• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    生酮飲食對(duì)基因變異相關(guān)癲癇療效分析

    2022-12-28 08:28:42胡笑月井淼王艷萍華穎
    臨床兒科雜志 2022年12期
    關(guān)鍵詞:生酮錯(cuò)義癲癇

    胡笑月 井淼 王艷萍 華穎

    無錫市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(江蘇無錫 214023)

    生酮飲食(ketogenic diet therapy,KDT)是一種高脂肪、低碳水化合物的特殊飲食療法,從20世紀(jì)初就開始應(yīng)用于藥物難治性癲癇患兒。目前KDT已被證實(shí)在多種癲癇綜合征中療效顯著[1-3],并成為兒童難治性癲癇的重要治療方法。然而,KDT的療效也常因人而異,因其對(duì)飲食方案的限制性和潛在的不良反應(yīng),對(duì)患兒和其監(jiān)護(hù)人而言仍是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。因此,能預(yù)測KDT的療效將有助于篩選出最合適的患兒,以達(dá)到醫(yī)療資源的最優(yōu)化使用。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展,越來越多的難治性癲癇的致病基因得以發(fā)現(xiàn),也有學(xué)者開始致力于探索癲癇的精準(zhǔn)治療。2018年,韓國學(xué)者回顧性分析了73例檢測出有致病基因的癲癇患兒,發(fā)現(xiàn)SCN2A、KCNQ2、STXBP1、SCN1A基因變異的患兒對(duì)KDT尤為有效[4]??偨Y(jié)不同基因型與KDT療效的關(guān)系,可以使更多有可能受益的患兒盡早啟動(dòng)KDT?,F(xiàn)對(duì)10例基因變異相關(guān)癲癇患兒的KDT療效進(jìn)行回顧性分析。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    2017年4月至2021年3月無錫市兒童醫(yī)院收治的KDT 治療的10 例基因變異相關(guān)癲癇患兒(符合2017年國際抗癲癇聯(lián)盟診斷標(biāo)準(zhǔn))。納入標(biāo)準(zhǔn):①有明確的癲癇發(fā)作;②接受二代測序基因檢測,篩選出了相關(guān)的致病基因;③啟動(dòng)了經(jīng)典KDT,且治療過程依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除大腦結(jié)構(gòu)異常、顱內(nèi)感染、自身免疫性腦炎等其他引起癲癇的病因;②失訪患者。本研究獲無錫市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),患兒家長知情同意。

    1.2 臨床資料及輔助檢查

    回顧性收集10例患兒的臨床資料,包括性別、年齡、圍生期病史、生長發(fā)育史、家族史、用藥史、臨床表現(xiàn)、治療過程、不良反應(yīng)等。所有患兒在KDT前均行血生化、頭顱磁共振成像(MRI)、血尿代謝篩查等檢查。

    1.3 基因檢測

    委托康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所、凱昂醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測,采用目的基因靶向獲取二代測序或全外顯子測序分析。

    1.4 隨訪及療效評(píng)級(jí)

    分別在KDT啟動(dòng)后1、3、6和12個(gè)月進(jìn)行隨訪,隨訪內(nèi)容包括KDT持續(xù)時(shí)間、癲癇控制及發(fā)育改善情況。最后1次隨訪時(shí)間為2021年9月。療效評(píng)價(jià):KDT 治療前3 個(gè)月平均每月的發(fā)作頻率作為基線,與基線比較,將癲癇發(fā)作控制情況分為3 種:無發(fā)作、發(fā)作減少≥50%、發(fā)作減少<50%,將發(fā)作減少≥50%認(rèn)為有效,發(fā)作減少<50%或增加為無效。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    10例患兒中男4例,女6例;發(fā)病年齡3天~1歲4個(gè)月,平均為5.5個(gè)月(表1)。所有患兒均存在發(fā)育落后情況?;純撼錾肪?,均無熱性驚厥或癲癇家族史。血生化、血尿代謝篩查、頭顱MRI等均未見異常。

