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    生酮飲食對(duì)基因變異相關(guān)癲癇療效分析

    2022-12-28 08:28:42胡笑月井淼王艷萍華穎
    臨床兒科雜志 2022年12期
    關(guān)鍵詞:生酮錯(cuò)義癲癇

    胡笑月 井淼 王艷萍 華穎

    無錫市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(江蘇無錫 214023)

    生酮飲食(ketogenic diet therapy,KDT)是一種高脂肪、低碳水化合物的特殊飲食療法,從20世紀(jì)初就開始應(yīng)用于藥物難治性癲癇患兒。目前KDT已被證實(shí)在多種癲癇綜合征中療效顯著[1-3],并成為兒童難治性癲癇的重要治療方法。然而,KDT的療效也常因人而異,因其對(duì)飲食方案的限制性和潛在的不良反應(yīng),對(duì)患兒和其監(jiān)護(hù)人而言仍是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。因此,能預(yù)測KDT的療效將有助于篩選出最合適的患兒,以達(dá)到醫(yī)療資源的最優(yōu)化使用。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展,越來越多的難治性癲癇的致病基因得以發(fā)現(xiàn),也有學(xué)者開始致力于探索癲癇的精準(zhǔn)治療。2018年,韓國學(xué)者回顧性分析了73例檢測出有致病基因的癲癇患兒,發(fā)現(xiàn)SCN2A、KCNQ2、STXBP1、SCN1A基因變異的患兒對(duì)KDT尤為有效[4]??偨Y(jié)不同基因型與KDT療效的關(guān)系,可以使更多有可能受益的患兒盡早啟動(dòng)KDT?,F(xiàn)對(duì)10例基因變異相關(guān)癲癇患兒的KDT療效進(jìn)行回顧性分析。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    2017年4月至2021年3月無錫市兒童醫(yī)院收治的KDT 治療的10 例基因變異相關(guān)癲癇患兒(符合2017年國際抗癲癇聯(lián)盟診斷標(biāo)準(zhǔn))。納入標(biāo)準(zhǔn):①有明確的癲癇發(fā)作;②接受二代測序基因檢測,篩選出了相關(guān)的致病基因;③啟動(dòng)了經(jīng)典KDT,且治療過程依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除大腦結(jié)構(gòu)異常、顱內(nèi)感染、自身免疫性腦炎等其他引起癲癇的病因;②失訪患者。本研究獲無錫市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),患兒家長知情同意。

    1.2 臨床資料及輔助檢查

    回顧性收集10例患兒的臨床資料,包括性別、年齡、圍生期病史、生長發(fā)育史、家族史、用藥史、臨床表現(xiàn)、治療過程、不良反應(yīng)等。所有患兒在KDT前均行血生化、頭顱磁共振成像(MRI)、血尿代謝篩查等檢查。

    1.3 基因檢測

    委托康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所、凱昂醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測,采用目的基因靶向獲取二代測序或全外顯子測序分析。

    1.4 隨訪及療效評(píng)級(jí)

    分別在KDT啟動(dòng)后1、3、6和12個(gè)月進(jìn)行隨訪,隨訪內(nèi)容包括KDT持續(xù)時(shí)間、癲癇控制及發(fā)育改善情況。最后1次隨訪時(shí)間為2021年9月。療效評(píng)價(jià):KDT 治療前3 個(gè)月平均每月的發(fā)作頻率作為基線,與基線比較,將癲癇發(fā)作控制情況分為3 種:無發(fā)作、發(fā)作減少≥50%、發(fā)作減少<50%,將發(fā)作減少≥50%認(rèn)為有效,發(fā)作減少<50%或增加為無效。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    10例患兒中男4例,女6例;發(fā)病年齡3天~1歲4個(gè)月,平均為5.5個(gè)月(表1)。所有患兒均存在發(fā)育落后情況?;純撼錾肪?,均無熱性驚厥或癲癇家族史。血生化、血尿代謝篩查、頭顱MRI等均未見異常。

    2.2 基因檢測及臨床表現(xiàn)

