與大腸相表里”、“肺主皮毛”、“皮腸同病”、“脾主為衛(wèi)”等中醫(yī)理論，及中醫(yī)藥維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)的研究，為從腸道菌群角度探討中醫(yī)藥干預相關炎癥性皮膚病的療效提供了理論依據(jù)。

中醫(yī)藥學者基于“脾主為衛(wèi)”理論已提出從脾論治皮膚病的理念，認為脾胃的運化失?；蛑薪箽鈾C紊亂會導致各種皮膚病證。有研究人員探討了“腸-腦-皮膚軸”與特應性皮炎的關系，認為脾虛導致的腸道菌群失調(diào)是特應性皮炎的病機關鍵，體現(xiàn)了“脾-腸道菌群-皮膚-衛(wèi)氣”的內(nèi)在關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)四君子湯、補脾益氣方、參苓白術散等健脾類中藥復方可有效糾正腸道紊亂菌群，改善腸道內(nèi)環(huán)境[25]。早期研究認為，其主要原因可能是補脾益氣類中藥所含大量苷類、糖類及多種微量元素可促進益生菌生長，有助于恢復腸道正常的菌群。一項針對尋常型銀屑病的數(shù)據(jù)分析表明，有44.41%的患者為脾虛濕盛證，健脾補脾類中藥顯示出較好的臨床療效。有中醫(yī)臨床醫(yī)師在治療嬰幼兒特應性皮炎時以“健脾”為基礎，運用參苓白術散且取得顯著療效。該健脾復方可以明顯提高特應性皮炎患兒腸道內(nèi)雙歧桿菌與大腸桿菌數(shù)量比值，而雙歧桿菌可誘導調(diào)節(jié)性T細胞應答向Th1方向偏倚，利于Th1/Th2平衡，從而改善特應性皮炎。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，馬齒莧提取物可顯著降低特應性皮炎大鼠皮膚組織中的瘙癢因子組胺H1水平，并上調(diào)絲聚蛋白基因表達，修復皮膚屏障，而其主要活性物質(zhì)馬齒莧多糖具有調(diào)節(jié)腸道菌群、修復腸道屏障、調(diào)控炎癥因子的作用。

4 總結(jié)與展望

慢性炎癥性疾病大多是多因素導致的復雜疾病，呈現(xiàn)出高度異質(zhì)性的特點。針對多因素的復雜疾病，現(xiàn)代醫(yī)學逐漸提出了旨在精準診斷、精準治療的精準醫(yī)學研究方向。借助于代謝組學、轉(zhuǎn)錄組學、微生物組學等組學研究手段，精準醫(yī)學已有較快發(fā)展。

基礎科學研究和臨床研究已證明，作為人體關鍵微生物的腸道菌群對宿主的內(nèi)環(huán)境平衡、穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)展具有重要作用，而腸道菌群對機體的影響可擴展到包括皮膚在內(nèi)的多個器官。腸道菌群通過復雜的免疫機制在宿主的皮膚穩(wěn)態(tài)和皮膚病發(fā)病機制中扮演了關鍵角色。其中，益生菌干預和中醫(yī)藥干預等方法已被證明可通過對腸道菌群的調(diào)節(jié)來介導抗炎和免疫反應，從而預防和治療炎癥性皮膚病。而在治療炎癥性皮膚病的傳統(tǒng)方案中，局部或系統(tǒng)使用西藥雖然具有比較顯著的療效，但也存在不同程度的副作用，應注意監(jiān)測可能發(fā)生的不良反應。因此，作為藥物研究人員，應注重尋找不同的治療策略。在未來的研究中，可以從闡明“腸-皮膚軸”的復雜機制入手，應用現(xiàn)代藥理學和生命科學技術手段，進一步探討包括中藥及天然藥物活性成分在內(nèi)的物質(zhì)通過調(diào)控腸道菌群來治療炎癥性皮膚病的潛力。