    2.2 基因檢測及臨床表現(xiàn)

    10例患兒均檢測到致病基因,其中9例(例1~例9)為新生變異,1 例(例10)男性患兒為遺傳自健康母親的半合子變異。2例為SLC2A1基因變異所致的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1缺陷綜合征(glucose transporter type 1 deficiency syndrome,GLUT1-DS),腦脊液檢查糖水平均低于2.2 mmol/L,腦脊液糖/血糖指數(shù)<0.45,分別為錯(cuò)義變異(c.476T>C,p.Leu159Pro)和移碼變異(c.164_165delinsTTCA,p.Ser55AsnfsTer24);5例為SCN1A基因變異引起的Dravet綜合征,2例為錯(cuò)義變異(c.5606T>C,p.Phe1869Ser、c.580G>A,p.Asp 194 Asn),1 例無義變異(c.3733 C>T,p.Arg1245Ter),1例移碼變異(c.135delC)及1例剪切變異(c.3705+2 T>C);1 例為KIF 1 A基因變異(c.296C>T,p.Thr99Met)所致的PHEO(progressive encephalopathy with edema,hypsarrhythmia and optic atrophy syndrome)樣綜合征,具有肌張力高、肌無力、腦電圖高度失律、嬰兒期逐漸出現(xiàn)小頭畸形等特征,病初表現(xiàn)為局灶性發(fā)作和痙攣發(fā)作,后期出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作,4月齡時(shí)行頭顱MRI檢查未見腦萎縮;1例為SCN2A基因錯(cuò)義變異(c.468G>C,p.Lys156Asn)引起的發(fā)育性癲癇性腦病(Developmental and Epileptic Encephalopathy,DEE)患兒,生后3天起即出現(xiàn)抽搐發(fā)作,具有叢集性發(fā)作的特點(diǎn),最多時(shí)每日發(fā)作高達(dá)幾十次;1例為PIGA基因變異(c.241C>T,p.Arg81Cys)引起的多發(fā)先天畸形-肌張力低下-癲癇綜合征(multiple congenital malformation-hypotoniaepilepsy syndrome type 2,MCAHS),患兒表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、肌張力低下、癲癇、高腭弓及面色發(fā)黃。見表1。

    表1 10例患兒的臨床特征及基因信息

    2.3 生酮治療療效

    治療前所有患兒均應(yīng)用≥2 種抗癲癇藥物而癲癇控制欠佳,其中發(fā)作頻繁(癲癇發(fā)作每月至少4次以上)的9例患兒啟用KDT后,4例在1個(gè)月內(nèi)起效,其中2例在1周內(nèi)即達(dá)到癲癇無發(fā)作。隨訪至2021年9月,有效的患兒為7例,其中無發(fā)作4例。4例無發(fā)作患兒的變異基因?yàn)镾LC2A1基因2例,SCN2A基因1例,PIGA基因1例;3例SCN1A基因變異的患兒癲癇發(fā)作減少≥50%,其中1例(例4)后續(xù)添加吡侖帕奈治療目前已有1年無發(fā)作。2例SCN1A基因患兒發(fā)作減少<50%,1例也已添加吡侖帕奈治療1月,療效待觀察。KIF1A基因變異的患兒KDT治療后癲癇發(fā)作無明顯改善,后應(yīng)用ACTH治療仍有間斷發(fā)作(表2)。KDT期間,10例患兒中有7例出現(xiàn)輕微的短期不良反應(yīng)(表2),5例存在腹瀉、納差及便秘等胃腸道癥狀,予添加益生菌治療后好轉(zhuǎn)。1例出現(xiàn)腎結(jié)晶,予增加飲水后緩解,1例存在骨密度降低,予補(bǔ)充維生素D和鈣劑后好轉(zhuǎn)。