    10例患兒均檢測到致病基因,其中9例(例1~例9)為新生變異,1 例(例10)男性患兒為遺傳自健康母親的半合子變異。2例為SLC2A1基因變異所致的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1缺陷綜合征(glucose transporter type 1 deficiency syndrome,GLUT1-DS),腦脊液檢查糖水平均低于2.2 mmol/L,腦脊液糖/血糖指數(shù)<0.45,分別為錯(cuò)義變異(c.476T>C,p.Leu159Pro)和移碼變異(c.164_165delinsTTCA,p.Ser55AsnfsTer24);5例為SCN1A基因變異引起的Dravet綜合征,2例為錯(cuò)義變異(c.5606T>C,p.Phe1869Ser、c.580G>A,p.Asp 194 Asn),1 例無義變異(c.3733 C>T,p.Arg1245Ter),1例移碼變異(c.135delC)及1例剪切變異(c.3705+2 T>C);1 例為KIF 1 A基因變異(c.296C>T,p.Thr99Met)所致的PHEO(progressive encephalopathy with edema,hypsarrhythmia and optic atrophy syndrome)樣綜合征,具有肌張力高、肌無力、腦電圖高度失律、嬰兒期逐漸出現(xiàn)小頭畸形等特征,病初表現(xiàn)為局灶性發(fā)作和痙攣發(fā)作,后期出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作,4月齡時(shí)行頭顱MRI檢查未見腦萎縮;1例為SCN2A基因錯(cuò)義變異(c.468G>C,p.Lys156Asn)引起的發(fā)育性癲癇性腦病(Developmental and Epileptic Encephalopathy,DEE)患兒,生后3天起即出現(xiàn)抽搐發(fā)作,具有叢集性發(fā)作的特點(diǎn),最多時(shí)每日發(fā)作高達(dá)幾十次;1例為PIGA基因變異(c.241C>T,p.Arg81Cys)引起的多發(fā)先天畸形-肌張力低下-癲癇綜合征(multiple congenital malformation-hypotoniaepilepsy syndrome type 2,MCAHS),患兒表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、肌張力低下、癲癇、高腭弓及面色發(fā)黃。見表1。

    表1 10例患兒的臨床特征及基因信息

    2.3 生酮治療療效

    治療前所有患兒均應(yīng)用≥2 種抗癲癇藥物而癲癇控制欠佳,其中發(fā)作頻繁(癲癇發(fā)作每月至少4次以上)的9例患兒啟用KDT后,4例在1個(gè)月內(nèi)起效,其中2例在1周內(nèi)即達(dá)到癲癇無發(fā)作。隨訪至2021年9月,有效的患兒為7例,其中無發(fā)作4例。4例無發(fā)作患兒的變異基因?yàn)镾LC2A1基因2例,SCN2A基因1例,PIGA基因1例;3例SCN1A基因變異的患兒癲癇發(fā)作減少≥50%,其中1例(例4)后續(xù)添加吡侖帕奈治療目前已有1年無發(fā)作。2例SCN1A基因患兒發(fā)作減少<50%,1例也已添加吡侖帕奈治療1月,療效待觀察。KIF1A基因變異的患兒KDT治療后癲癇發(fā)作無明顯改善,后應(yīng)用ACTH治療仍有間斷發(fā)作(表2)。KDT期間,10例患兒中有7例出現(xiàn)輕微的短期不良反應(yīng)(表2),5例存在腹瀉、納差及便秘等胃腸道癥狀,予添加益生菌治療后好轉(zhuǎn)。1例出現(xiàn)腎結(jié)晶,予增加飲水后緩解,1例存在骨密度降低,予補(bǔ)充維生素D和鈣劑后好轉(zhuǎn)。

    表2 10例患兒KDT隨訪情況

    3 討論

    KDT代謝過程中會(huì)產(chǎn)生的大量酮體,包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸和丙酮,被認(rèn)為具有抗癲癇作用。KDT治療癲癇的主要機(jī)制包括:①增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的合成,或減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的合成;②激活興奮性神經(jīng)元腺苷A1受體,起到抗驚厥作用;③增強(qiáng)線粒體的合成和能量代謝;④抑制N型電壓門控鈣通道,使谷氨酸釋放減少等[5]。

    葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 缺陷綜合征(GLUT 1-DS)是SLC2A1基因變異所致,發(fā)病機(jī)制為血液中的葡萄糖不能轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦功能,而KDT產(chǎn)生的酮體可以代替葡萄糖產(chǎn)能,是該病治療的首選[6]。一項(xiàng)多中心臨床研究指出,KDT治療18例GLUT1-DS患兒安全有效,僅1例SLC2A1基因錯(cuò)義變異(c.377G>A)的患兒生酮治療無效[1]。本研究2例GLUT1-DS患兒生酮飲食療效顯著,擴(kuò)展了GLUT1-DS生酮治療有效的基因型。

    Dravet 綜合征患兒被建議可早期進(jìn)行生酮飲食治療,文獻(xiàn)報(bào)道KDT 治療Dravet 綜合征患兒的總體有效率中位數(shù)為65%[7]。本研究中納入了5 例SCN 1 A基因變異所致的Dravet 綜合征的患兒,有效率為60%,與文獻(xiàn)報(bào)道相似。其中c.3733 C>T、c.580 G>A 兩個(gè)錯(cuò)義變異在多篇文獻(xiàn)中報(bào)道,為熱點(diǎn)變異,但其KDT的療效尚未報(bào)道,本研究中這2例患兒KDT 均效果欠佳,將為更多攜帶這2 種熱點(diǎn)變異的患兒提供治療方面的指導(dǎo)。例4患兒KDT前發(fā)作頻率為1周2次,KDT后發(fā)作頻率降為半個(gè)月至1個(gè)月1 次,但因仍有發(fā)作,且為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,后又加用吡侖帕奈治療,目前患兒癲癇無發(fā)作已達(dá)1年。文獻(xiàn)報(bào)道,吡侖帕奈治療Dravet綜合征的有效率為62.5%~66.7%,也有部分患兒達(dá)到癲癇無發(fā)作[8]。故對(duì)于KDT治療效果欠佳的患兒可嘗試吡侖帕奈治療,本研究另1例患兒(例8)也已經(jīng)開始引入吡侖帕奈,療效有待隨訪。本研究及既往報(bào)道[9-10]的SCN1A基因變異的患兒變異形式各異,包括無義變異、錯(cuò)義變異及移碼變異,但KDT 的療效與此并不相關(guān),同文獻(xiàn)[2]報(bào)道一致。

    SCN2A基因變異導(dǎo)致的癲癇表型譜較廣,可導(dǎo)致多種發(fā)育性癲癇性腦病(DEE)。文獻(xiàn)報(bào)道,3個(gè)月內(nèi)發(fā)病的DEE患兒,SCN2A的錯(cuò)義變異通常引起功能增強(qiáng),應(yīng)用鈉離子通道阻滯劑有效;3個(gè)月后發(fā)病的DEE往往是功能缺失,對(duì)鈉離子通道阻滯劑效果欠佳[11]。本研究中,結(jié)合例9患兒的起病年齡、發(fā)作形式和文獻(xiàn)報(bào)道,推測其SCN2A基因的錯(cuò)義變異為功能增強(qiáng)可能性大,故在初始治療階段,曾給予奧卡西平治療,但患兒癲癇發(fā)作反而有增多趨勢,后撤下奧卡西平后,予丙戊酸鈉+托吡酯足量治療,患兒發(fā)作仍無改善。最終在其2 月齡時(shí)啟動(dòng)KDT 治療,在1周內(nèi)迅速達(dá)到無癲癇發(fā)作,隨訪半年余,患兒癲癇控制可,發(fā)育也有改善。通過復(fù)習(xí)既往文獻(xiàn)報(bào)道的SCN2A基因變異的患兒,3個(gè)月內(nèi)發(fā)病的KDT治療有效的比例高于3 個(gè)月后發(fā)病的[11-16]。但值得注意的是也有文獻(xiàn)報(bào)道3 個(gè)月內(nèi)起病的患兒KDT 治療無效,后予鈉通道阻滯劑苯妥英應(yīng)用后達(dá)到癲癇無發(fā)作[11]。但苯妥英治療窗窄,不良反應(yīng)大,治療過程中需密切監(jiān)測血藥濃度。文獻(xiàn)報(bào)道KDT 可使多不飽和脂肪酸合成增加,可調(diào)控電壓門控鈉通道[16]。既往文獻(xiàn)報(bào)道中的大部分SCN2A基因變異的患兒,KDT療效與鈉離子通道阻滯劑(SCBs)一致,推測KDT代謝產(chǎn)物是否可以阻滯鈉離子通道,但也有幾點(diǎn)不符:①部分患兒KDT療效與SCBs不一致;②在數(shù)例SCN2A基因變異功能增強(qiáng)的患兒中,KDT治療無效;③SCN 1 A基因變異所致Dravet 綜合征患兒多為功能缺失,但KDT治療也有效。故KDT治療鈉離子通道基因變異相關(guān)患兒的機(jī)制還有待進(jìn)一步發(fā)掘。