    表2 10例患兒KDT隨訪情況

    3 討論

    KDT代謝過程中會(huì)產(chǎn)生的大量酮體,包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸和丙酮,被認(rèn)為具有抗癲癇作用。KDT治療癲癇的主要機(jī)制包括:①增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的合成,或減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的合成;②激活興奮性神經(jīng)元腺苷A1受體,起到抗驚厥作用;③增強(qiáng)線粒體的合成和能量代謝;④抑制N型電壓門控鈣通道,使谷氨酸釋放減少等[5]。

    葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 缺陷綜合征(GLUT 1-DS)是SLC2A1基因變異所致,發(fā)病機(jī)制為血液中的葡萄糖不能轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦功能,而KDT產(chǎn)生的酮體可以代替葡萄糖產(chǎn)能,是該病治療的首選[6]。一項(xiàng)多中心臨床研究指出,KDT治療18例GLUT1-DS患兒安全有效,僅1例SLC2A1基因錯(cuò)義變異(c.377G>A)的患兒生酮治療無效[1]。本研究2例GLUT1-DS患兒生酮飲食療效顯著,擴(kuò)展了GLUT1-DS生酮治療有效的基因型。

    Dravet 綜合征患兒被建議可早期進(jìn)行生酮飲食治療,文獻(xiàn)報(bào)道KDT 治療Dravet 綜合征患兒的總體有效率中位數(shù)為65%[7]。本研究中納入了5 例SCN 1 A基因變異所致的Dravet 綜合征的患兒,有效率為60%,與文獻(xiàn)報(bào)道相似。其中c.3733 C>T、c.580 G>A 兩個(gè)錯(cuò)義變異在多篇文獻(xiàn)中報(bào)道,為熱點(diǎn)變異,但其KDT的療效尚未報(bào)道,本研究中這2例患兒KDT 均效果欠佳,將為更多攜帶這2 種熱點(diǎn)變異的患兒提供治療方面的指導(dǎo)。例4患兒KDT前發(fā)作頻率為1周2次,KDT后發(fā)作頻率降為半個(gè)月至1個(gè)月1 次,但因仍有發(fā)作,且為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,后又加用吡侖帕奈治療,目前患兒癲癇無發(fā)作已達(dá)1年。文獻(xiàn)報(bào)道,吡侖帕奈治療Dravet綜合征的有效率為62.5%~66.7%,也有部分患兒達(dá)到癲癇無發(fā)作[8]。故對(duì)于KDT治療效果欠佳的患兒可嘗試吡侖帕奈治療,本研究另1例患兒(例8)也已經(jīng)開始引入吡侖帕奈,療效有待隨訪。本研究及既往報(bào)道[9-10]的SCN1A基因變異的患兒變異形式各異,包括無義變異、錯(cuò)義變異及移碼變異,但KDT 的療效與此并不相關(guān),同文獻(xiàn)[2]報(bào)道一致。

    SCN2A基因變異導(dǎo)致的癲癇表型譜較廣,可導(dǎo)致多種發(fā)育性癲癇性腦病(DEE)。文獻(xiàn)報(bào)道,3個(gè)月內(nèi)發(fā)病的DEE患兒,SCN2A的錯(cuò)義變異通常引起功能增強(qiáng),應(yīng)用鈉離子通道阻滯劑有效;3個(gè)月后發(fā)病的DEE往往是功能缺失,對(duì)鈉離子通道阻滯劑效果欠佳[11]。本研究中,結(jié)合例9患兒的起病年齡、發(fā)作形式和文獻(xiàn)報(bào)道,推測其SCN2A基因的錯(cuò)義變異為功能增強(qiáng)可能性大,故在初始治療階段,曾給予奧卡西平治療,但患兒癲癇發(fā)作反而有增多趨勢,后撤下奧卡西平后,予丙戊酸鈉+托吡酯足量治療,患兒發(fā)作仍無改善。最終在其2 月齡時(shí)啟動(dòng)KDT 治療,在1周內(nèi)迅速達(dá)到無癲癇發(fā)作,隨訪半年余,患兒癲癇控制可,發(fā)育也有改善。通過復(fù)習(xí)既往文獻(xiàn)報(bào)道的SCN2A基因變異的患兒,3個(gè)月內(nèi)發(fā)病的KDT治療有效的比例高于3 個(gè)月后發(fā)病的[11-16]。但值得注意的是也有文獻(xiàn)報(bào)道3 個(gè)月內(nèi)起病的患兒KDT 治療無效,后予鈉通道阻滯劑苯妥英應(yīng)用后達(dá)到癲癇無發(fā)作[11]。但苯妥英治療窗窄,不良反應(yīng)大,治療過程中需密切監(jiān)測血藥濃度。文獻(xiàn)報(bào)道KDT 可使多不飽和脂肪酸合成增加,可調(diào)控電壓門控鈉通道[16]。既往文獻(xiàn)報(bào)道中的大部分SCN2A基因變異的患兒,KDT療效與鈉離子通道阻滯劑(SCBs)一致,推測KDT代謝產(chǎn)物是否可以阻滯鈉離子通道,但也有幾點(diǎn)不符:①部分患兒KDT療效與SCBs不一致;②在數(shù)例SCN2A基因變異功能增強(qiáng)的患兒中,KDT治療無效;③SCN 1 A基因變異所致Dravet 綜合征患兒多為功能缺失,但KDT治療也有效。故KDT治療鈉離子通道基因變異相關(guān)患兒的機(jī)制還有待進(jìn)一步發(fā)掘。

    磷脂酰肌醇聚糖A 類(PIGA)基因編碼蛋白磷脂酰肌醇N-乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶亞基A,是糖基磷脂酰肌醇-甘氨酸(PIG)酶亞類的一個(gè)成員。其變異可引起多發(fā)先天畸形-肌張力低下-癲癇綜合征(MCAHS)2型。MCAHS2表型的嚴(yán)重程度與殘余PIGA酶活性的量相關(guān)。本研究中例10患兒相對(duì)表型較輕,但存在顯著的發(fā)育遲緩,且癲癇發(fā)作藥物難以控制。北大醫(yī)院曾報(bào)道了1例與本報(bào)道有相同PIGA基因變異的患兒,該患兒表現(xiàn)為面容畸形、先天性巨結(jié)腸,同樣有局灶性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài),給予維生素B6(100 mg/d)治療后癲癇發(fā)作改善不明顯[17]。本研究中例10患兒KDT后9月內(nèi)僅有一次局灶性發(fā)作,持續(xù)數(shù)秒即緩解,且曾因抽搐頻繁發(fā)育倒退不能行走,KDT 后能夠再次獨(dú)立行走。既往文獻(xiàn)曾報(bào)道了1例PIGA基因變異(c.535A>T)的患兒,予苯巴比妥、左乙拉西坦、托吡酯治療后無效,KDT后達(dá)到癲癇無發(fā)作[18]。有關(guān)KDT治療的機(jī)制,文獻(xiàn)中提到遺傳性糖基化缺陷癲癇的發(fā)病機(jī)制之一是由于細(xì)胞內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)的缺失[19],而KDT的作用方式之一是促進(jìn)GABA的合成和釋放。

    本研究中例1患兒KIF1A的基因變異(c.296C>T)也是1個(gè)熱點(diǎn)變異,既往文獻(xiàn)已報(bào)道7例,表型包括小頭畸形、痙攣性截癱、顯著的全面性發(fā)育遲緩、視神經(jīng)病變、難治性癲癇、腦萎縮等,這些臨床特征構(gòu)成了PHEO綜合征或PHEO樣綜合征[20]。本例患兒使用包括KDT在內(nèi)的多種抗癲癇治療方案,療效仍然很差,該病預(yù)后很差,目前缺乏有效的治療手段,但對(duì)疾病及致病基因的認(rèn)識(shí)可以幫助產(chǎn)前咨詢及將來尋求疾病治療的突破口。