    磷脂酰肌醇聚糖A 類(PIGA)基因編碼蛋白磷脂酰肌醇N-乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶亞基A,是糖基磷脂酰肌醇-甘氨酸(PIG)酶亞類的一個(gè)成員。其變異可引起多發(fā)先天畸形-肌張力低下-癲癇綜合征(MCAHS)2型。MCAHS2表型的嚴(yán)重程度與殘余PIGA酶活性的量相關(guān)。本研究中例10患兒相對(duì)表型較輕,但存在顯著的發(fā)育遲緩,且癲癇發(fā)作藥物難以控制。北大醫(yī)院曾報(bào)道了1例與本報(bào)道有相同PIGA基因變異的患兒,該患兒表現(xiàn)為面容畸形、先天性巨結(jié)腸,同樣有局灶性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài),給予維生素B6(100 mg/d)治療后癲癇發(fā)作改善不明顯[17]。本研究中例10患兒KDT后9月內(nèi)僅有一次局灶性發(fā)作,持續(xù)數(shù)秒即緩解,且曾因抽搐頻繁發(fā)育倒退不能行走,KDT 后能夠再次獨(dú)立行走。既往文獻(xiàn)曾報(bào)道了1例PIGA基因變異(c.535A>T)的患兒,予苯巴比妥、左乙拉西坦、托吡酯治療后無效,KDT后達(dá)到癲癇無發(fā)作[18]。有關(guān)KDT治療的機(jī)制,文獻(xiàn)中提到遺傳性糖基化缺陷癲癇的發(fā)病機(jī)制之一是由于細(xì)胞內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)的缺失[19],而KDT的作用方式之一是促進(jìn)GABA的合成和釋放。

    本研究中例1患兒KIF1A的基因變異(c.296C>T)也是1個(gè)熱點(diǎn)變異,既往文獻(xiàn)已報(bào)道7例,表型包括小頭畸形、痙攣性截癱、顯著的全面性發(fā)育遲緩、視神經(jīng)病變、難治性癲癇、腦萎縮等,這些臨床特征構(gòu)成了PHEO綜合征或PHEO樣綜合征[20]。本例患兒使用包括KDT在內(nèi)的多種抗癲癇治療方案,療效仍然很差,該病預(yù)后很差,目前缺乏有效的治療手段,但對(duì)疾病及致病基因的認(rèn)識(shí)可以幫助產(chǎn)前咨詢及將來尋求疾病治療的突破口。

    本研究中有70%的患兒出現(xiàn)不良反應(yīng),但均能耐受,未影響KDT的治療。但既往有報(bào)道12%的患者因不良反應(yīng)而需停止KDT[21]。故篩選合適的患者進(jìn)行治療仍具有一定的臨床價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)KDT對(duì)攜帶有SLC2A1、SCN2A、PIGA、SCN1A部分位點(diǎn)變異的患兒有不錯(cuò)的療效,這些結(jié)果將為考慮早期、有針對(duì)性的KDT治療提供合理的依據(jù)。二代測序技術(shù)的發(fā)展可協(xié)助早期明確遺傳性病因,而不斷發(fā)現(xiàn)新的致病基因,并總結(jié)其與KDT 療效的關(guān)系,對(duì)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療有重要意義。

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