    本研究中有70%的患兒出現(xiàn)不良反應(yīng),但均能耐受,未影響KDT的治療。但既往有報(bào)道12%的患者因不良反應(yīng)而需停止KDT[21]。故篩選合適的患者進(jìn)行治療仍具有一定的臨床價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)KDT對(duì)攜帶有SLC2A1、SCN2A、PIGA、SCN1A部分位點(diǎn)變異的患兒有不錯(cuò)的療效,這些結(jié)果將為考慮早期、有針對(duì)性的KDT治療提供合理的依據(jù)。二代測序技術(shù)的發(fā)展可協(xié)助早期明確遺傳性病因,而不斷發(fā)現(xiàn)新的致病基因,并總結(jié)其與KDT 療效的關(guān)系,對(duì)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療有重要意義。

    猜你喜歡
    生酮錯(cuò)義癲癇
    利用AlphaMissense準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)組的錯(cuò)義突變
    生酮飲食減肥的利與弊
    初雪
    GJA8基因錯(cuò)義突變致先天性白內(nèi)障一家系遺傳分析
    癲癇中醫(yī)辨證存在的問題及對(duì)策
    被神話的減肥“良方”
    ——生酮飲食
    生酮減肥到底靠不靠譜?
    玩電腦游戲易引發(fā)癲癇嗎?
    左氧氟沙星致癲癇持續(xù)狀態(tài)1例
    CYP2A13基因8種錯(cuò)義突變與肺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究
    亚洲avbb在线观看| videosex国产| 国产区一区二久久| 亚洲国产中文字幕在线视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲av成人一区二区三| 欧美日韩一级在线毛片| 久久久久久国产a免费观看| 国产野战对白在线观看| 好男人在线观看高清免费视频 | 日本a在线网址| 免费电影在线观看免费观看| 久久精品人妻少妇| 又紧又爽又黄一区二区| 99久久99久久久精品蜜桃| √禁漫天堂资源中文www| bbb黄色大片| 老鸭窝网址在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产主播在线观看一区二区| 嫩草影视91久久| 亚洲国产精品久久男人天堂| 1024视频免费在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 91字幕亚洲| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲黑人精品在线| 国产欧美日韩一区二区三| 午夜免费成人在线视频| 最近最新中文字幕大全电影3 | 在线看三级毛片| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 黄片小视频在线播放| 久久久久亚洲av毛片大全| 午夜激情av网站| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产精品亚洲av一区麻豆| 欧美色视频一区免费| 禁无遮挡网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲中文av在线| 国产成年人精品一区二区| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 欧美亚洲日本最大视频资源| 又紧又爽又黄一区二区| 久热爱精品视频在线9| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品亚洲美女久久久| 老司机深夜福利视频在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产乱人伦免费视频| 一区二区三区激情视频| 丝袜在线中文字幕| 老司机深夜福利视频在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 97碰自拍视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产不卡一卡二| av电影中文网址| 99热这里只有精品一区 | 一区二区三区精品91| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久精品国产清高在天天线| 男女下面进入的视频免费午夜 | 村上凉子中文字幕在线| 国产爱豆传媒在线观看 | 香蕉久久夜色| 国产精品一区二区免费欧美| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久这里只有精品19| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 此物有八面人人有两片| 在线国产一区二区在线| 国产av一区在线观看免费| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 久久中文字幕一级| 久久精品影院6| av在线播放免费不卡| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 人人澡人人妻人| 国产av一区在线观看免费| 中文字幕精品亚洲无线码一区 | 久久久水蜜桃国产精品网| 久久久久亚洲av毛片大全| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲,欧美精品.| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 老汉色∧v一级毛片| 日韩精品中文字幕看吧| 国产精品电影一区二区三区| 精品久久久久久久久久久久久 | 观看免费一级毛片| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲成国产人片在线观看| 俺也久久电影网| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲,欧美精品.| 久久狼人影院| 日本免费一区二区三区高清不卡| 岛国在线观看网站| 久久青草综合色| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产av一区二区精品久久| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产免费男女视频| 观看免费一级毛片| 国产亚洲欧美精品永久| 午夜福利视频1000在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲第一青青草原| 日韩中文字幕欧美一区二区| 免费无遮挡裸体视频| 观看免费一级毛片| 亚洲成国产人片在线观看| tocl精华| 色播亚洲综合网| 51午夜福利影视在线观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 在线免费观看的www视频| 精华霜和精华液先用哪个| 午夜福利高清视频| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 日本一本二区三区精品| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美久久黑人一区二区| 黄片播放在线免费| 我的亚洲天堂| 欧美国产日韩亚洲一区| 麻豆成人午夜福利视频| 青草久久国产| 亚洲黑人精品在线| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 日韩欧美免费精品| 国产三级黄色录像| 国产精品久久久久久精品电影 | 精品无人区乱码1区二区| 午夜免费激情av| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 日韩av在线大香蕉| 久久亚洲真实| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 精品久久蜜臀av无| 久久草成人影院| 成人18禁在线播放| 久久精品91无色码中文字幕| 欧美黄色片欧美黄色片| av福利片在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 午夜免费成人在线视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产精品永久免费网站| 精品日产1卡2卡| 一级作爱视频免费观看| 91av网站免费观看| 国产精品一区二区三区四区久久 | 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲av熟女| 深夜精品福利| 欧美在线黄色| 亚洲中文字幕日韩| 一夜夜www| 国产精品一区二区三区四区久久 | 深夜精品福利| 他把我摸到了高潮在线观看| 91成人精品电影| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 女同久久另类99精品国产91| 黑人操中国人逼视频| 黄片播放在线免费| 亚洲国产精品久久男人天堂| 两人在一起打扑克的视频| 久久九九热精品免费| 日本 欧美在线| 亚洲五月婷婷丁香| 男女床上黄色一级片免费看| 黄色女人牲交| 久久久国产欧美日韩av| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久人人精品亚洲av| 男女午夜视频在线观看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 成年版毛片免费区| 观看免费一级毛片| 精品欧美一区二区三区在线| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 成人免费观看视频高清| 在线国产一区二区在线| 中文在线观看免费www的网站 | 午夜福利欧美成人| 成人国产综合亚洲| www日本在线高清视频| 中文资源天堂在线| 少妇的丰满在线观看| 99riav亚洲国产免费| 国产精品九九99| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 动漫黄色视频在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲成国产人片在线观看| 日本一区二区免费在线视频| 午夜免费激情av| 色播亚洲综合网| 免费观看人在逋| 国产黄a三级三级三级人| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲国产精品999在线| 一级a爱片免费观看的视频| 此物有八面人人有两片| 亚洲 国产 在线| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | av有码第一页| 亚洲中文av在线| 国产精品日韩av在线免费观看| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲中文av在线| 老汉色av国产亚洲站长工具| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久亚洲精品不卡| 久久狼人影院| 免费看a级黄色片| 999久久久国产精品视频| 亚洲精品国产区一区二| 少妇粗大呻吟视频| 午夜久久久在线观看| av片东京热男人的天堂| 真人一进一出gif抽搐免费| 1024手机看黄色片| av福利片在线| 桃色一区二区三区在线观看| 狂野欧美激情性xxxx| 69av精品久久久久久| 亚洲人成77777在线视频| 久久久久久久久久黄片| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产精品二区激情视频| 午夜福利18| 国产乱人伦免费视频| 手机成人av网站| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 曰老女人黄片| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲精品在线美女| 国产视频一区二区在线看| 国产精品亚洲美女久久久| 午夜成年电影在线免费观看| 久久久国产成人精品二区| www国产在线视频色| 狂野欧美激情性xxxx| 最近最新中文字幕大全电影3 | 黄片播放在线免费| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 成年女人毛片免费观看观看9| 日韩欧美一区视频在线观看| www日本黄色视频网| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 无限看片的www在线观看| 亚洲成人久久性| 老司机靠b影院| 无遮挡黄片免费观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产精品二区激情视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 淫秽高清视频在线观看| 国产高清有码在线观看视频 | 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产精品 欧美亚洲| 淫妇啪啪啪对白视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 757午夜福利合集在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 色哟哟哟哟哟哟| 韩国精品一区二区三区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 一进一出抽搐gif免费好疼| 男人舔女人的私密视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 黄频高清免费视频| av福利片在线| 国产人伦9x9x在线观看| 色综合婷婷激情| 国产精品免费视频内射| 国产一区二区三区视频了| 精品久久久久久,| 午夜福利一区二区在线看| 欧美日韩乱码在线| 中文字幕人妻熟女乱码| 人人澡人人妻人| 中文字幕久久专区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲专区中文字幕在线| 美女午夜性视频免费| 日本成人三级电影网站| 十八禁网站免费在线| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲成av人片免费观看| www.精华液| 午夜免费鲁丝| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产精品久久电影中文字幕| 免费观看精品视频网站| 亚洲一区中文字幕在线| 男人舔女人的私密视频| 国产免费av片在线观看野外av| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲人成77777在线视频| cao死你这个sao货| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲在线自拍视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 欧美日韩黄片免| 男女午夜视频在线观看| 露出奶头的视频| 亚洲成av人片免费观看| 国产精品久久电影中文字幕| netflix在线观看网站| 成人av一区二区三区在线看| 午夜免费观看网址| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲黑人精品在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 最新美女视频免费是黄的| 99re在线观看精品视频| 久久精品人妻少妇| 1024香蕉在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产色视频综合| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产av一区二区精品久久| 日韩欧美免费精品| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲成av人片免费观看| 男女那种视频在线观看| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲第一av免费看| 成人午夜高清在线视频 | 岛国在线观看网站| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 叶爱在线成人免费视频播放| 无人区码免费观看不卡| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品综合久久久久久久免费| АⅤ资源中文在线天堂| 日韩高清综合在线| 很黄的视频免费| 91大片在线观看| 国产精品国产高清国产av| 丁香欧美五月| 狠狠狠狠99中文字幕| svipshipincom国产片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲人成电影免费在线| 真人做人爱边吃奶动态| 神马国产精品三级电影在线观看 | 日韩欧美 国产精品| avwww免费| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲人成电影免费在线| 色播在线永久视频| 男人舔奶头视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 午夜老司机福利片| 中文字幕高清在线视频| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲成人精品中文字幕电影| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产av又大| 观看免费一级毛片| 麻豆成人av在线观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产精品野战在线观看| 国产av在哪里看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美中文日本在线观看视频| 成人欧美大片| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产av不卡久久| 最近在线观看免费完整版| 久久青草综合色| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产又爽黄色视频| 日本 欧美在线| svipshipincom国产片| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲av美国av| 制服诱惑二区| 欧美最黄视频在线播放免费| av天堂在线播放| 欧美在线一区亚洲| 国产在线精品亚洲第一网站| 熟女电影av网| 久久中文看片网| 午夜精品在线福利| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产av在哪里看| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲avbb在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 午夜福利18| 欧美成人性av电影在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 午夜激情av网站| 日本 av在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 在线播放国产精品三级| 国产免费男女视频| 免费看a级黄色片| 天天添夜夜摸| 在线av久久热| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 免费看a级黄色片| 日日干狠狠操夜夜爽| av中文乱码字幕在线| 国产精品久久久人人做人人爽| 日韩高清综合在线| 麻豆一二三区av精品| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 男人的好看免费观看在线视频 | 国产成人av教育| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 亚洲中文字幕日韩| 亚洲av成人av| 亚洲人成电影免费在线| 精品国产国语对白av| 久久久国产欧美日韩av| 69av精品久久久久久| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产成人欧美| 天天添夜夜摸| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 精品乱码久久久久久99久播| 黄色视频不卡| 国产精品亚洲av一区麻豆| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲熟妇熟女久久| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲成人久久性| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 在线观看一区二区三区| 国产成人欧美| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲黑人精品在线| 亚洲第一电影网av| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费高清视频大片| 日本一区二区免费在线视频| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 村上凉子中文字幕在线| 黄频高清免费视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 亚洲色图av天堂| 久久久国产欧美日韩av| 欧美性猛交黑人性爽| 精品日产1卡2卡| 动漫黄色视频在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产精品日韩av在线免费观看| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲专区国产一区二区| 久久久国产精品麻豆| 日本三级黄在线观看| 日韩免费av在线播放| 亚洲一码二码三码区别大吗| 我的亚洲天堂| 国产在线观看jvid| 好男人在线观看高清免费视频 | 十八禁网站免费在线| 性欧美人与动物交配| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久中文字幕一级| 久久热在线av| 波多野结衣av一区二区av| 成人手机av| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲av第一区精品v没综合| 人人妻人人看人人澡| 一进一出好大好爽视频| 国产麻豆成人av免费视频| av免费在线观看网站| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 女人被狂操c到高潮| 欧美日韩黄片免| 免费搜索国产男女视频| 岛国在线观看网站| 久久中文字幕一级| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲成人国产一区在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲美女黄片视频| bbb黄色大片| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲一区二区三区不卡视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 精品久久久久久久久久久久久 | 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产黄a三级三级三级人| svipshipincom国产片| 国产三级在线视频| 成年人黄色毛片网站| 不卡av一区二区三区| 淫秽高清视频在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 日韩精品免费视频一区二区三区| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 免费在线观看黄色视频的| 日韩av在线大香蕉| 搡老岳熟女国产| 欧美激情高清一区二区三区| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 午夜福利一区二区在线看| 首页视频小说图片口味搜索| www.自偷自拍.com| 久久精品成人免费网站| 国产亚洲精品一区二区www| 国产一区二区在线av高清观看| 桃色一区二区三区在线观看| 男人舔女人的私密视频| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲色图av天堂| 精品免费久久久久久久清纯| 无限看片的www在线观看| 成在线人永久免费视频| 黑人操中国人逼视频| 亚洲第一青青草原| 成年免费大片在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 十八禁人妻一区二区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 日韩三级视频一区二区三区| 国产高清videossex| 日韩成人在线观看一区二区三区| 欧美成狂野欧美在线观看| 日本成人三级电影网站| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲成国产人片在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 三级毛片av免费| 91字幕亚洲| 人人妻人人澡人人看| 精品电影一区二区在线| 禁无遮挡网站| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 色播亚洲综合网| www日本在线高清视频| 一夜夜www| 老司机深夜福利视频在线观看| av在线天堂中文字幕| 国产1区2区3区精品| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 少妇被粗大的猛进出69影院| 成人三级做爰电影| 欧美在线黄色| 特大巨黑吊av在线直播 | 欧美日韩乱码在线| 国产亚洲精品一区二区www| а√天堂www在线а√下载| 天天一区二区日本电影三级| 欧美zozozo另类| 天天一区二区日本电影三级| 丝袜人妻中文字幕| 欧美一区二区精品小视频在线| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久中文看片网| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲人成77777在线视频| 午夜日韩欧美国产| 国产精品av久久久久免费| 久久精品国产综合久久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 老司机午夜十八禁免费视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| www国产在线视频色| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲avbb在线观看| 日本 av在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久伊人香网站|